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Donnerstag, 4. März 2004 Vormittag
REISEMEDIZINISCHES UPDATE 2004
Univ.-Prof. Dr. Herwig KOLLARITSCH Institut für spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin Kinderspitalgasse 15, 1090 Wien Tel.: 01/4038343, Fax: 01/4038343-90 E-Mail: herwig.kollaritsch@ univie.ac.at, Homepage: www.reisemed.at
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CHRONOLOGIE
? 16.11.2002: erste Fälle in Goangdong/China? 10.3.2003: 18 HCW erkranken in Hongkong,
Namensgebung SARS? 24.3.2003: Wissenschafter aus Hongkong
berichten die Isolierung eines neuen Coronavirus? 25.6.2003: letzter Fall der Epidemie? 5.7.2003: Aufhebung der letzten Reisewarnungen? September 03: isolierter Einzelfall in Singapore? Dezember03/Jänner 04: weitere Einzelfälle, teils
Laborinfektionen, teils Wildinfektionen
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Viruseigenschaften
? Stabil im Stuhl und Harn bei ZT für 1-4d, bei normalem Stuhl max. 2 Tage, beiDiarrhoestuhl bis 4 Tage
? Überlebenszeit auf oder in anderen Medien noch unklar
? Empfindlich auf alle gängigen Desinfektionsmittel
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FALLDEFINITION/VERDACHT
? Hohes Fieber (>38 Grad C) UND? Husten/Atemprobleme UND? Herkunft aus Endemiegebiet (<2Wochen,
Gebiete mit lokaler Transmission!) ODER Kontakt mit SARS Fall
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FALLDEFINITION/WAHRSCHEINLICHER FALL
? Passende Klinik? Passendes Lungenröntgen (Pneumonie)? Zumindest ein positives Testresultat auf
SARS- Coronavirus
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DIAGNOSTIK/VIRUSISOLIERUNG
? Virusisolierung: Probe aus: Sputum, BAL;Verozellinfektion; nur BSL3!
? PCR: Probe wie oben, zusätzlich: Rachenabstrich, -lavage, Stuhl
? ACHTUNG: NEGATIVES ERGEBNIS SCHLIESST SARS NICHT AUS!! TESTWIEDERHOLUNG!
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DIAGNOSTIK/ANTIKÖRPERNACHWEIS
? Immunfluoreszenztest (Serum, ab 10.KH-Tag!), IgM oder IgG
? ELISA (Serum, ab 21.Tag!) IgM oder IgG? Neutralisationstest (Serum, nur BSL3!!,
? 31 Patienten? Kombinationstherapie: Staffelung nach
Symptomen und Schwere- Antibiotika- Methylprednisolon plus Ribavirin (zwar invitro ineffektiv aber möglicherweiseimmunmodulatorischer Effekt)
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Therapie (So et al Lancet 361, 2003)
? Keiner der 31 Patienten ist verstorben? Deutlich weniger assistierte Beatmung nötig? Rasche klinische Besserung? Zahl für endgültige Beurteilung aber noch
zu klein? Nachfolgende Untersuchungen haben diese
Daten bisher nicht bestätigt
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Weitere therapeutische Ansätze
? Interferon:Pro:
gute in vitro AktivitätKontra:
hohe Dosierung und hohe Blutspiegel (NW!!)
? Immunglobuline:Pro:
passive ImmunitätKontra:
„immuneenhancement?
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Prognose
14-15%Durchschnittl.Letalität
>5065+1545-64625-44< 1< 24
LetalitätAlter des Patienten
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Dimensionen
? 8.437 Fälle insgesamt? 813 Tote? 5327 / 349 Fälle davon in China? Singapore und Kanada ausserhalb Chinas
am stärksten betroffen? Inzidenz bezogen auf Population in Ländern
mit Infektkette: ca. 5,25x10-6 (!!) (zum Vergleich: FSME im ungeimpften Österreich: 87,5x10-5 pro Jahr! d.i. 160x häufiger!)
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ALLGEMEINE VORSICHTSMASSREGELN FÜR DEN UMGANG MIT SARS(VERDACHTS)FÄLLEN
infolge des Blutverlustsschwere HypotensionSchocksymptomatik
>, WienHolzmann 2002,v rologie
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DHF/18
Wichtigste Warnzeichen für Übergang von DHF in DSS
schwere, anhaltende abdominale Schmerzen
prolongiertes Erbrechen
Bewusstseinsveränderungen mit Irritabilität oder Somnolenz
plötzlicher Wechsel von Fieber zu Hypothermie
v rologie, WienHolzmann 2002,
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DHF/18
vorrangige pathopysiologische Veränderung:Plasmaverlust infolge einer exzessiven Kapillarpermeabilität
noch nicht vollständig geklärtImmun-Enhancement-Phänomen:
Pathogenese des DHF, DSS
kreuzreaktive, nicht-neutralisierende Ak
Ak in subneutralisierender Konzentration
Bildung von infektiösen Virus-Ak-KomplexenAufnahme in Monozyten
sehr effektive>
Anzahl infizierter Zielzellen, Virusreplikation
Ablagerung von Immunkomplexen auf KapillarendothelStimulation von kreuzreaktiven CD4 und CD8 T-Zellen,Freisetzung von Zytokinen (vasoaktiv, koagulationsfördernd)Virulenzunterschiede
+ +
v rologie, WienHolzmann 2002,
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Ausbreitung von DHF in der westlichen Hemisphäre bis 1997 (lt. WHO)Vor 1981 berichtete nur Puerto Rico von vereinzelten Fällen von DHF.
