Regulación Neuroendocrina de la Respuesta … · Temas integradores de la Psiconeuroinmunología. PSICONEUROINMUNOLOGÍA Ciencia que estudia la comunicación bi-direccional entre

Regulación Neuroendocrina de la

Respuesta Inmunitaria y

Psiconeuroinmunología

MARISOL POCINO GISTAU; PhScCátedra de Inmunología

Escuela de Medicina “José María Vargas”;

UCV

2016

Sistema Inmunitario

Sistema de

defensa

Regulación por Glucocorticoides

La generación de una

respuesta inmunitaria

mediante un reto antigénico

eleva los niveles de

Glucocorticoides

que finalizan la

respuesta

inmunitaria

El diálogo entre los

Sistemas: Nervioso,

Endocrino e Inmune y la

Psique

Psiconeuroinmunología

(PNI)

Sistema Inmunitario

Sistema de defensa

Sistema sensorial

Sistema Inmune como sistema sensorial

Similitudes entre SI y SNC (cerebro/psique)

Sentido de identidad.- Distinguen lo propio de lo no propio.

Relacionan al organismo con el mundo exterior. Clasifican sus

componentes como “amigables” o “peligrosos”.

Permiten al organismo sobrevivir en un medio ambiente

hostil, por adaptación y defensa.

Poseen memoria.- Aprenden por la experiencia.

Evalúan al mundo interior.- Establecen defensa contra

componentes nocivos.

Pueden percibir sustancias inocuas como peligrosas. (Ej.

Fobias-alergias).

Autoinmunidad y depresión son más comunes en

envejecimiento.

Con edad disminuye memoria reciente pero no la remota; Con

edad hay pobre respuesta a Ag nuevos y muy buena a Ag ya

vistos.

El Sexto Sentido

En 1984 Blalock propuso que el sistema inmunitario (SI) tenía un rol sensor.

Un “sexto sentido” que permitía detectar cosas que nuestro cuerpo de otra forma no puede percibir.

Propuso:

-Que el SI evolucionó para detectar con gran sensibilidad y especificidad entes extraños como: patógenos, tumores, alérgenos.

-Consecuentemente, al ser órgano sensor dará las señales para movilizar al cuerpo a responder a ese reto.

Problema para la época: El conocimiento para ese momento era: Los leucocitos individualmente no están físicamente conectados con el SNC.

Así que como funcionaba esa señalización?????

Sistema Inmunitario

Sistema de defensa

Sistema sensorial

Sistema endocrino

El timo órgano central del SI se ha conocido

siempre como un órgano endocrino

Produce diferentes hormonas que influyen en la maduración de

los linfocitos T. Estas hormonas son:

Timulina, Timosina, Timopoyetina, Factor tímico sérico

Pero además produce:

Desoxicorticoesterona

Endorfinas

Encefalinas

Oxitocina

Somatostatina

Sustancia P

LHRH

CRH

Norepinefrina

Prolactina

ACTH

VIP

TSH

AVP

LH

timo

La función hormonal del timo es regulada por

diferentes hormonas: Tiroxina, Triiodotironina, prolactina,

GH, opioides, hormonas esteroideas.

(Inyección de hormonas hipofisiarias y tiroideas

reconstituye los niveles de timulina en animales viejos).

Las hormonas tímicas regulan otros sistemas

hormonales claves:

* Eje Hipotálamo- Hipófisis- suprarrenal

* Eje Hipotálamo-Hipófisis-gonadal

Timo órgano clave entre sistema inmune y

sistema endocrino

MEDIO

AMBIENTE

EMOCIONES

Sistema

Endocrino

Infecciones Cáncer

Sistema Inmune

Péptidos

hipofisiarios

Sistema

Nervioso

Autónomo

Citocinas

Péptidos

“hormonales”

FACTORES

PSICOSOCIALES

COMPORTAMIENTO

Comunicación bi-direccional entre sistemas neuroendocrino e

inmune

Efectos del sistema neuroendocrino sobre sistema

inmunitario Inervación, Receptores para hormonas y neuropéptidos en

linfocitos y otras células linfoides, Regulación de la respuesta inmunitaria,

Ejes Hipotálamo- Hipófisis-Suprarrenal-Gonadal y sistema inmunitario,

Ritmos biológicos (Cronobiología) y sistema inmunitario.

Efectos del sistema inmunitario sobre sistema

neuroendocrino Efecto de citoquinas sobre sistema nervioso, fiebre e

inmunidad, producción de mediadores inmunomoduladores en cerebro,

sueño en salud y enfermedad, efecto de las citoquinas sobre el

comportamiento

Áreas que integran la Psiconeuroinmunología

Efectos de la conducta sobre la inmunidad

Condicionamiento, factores de personalidad,

emociones, ejercicio, estrés ( agudo, crónico, fisiológico-trauma-

cirugía)

Psiconeuroinmunología y Fisiopatología

Depresión e inmunidad, estados inmunológicos asociados con

esquizofrenia, influencia psicosocial y asma, autoinmunidad,

cáncer, evolución de la infección por VIH

Intervención Psicosocial

Temas integradores de la Psiconeuroinmunología

PSICONEUROINMUNOLOGÍA

Ciencia que estudia la comunicación bi-direccional entre la psique, los sistemas neuro-endocrino e

inmunitario y su mutua regulación.

Numerosas evidencias:

Anatómicas

Fisiológicas

Funcionales

Evidencias de que el sistema nervioso,

endocrino e inmune están conectados:

ANATÓMICAS

Existen terminaciones nerviosas en el timo, bazo, ganglios linfáticos, especialmente en áreas de linfocitos T.

FISIOLÓGICAS

Linfocitos y macrófagos tienen receptores para neurotransmisores y para hormonas endocrinas

Linfocitos producen prácticamente todas las hormonas que produce el sistema endocrino (glándula endocrina viajera)

bazo

Hormonas y Neuropéptidos producidos por el SI

ACTH *

Arginina vasopresina *

Péptido Natriuretico Atrial

Gonadotropina Coriónica

CRH*

Endorfinas*

Hormona Estimuladora de Foliculina

Hormona de Crecimiento *

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) *

Hormona Luteinizante

Hormona Liberadora de Hormona Luteinizante

[Met] encefalina*

Oxytocina

Prolactina*

Proteína relacionada con hormona-paratiroidea

Substancia P*

Hormona Estimuladora de Tiroides

Péptido Vasoactivo intestinal (VIP) *

* Se han descrito receptores en los leucocitos para estos ligandos

Hormonas y Neuropéptidos

Inmunoestimuladoras:•Hormona de crecimiento

•Prolactina

•Sustancia P

•DHEA

Inmunosupresoras:•ACTH

•Glucocorticoides

•Adrenalina

•Serotonina

Inmunomoduladoras:•Opioides

•VIP

•CRH

•MSH

•Hormonas sexuales

•Dopamina

Glucocorticoides

Son los agentes inmunosupresores por

excelencia.

Potentes anti-inflamatorios

Suprimen:

Función de linfocitos principalmente de Células T

Actividad cooperadora y citotóxica

Acción variable sobre células B

Actividad de células NK

Adrenalina

In vitro inhibe:

Mitogénesis de linfocitos

Estallido oxidativo de macrófagos y neutrófilos

Actividad tumoricida y antiviral

Glucocorticoides y Catecolaminas como

Inmunosupresoras

Estudios recientes revelan que estos mediadores del estrés

alteran diferencialmente las citoquinas que controlan las

células Th1 y Th2

Catecolaminas: inhiben producción de citoquinas tipo Th1 (IL-2,

IFN-γ, TNF-α, IL-12) Receptores β2 de células Th1 y

fagocitos mononucleares

Th1 tienen alta densidad de receptores β2 mientras

que Th2 no

Corticoesteroides: ejercen efectos similares por mecanismos

diferentes (inhibiendo producción de IL-12 por monocitos)

Todo esto conduce al dominio de una respuesta Th2

.. Evidencias de que los sistemas: nervioso,

endocrino e inmune, están conectados

FISIOLÓGICAS (cont.) Células del SNC producen:

Citoquinas: Interferones; Interleuquinas

• Algunas de ellas se expresan constitutivamente (TNF-α, IFN-α).

• Otras son inducidas “in situ”, por las citoquinas periféricas que atraviesan la barrera hemato-encefálica (BHE).

• También las células del SNC: neuronas, astrocitos, microglias pueden ser estimuladas por hormonas y neurotransmisores (NT) para producir citoquinas y moléculas de adhesión, que tienen efectos

moduladores sobre el sistema inmune.

Células del SNC expresan receptores para

IL-1, IL-2,IL-3 e IL-6.