Der erste größere Ausbruch geschah in Cuba 1981.
kein DHF
DHF
19971981
v rologie, WienHolzmann 2002,
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mögliches VerbreitungsgebietDengue Fieber
Dengue Fieber
Dengue Hämorrhagisches Fieber DF Ausbrüche 2002
Hämmorh./16 v rologie, WienHolzmann 2002,
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HEPATITIS A - TYPHUSKOMBINATIONSIMPFSTOFFE
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Prävalenz des HAV
Anti-HAV Prävalenz
hochintermediärniedrigSehr niedrig
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Weltweite Übertragungsmuster der Hepatitis A Virus Transmission
SCHUTZRATE und SCHUTZDAUER? Schutzrate: homolog (Inaba): ~100%,
heterolog (Ogawa): ~ 75% absolut; relativ (Diarrhoen > 2l/24h): 95%
? Schutzdauer sicher ZWEI JAHRE (= derzeit längster Beobachtungszeitraum)
? Wirkungseintritt rund eine Woche nach Einnahme der Impfung
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BOOSTERUNG DES OROCHOL
? Die Beipackempfehlung: „6 Monate wirksam“ stützt sich auf Challenge-Untersuchungen, ist überholt
? Orochol induziert mukosale und systemische IgA, IgM und IgG
? Die mukosale Immunantwort ist deutlich ausgeprägt und länger anhaltend
? eine Revaccination kürzer als 2 Jahre nach der Erstimpfung führt zu keinem meßbaren Antikörperanstieg, d.h. zu keinem Boostereffekt
? Fazit: Schutzdauer mind.2 Jahre
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Schwächen des Orochol
? Wirksamkeitsprüfung im Feld ausständig? Isolierter Schutz gegen Cholera? Anfälligkeit des Lebendimpfstoffes auf
Interaktionen und unsachgemässeManipulation
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Wirkung gegen:? V. Cholerae (Cholera) ? ETEC
OWC-Bs/Dukoral
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Dukoral- Wirkkonzept
? Oral? Inaktivierte ganze Zellen (whole
cell-WC)? Cholera Toxin B subunit (CTB)? Puffer? Bildung einer protektiven Immunität
direkt im Darm
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DUKORAL Zusammensetzung
2.5 x 1010 Zellen:? V. cholerae O1 Inaba klassisch, hitzeinaktiviert? V. cholerae O1 Inaba El Tor formalininaktiviert? V. cholerae O1 Ogawa classic hitzeinaktiviert? V. cholerae O1 Ogawa classic strain,
formalininaktiviert
Total : 1 x 1011 VibrionenRecombinante Choleratoxin B subunit: 1mg
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DukoralWirkungsweise I
? Impfstoff stimuliert GALT im Dünndarm
? Ruft eine sIgA Antwort gegen die ganzen Vibrionen und CTB Komponenten hervor
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DukoralWirkungsweise II
? antibakterielles sIgA� Verhindert Kolonisation mit
V. cholerae O1
? Anti-CTB sIgA� Verhindert sekretorische Diarrhoe durch CT
oder LT
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Enterotoxigene E.coli (ETEC)sind die häufigste Ursache
für die klassische Reisediarrhoe
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Anteil von ETEC als Auslöser der Reisediarrhoeaus: Steffen and DuPont, Manual of Travel Medicine and Health
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ETEC-Enterotoxigene Escherichia coli
Ähnlichkeiten mit V. cholerae
? Kolonisiert den Dünndarm
? Produziert ein Toxin (LT und/oder ST)
? Verursacht Durchfall, milder als Cholera
Hitzelabiles Toxin: LT? Ähnlich dem CT
� strukturell� funktionell
? CTB Antikörper reagieren kreuz mit LTB
? Immunität gegen CTB schützt auch gegen ETEC Diarrhoe
Alle Altersgruppen, alle Choleratypen, 3 Impfungen
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Bangladesh - StudieETEC Wirksamkeit
Alle Probanden:? 67% PE für 3 Monate (2 oder 3 Dosen)
gegen LT-ETEC (95%CI: 16-87%)
? Danach keine signifikante Schutzwirkung mehr nachweisbar
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Reisediarrhoestudien mit Dukoral/finnische Reisende in Marokko
? Publiziert: Lancet 1989 ? PI: Heikki Peltola? Finnische Touristen nach Marokko für 1-2
Wo? 615 randomisiert, 444 erhielten volle
Impfung? 2 Dosen Impfung oder Placebo
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Finnische Reisende in Marokko
Ergebnis:? 60% Schutz gegen LT-ETEC (ITT) (unterer
95%CI: 12%)
? Mischinfektionen (z.B mit Salmonellosen): 71% (28%) Schutz
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Effizienz
? 2 Impfdosen bieten gleich guten Schutz (Perustudie) bei Erwachsenen
? Schutz nimmt linear ab, ist im ersten Halbjahr am besten
? ETEC Schutz deutlich kürzer als Choleraschutz
? Boosterung möglich mit nur einer Impfdosis (wieder gleicher Schutz wie nach Erstimpfung?)