Citoquina Células que la producen Actúa sobre

IL-1Macrófagos, Microglias,

Astrocitos

Astrocitos

IL-6Monocitos, Microglias,

Astrocitos, Fibroblastos

Astrocitos, Oligodendrocitos

TNF-αMacrófagos, Microglias,

Astrocitos

Astrocitos, Oligodendrocitos,

Células del endotelio vascular

TGF-β

Macrófagos, Astrocitos,

Neuronas, Células del

endotelio vascular

Astrocitos , Macrófagos

CSFAstrocitos , Neuronas Microglias, Macrófagos

Además de su origen periférico muchas citoquinas

también son sintetizadas en el cerebro por:

.. Evidencias de que los sistemas: nervioso,

endocrino e inmune, están conectados

FUNCIONALES

Lesiones cerebrales por ablación

y

Eventos estimuladores del Sistema

Inmunitario

Conducen a modificaciones en el otro

sistema

Evidencias funcionales

Lesiones a nivel de:

Alteración del sistema inmune a nivel de:

Respuesta de células T (CD4 / CD8)

Actividad de células NK

Producción de anticuerpos

Estructuras del sistema límbico

Corteza cerebral

Neveau (1986)

Demostró que el nivel de la respuesta inmunitaria dependía

del lado de la corteza cerebral en que se realizaba la lesión

Suprime respuestas humorales y celulares

Involución tímica (depleción de timocitos)

Involución esplénica

Depleción de linfocitos T y ausencia de centros

germinales en bazo y ganglios linfáticos.

Influencia de lesiones del hipotálamo sobre

la respuesta inmunitaria

Estimulación del hipotálamo:

Potencia la respuesta de anticuerpos y las

respuestas de hipersensibilidad de tipo

retardado

Influencia de la estimulación del cerebro sobre

la respuesta inmunitaria

Aumento de IL-1, IL-2 y TNF en lesiones de cerebro

experimentales

IL-1 responsable de proliferación glial en el sitio del daño

que parece ser necesaria para la reparación

IL-1 contribuye a la inducción de factores neurotróficos

como NGF

Macrófagos y linfocitos activados son importantes en

regeneración axonal por daño a un nervio al producir

citoquinas proinflamatorias

(IL-1 contribuye con la producción de TNF- ; IL-6, CSF)

Rol de las citoquinas en respuesta al daño

cerebral

La generación de una respuesta inmunitaria por un antígenoaumenta la actividad eléctrica neuronal (reflejada por aumento enla tasa de descarga de ciertas neuronas).

Microinyección intracerebral de citoquinas aumenta tasa de descarga de neuronas corticales y del hipocampo de manera dosis-dependiente

Citoquinas en la periferia o introducidas en el SNC también afectan actividad neuronal hipotalámica reflejada en cambios en secreción de hormonas del hipotálamo

(IL1; IL-2; IL-6 y TNF activan el eje HPA)

Besedovsky, HO; del Rey, A. Physiology of Psychoneuroimmunology: A Personal View. BBI 21:34-44, 2007

Eventos estimuladores del sistema inmune

tienen efectos a nivel del SNC

Th

Macrófago

IL-1, IL-6, TNF

Citoquinas

+ Hipófisis

Suprarrenal

Glucocorticoides

+

-

-

Los

glucocorticoides

finalizan la

respuesta inmune

por

retroalimentación

ACTH

Efecto de los GC en la respuesta

inmune

• Su efecto es máximo cuando se administran antes de larespuesta inmune.

• Linfocitos T y B en reposo son más sensibles a los efectosde los GC que los activados.

• El aumento en los niveles de GC durante la respuestainmune afectan principalmente a las células inflamatorias noespecíficas, más que a los linfocitos altamente específicospara el antígeno.

• A medida que la RI avanza los GC empiezan a inhibirciertas citoquinas.

Relevancia de los circuitos

inmuno-neuroendocrinos en la regulación de la

respuesta inmunitaria

Estrés GC INMUNOSUPRESIÓN

Efectos inmunosupresores

Respuesta Inmune GC REGULACIÓN

GC

Efectos anti-inflamatorios

Efectos de las citoquinas sobre el comportamiento

Comportamiento típico del malestar físico (“Sickness

Behavior”)

Enfermedades Autoinmunes (Influencia de Citoquinas y

Anticuerpos sobre comportamiento)

Alteraciones Inmunológicas en enfermedades

Psiquiátricas (Esquizofrenia, Depresión, Alzheimer)

Estimulación de SNC por el sistema

inmune

Citoquinas pueden influir en la liberación de NT y

hormonas alterando parámetros fisiológicos (actividad

bioeléctrica de neuronas) y con cambios en el comportamiento:

* Efectos secundarios en personas con infecciones

crónicas, en pacientes de cáncer).

* Efectos neuropsiquiátricos asociados con el

tratamiento con IL-2 en pacientes con cáncer.

Efectos de las citoquinas sobre el

Comportamiento

…..Efectos de las Citoquinas sobre el

Comportamiento

La terapia con citoquinas en el tratamiento de cáncer,

infecciones virales crónicas y enfermedades autoinmunes

está asociada con:

Desarrollo de desordenes cognitivos y psiquiátricos que van de

sutil alteración de la atención a franco delirio y psicosis.

Síntomas depresivos inducidos por inmunoterapia incluyen:

Disforia, anhedonia y desesperanza además de fatiga, apatía y

enlentecimiento mental.

Estudio en pacientes con cáncer colorectal demuestra que la

inmunoterapia resulta en menor energía, mayor depresión y

confusión que la quimioterapia sola.Walker y col. The psychological and psychiatric effects of rL-2 therapy: A controlled clinical trial. Psychooncology 6:290-

301 (1997)

Las citoquinas pro-inflamatorias derivadas del sistema de

defensa “periférico” envían señales al cerebro y por lo tanto

inducen diversas repuestas de FASE AGUDA:

Fiebre

Anorexia

Sueño

Modulación de la actividad

del SNS

Diversas respuestas endocrinas

Inducción de citoquinas en el cerebro

Las citoquinas inducen respuestas de

Fase Aguda

Estas respuestas mediadas por el SNC a

su vez van a tener influencia sobre el

sistema inmune.

Se considera que algunas respuestas van a tener un valor adaptativo sobre el hospedador infectado.

Fiebre: tiene efecto lesivo sobre el microorganismo invasor y efectos potenciadores sobre la inmunidad mediada por células T

Activación del eje HPA aumenta los niveles de glucocorticoides plasmáticos lo que inhibe un amplio espectro de respuestas inflamatorias e inmunológicas

Limita la respuesta inmune por una retroalimentación negativa

Las citoquinas inducen los cambios

conductuales asociados con la enfermedad

En procesos infecciosos y en inflamación el malestar

es común

A nivel conductual, un individuo enfermo típicamente

muestra:

Actividad deprimida y poco o ningún interés en su entorno

A nivel subjetivo: Experimenta malestar, fatiga, apatía y a

veces confusión mental, falta de apetito y desinterés en su

cuidado personal

Todo esto se puede inducir en individuos sanos por inyección

central o periférica de citoquinas pro-inflamatorias como las

liberadas en respuesta a una infección (IL-1;TNF; IL-6)

La Conducta del Malestar

(Sickness Behavior) SB

Es un término usado para describir los cambios

drásticos en experiencias y conductas subjetivas que

ocurren en el individuo físicamente enfermo.

Es la expresión de un estado motivacional no

reconocido previamente.

Es responsable de la re-organización de

percepciones y acciones para permitir a los individuos

enfermos enfrentar mejor la infección.

Un individuo enfermo no tiene las mismas prioridades

que una persona sana.

La reorganización de prioridades está mediada por

efecto de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF- liberadas en

cerebro.

Los receptores para citoquinas en cerebro no son

activados por citoquinas periféricas que entran al cerebro

(sino por citoquinas producidas localmente en el cerebro en

respuesta a las citoquinas periféricas).

En los últimos años se ha establecido que:

Las citoquinas pro-inflamatorias no solo inducen síntomas

asociados a SB, en personas enfermas físicamente sin

historia previa de trastornos mentales, sino induce

verdaderas alteraciones relacionadas con depresión mayor.

Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of

innate immunity. Eur J Pharmacol 500: 399– 411, 2004.

Las citoquinas anti-inflamatorias regulan la

intensidad y duración de la conducta del malestar

Mecanismo probable de acción: Inhibiendo la producción de

citoquinas pro-inflamatorias y atenuando su señalización.

La administración central de: IL-10 ó IGF-I

Atenúa los signos conductuales del malestar, cuando se inyecta

lipopolisacárido (LPS).