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ARZNEITMITTELSICHERHEIT
? >200,000 Personen in klinischen Studien? >1,000,000 post marketing surveillance in
Norwegen und Schweden
? Milde gastrointestinale Symptome als einzige nennenswerte Nebenwirkung
? Europaweite Zulassung vermutlich Mitte 2004
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FSME IMPFSCHEMA
? Ab 1.Lebensjahr, Kinderimpfstoffe, Erwachsenenimpfstoffe
? Konventionell: 0-28-360; rasch:0-7-21-540
? 1.Booster nach 3 Jahren; Schnellschema: 1.Booster entspricht Tag 540
? Folgeimpfungen alle 5 Jahre, bei > 60a: 3 Jahre? „Neubeginn“ bei vorhandener GI (min. 2 TI): nicht
nötig
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FSME IMPFUNG BEI KINDERN
? ALLE Studien, die mit FSME Impfstoffen bei Kindern älter als 1 Jahr gemacht wurden zeigen übereinstimmend undproduktunabhängig:- die Immunantwort bei Kindern ist hervorragend und grossteils besser als bei älteren Personen- die erreichten Antikörpertiter sind explizit hoch und eine Langzeitimmunität daher postulierbar
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FSME IMPFUNG BEI KINDERN UNTER 1 JAHR
Öst.Impfplan:
„Die Impfung kann bei strenger Risiko-Nutzen-Abwägung im Einzelfall auch schon ab dem vollendeten 6. Lebensmonat erwogen werden, wenn das Kind einer starken Infektionsgefahr ausgesetzt ist.“
Ist in dieser Altersgruppe der Impferfolg ebeso gut wie ab dem 1.Lebensjahr?
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Einfluss maternaler AK auf AK-Bildung bei 6-12 Monate alten Kindern (nach 2.Impfung)
58%>126 VIE/ml(n=149)
92%< 126 VIE/ml(n= 26)
Serokonversion der Kinder (>126 unitsVIE/Elisa)
Titer der MütterVIE/ELISA
P<0,01
Eder&Kollaritsch, Vaccine 21, 3575; 2003
y = -13,425Ln(x) + 48,653R2 = 0,9381
0
204060
80100
120140160
180
VIE
U /m
l
MaximumMinimumGeometric MeanLog. (Geometric Mean)
6 7 8 9 10 11 12 Months of Age
y = 75.622Ln(x) + 60.302R2 = 0.91
0
200
400
600
800
1000
1200
VIE
U /m
l
Maximum
Minimum
Geometric Mean
Log. (Geometric Mean)
6 7 8 9 10 11 12 Months od Age
AK-Titer der Mütter AK-Titer der Kinder
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Konsequenz
? Nach nur 2 Teilimpfungen kann der Schutz unvollständig sein – Aufklärung der Eltern!
? ? Bringt bei diesen Kindern das Schnellschema (0-7-21) eventuell Vorteile (Encepur ist aber ebenso wie FSME-Immun in dieser Altersgruppe nicht zugelassen)
? Nach der 3.Impfung sind alle Kinder trotzdem erstklassig geschützt, unabhängig von ev. negativem Ak-Test nach 2.Impfung �Immunolog.memory ist gegeben. Indirekter Schutz?
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ÄNDERUNG DER FSME BOOSTERINTERVALLE
Öst.Impfplan 2004:„1. Auffrischung: nach 3 Jahren, danach alle 5 Jahre, ab dem 60.Lebensjahr alle 3 Jahre bzw. nach Titerbestimmung.Wenn seit der letzten Impfung mehr als 8 Jahre vergangen sind, wird eine Impfung und vier Wochen danach eine Titerbestimmungempfohlen.Die entsprechenden Impfstoffe (beider Firmen) gegen FSME können austauschbar eingesetzt werden.“