Estos datos son consistentes con la idea que:

En el cerebro al igual que en los órganos sistémicos el balance natural

entre citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias regula la intensidad

y duración de la respuesta frente al estímulo inmunológico.

Eventos inmunológicos como:

Secreción de citoquinas

Funcionamiento celular alterado

Autoanticuerpos que reaccionen contra

componentes del cerebro

Pueden afectar funcionamiento del cerebro y

conducir a cambios del comportamiento

Asociación de Fenómenos Autoinmunitarios

con Alteraciones del Comportamiento

Algunas enfermedades autoinmunes van

acompañadas de perturbaciones emocionales y

cognitivas

Esclerosis Múltiple

Afectivas: Con alta frecuencia: Euforia, risa patológica, llanto,

depresión y desorden bipolar

Cognitivas: Deterioro cognitivo en 50% de los pacientes

independientemente de severidad de la enfermedad

• Enlentecimiento de procesos cognitivos (Fatiga; Perturbación

primaria de la atención)

• Memoria verbal y visual afectada

• Disminución en razonamiento abstracto y fluidez verbal

Algunos de estos pacientes tienen anticuerpos oligoclonales

en líquido cerebroespinal.

El 50% de pacientes con LES sufre alteraciones:

• Cognitivas: Deterioro leve de la memoria verbal y visual,

concentración, memoria, razonamiento y fluidez verbal

• Desordenes afectivos, ansiedad

Estas se han tratado de relacionar con autoanticuerpos dirigidos

contra componentes de cerebro:

* Específicos contra neuronas o con reactividad

cruzada con ellas

*Anti-ribosomales que se han asociado con psicosis y

desordenes afectivos

Del 12 al 27% de los pacientes con compromiso del SNC pueden

volverse psicóticos cuando tienen los síntomas del Lupus.

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Cuando el cuerpo es retado por agentes infecciosos

o por el sistema inmune propio el cerebro puede

responder produciendo síntomas neuropsiquiátricos

similares a los que se ven en desordenes

psiquiátricos clásicos.

Sin embargo: Todavía no está definido totalmente

que los procesos autoinmunes estén envueltos en la

etiología de los desórdenes psiquiátricos.

Dos líneas de Investigación han contribuido a

dar solidez a la Psiconeuroinmunología

• Condicionamiento de la Respuesta

Inmunitaria o Aprendizaje Asociativo

• Estrés

Aprendizaje Asociativo Neuro-inmune

• Un estímulo inmunomodulador (antígeno o droga

inmunomoduladora) se emplea como estímulo

incondicionado (EI).

• Se asocia con un estímulo neutro.

• Después de la fase asociativa, el estímulo neutro se

convierte en un estímulo condicionado (EC) que

puede modificar la respuesta inmune a solicitud

(respuesta condicionada, RC).

• La influencia del condicionamiento de la respuesta

inmune se ha estudiado ampliamente.

Diferentes técnicas de condicionamiento

CONDICIONAMIENTO

(CX)

Ader y Cohen

A CB

SACARINA

GRC + + ++

A B C

Experimento de Ader y Cohen, 1975

Alteración de la respuesta

inmune en ratas condicionadas

La respuesta de Acs. Contra GRC

La respuesta de células T a mitógenos

La actividad de células NK

La reacción de HR

Del número de glóbulos blancos

Del rechazo de transplante de piel

Se observó una disminución de:

Ader y Cohen ; Science Vol. 215 (1982):

Ratones hembras (NZB x NZW) F1

desarrollan espontáneamente enfermedad parecida

al LES

Administración de ciclofosfamida ( Cx )

Cx semanal retarda aparición de la enfermedad y prolonga vida

de los animales

Animales condicionados al ser expuestos al estímulo

condicionado (Agua + sacarina) se produce un retardo en la

aparición de la enfermedad y una disminución de la mortalidad.

Posibles usos clínicos

• Adolescente con LES severo

• Ciclofosfamida (Cx) asociada con aceite de hígado de

bacalao y esencia de rosas por 3 meses.

• Aceite de hígado y esencia de rosas cada mes y Cx cada 2

meses.

• A lo largo de un año, la paciente solo recibió la mitad de la

dosis de Cx que se hubiera administrado en su condición.

• Los marcadores de la enfermedad y la tasa de hospitalización

indicaron la mejoría clínica de la paciente, tal como se

esperaría con un tratamiento completo con Cx.

• Cinco años después la paciente estaba en buenas

condiciones.

Olness K, Ader R. Conditioning as an adjunct in the pharmacotherapy of lupus erythematosus. Journal of

Developmental and Behavioral Pediatrics. 13:124–125 (1992).

Estrés

Consiste en una serie de eventos que comienza con:

Un estímulo (estresor) Induce una reacción en el cerebro(percepción)

Activa sistemas fisiológicos en el cuerpo (sistema del estrés)

Que genera la (respuesta de estrés)

Es una respuesta adaptativa a corto término, pero que puede producir daño cuando es inadecuada para el restablecimiento de la homeostasis, o de ser excesiva y prolongada puede conducir a la

PATOLOGÍA

Tiene un papel adaptativo evolutivo crítico

Kin, NW y Sanders, VM : It takes nerve to tell T and B cell what to do. J. Leukocyte Biol.

79:1093, 2006

Las vías de comunicación del SNC con el SI

son:

¿Cuál es el objetivo principal de esa comunicación?

El SNC, SE y SI forman parte de un único sistema integrado de

defensa, para garantizar la supervivencia del organismo por

regulación de la homeóstasis.

● La mayoría de nuestras respuestas conductuales,

autonómicas, inmunitarias y endocrinas tienen como fin su mantenimiento

● Aunque los tres sistemas pueden actuar de manera separada

e independiente, la generación de una respuesta viable, sana y coordinada

requiere no solo la comunicación entre ellos sino la mutua regulación de sus

actividades.

Existen innumerables condiciones que determinan una

perturbación de ese equilibrio. Esto genera una respuesta

adaptativa que va a tratar de devolver el equilibrio al sistema:

La respuesta de estrés

Evidencias funcionales más complejas de la

comunicación entre el SNE y el SI

Entre ellas:

Estrés

Depresión

Enfermedades crónicas (Ej: cáncer)

Intervención psicosocial

Ejemplos de estrés en humanos relacionados

con la clínica

Pacientes que reciben diferentes tratamientos clínicos

Cirugía

Hemodiálisis crónica

Admisión en el hospital es un agente estresante psicológico que provoca estimulación emocional y psicológica

Pacientes que sufren lesiones traumáticas agudas o crónicas

Pacientes con cáncer

El cáncer como agente estresante

El diagnóstico de cáncer y la enfermedad por sí

misma pueden ser considerados por el individuo

como eventos muy amenazantes.

Generando respuestas de estrés extremadamente

altas.

En el cáncer el estrés ocurre a varios niveles

Existe el estrés físico de la enfermedad en sí.

Está el efecto físico de los tratamientos: Quimioterapia, Radioterapia, Tratamiento Hormonal y la Inmunoterapia con serios efectos secundarios.

Los síntomas físicos, además activan un tipo de estrés

psicológico relacionado con la posibilidad de una aparición

de metástasis o de una recurrencia.

Frecuentemente se complica con alteraciones

psicológicas como la depresión y la ansiedad.

Cáncer y depresión

A veces se confunde con los efectos secundarios de los

corticoesteroides o la quimioterapia, o puede ser atribuida

al cáncer mismo, que también ocasiona pérdida de

apetito, peso y energía.

Asociación entre síntomas depresivos y diferentes tipos

de cáncer. En estudio epidemiológico:

- Aumento del riesgo de cáncer

- Doble riesgo de morir de cáncer 17 años después de

su diagnóstico y mayor incidencia de lo normal los

10 primeros años.

• Persky VW, Kempthorne-Rawson J, Shekelle RB. Personality and risk of cancer: 20-

year follow-up of the Western Electric Study. Psychosom Med 49:435–49;1987.

• Oerlemans, MEJ y col. A meta-analysis on depression and subsequent cancer risk.

Clin Pract Epidemiol Mental Health, 3:29; 2007

Hoy día existe consenso sobre ciertos

aspectos de la depresión

La activación de la RI innata ha

conducido en los últimos años a

la “Teoría Inflamatoria de la

Depresión”

Maes, M y Smith, RS (1995),

Psychoneuroendocrinology 20:111 Irving y Miller (2007) BBI 21:347-383

Activación de la RI Innata: En la depresión se presenta:

- Aumentos en citoquinas pro-inflamatorias

- Aumento en proteínas de fase aguda: Proteína C Reactiva, Fibrinógeno,

entre otras

- Aumento en quimiocinas

Evidencias que apoyan la Teoría

Inflamatoria de la Depresión

Los reportes que demuestran alta prevalencia de depresión, en pacientes con infecciones o con condiciones que conducen a inflamación: enfermedades cardiovasculares, autoinmunidad o enfermedades neoplásicas, en relación a la población general.

La inmunoterapias con citoquinas causan alteraciones en la conducta.

Los estudios sobre la conducta asociada al malestar

Varios estudios han demostrado cambios hematológicos en la depresión, asociados con la respuesta de fase aguda dirigida por la IL-6.

[Rev. en: Rook, GAW y Lowry, CA; Trends Immunol. 25:150, (2008) ].

La ocurrencia de depresión en enfermedades crónicas como cáncer o enfermedades cardíacas está relacionada con los niveles de IL-1; IL-6 o TNF más que con los síntomas físicos

[Raison, CL y Miller, AH;Biol. Psychiatry 54:566 (2003); Ferketich, AK y col.; Am. Heart J. 150:1252 (2005) ].

Se propone que:

Las células de la inmunidad innata, en respuesta a una infección

periférica, producen citoquinas pro-inflamatorias que actúan sobre

el cerebro y causan la “conducta asociada al malestar”.

Cuando la activación del sistema inmunitario periférico continúa

en su máximo nivel, como ocurre durante las infecciones

sistémicas, cáncer o enfermedades autoinmunitarias, las señales

inmunes enviadas al cerebro pueden exacerbar la enfermedad y

conducir al desarrollo de síntomas depresivos en individuos

vulnerables.

Este fenómeno puede explicar el aumento en la prevalencia de

depresión clínica en personas con enfermedades físicas.

Dantzer, R; O’Connor,JC; Freund, GG; Johnson, RW y Keith, KW. From inflammation to sickness and

depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews in Neurosciences, 9:46-57

(2008)

Importancia de la intervención psicosocial

en la evolución del cáncer

Diferentes tipos de intervención psicosocial:

Terapia Cognitivo-Conductual; Grupos de apoyo;

Relajación/visualización; Hipnoterapia; Biofeedback.

Pueden mejorar : La calidad de vida

El ajuste psicosocial

El tiempo de sobrevida

de los pacientes con cáncer

Intervención psicosocial y cáncer

Diferentes publicaciones de estudios controlados

demuestran efectos beneficiosos:

Trabajos pioneros de Simonton y col. (1977 y

1981) demostrando mayor sobrevida en personas

con cánceres avanzados.

Ayuda en el control de la

náusea y émesis inducidas por la

quimioterapia (Morrow y Dobkin,

1988)

Intervención psicosocial y cáncer

Spiegel y col (1989)- Estudio en mujeres con

cáncer metastásico de mama con seguimiento de 10

años. Se duplicó el tiempo de sobrevida en el grupo

intervenido. Menor estrés emocional y un mejor

manejo del mismo.

Fawzy (1990 y 1993).- Estudio en pacientes con

melanoma estadio I ó II con seguimiento de seis

años. Mayor número de supervivientes en grupo

intervenido. Menos Estrés. Aumento en el manejo

conductual del mismo. Mayor número de células NK y

Actividad NK.

Comunicación bi-direccional entre sistemas neuroendocrino e

inmune

Efectos del sistema neuroendocrino sobre sistema

inmunitario Inervación, Receptores para hormonas y neuropéptidos en

linfocitos y otras células linfoides, Regulación de la respuesta inmunitaria,

Ejes Hipotálamo- Hipófisis-Suprarrenal-Gonadal y sistema inmunitario,

Ritmos biológicos (Cronobiología) y sistema inmunitario.

Efectos del sistema inmunitario sobre sistema

neuroendocrino Efecto de citoquinas sobre sistema nervioso, fiebre e

inmunidad, producción de mediadores inmunomoduladores en cerebro,

sueño en salud y enfermedad, efecto de las citoquinas sobre el

comportamiento

Áreas que integran la Psiconeuroinmunología

Efectos de la conducta sobre la inmunidad

Condicionamiento, factores de personalidad,

emociones, ejercicio, estrés ( agudo, crónico, fisiológico-trauma-

cirugía)

Psiconeuroinmunología y Fisiopatología

Depresión e inmunidad, estados inmunológicos asociados con

esquizofrenia, influencia psicosocial y asma, autoinmunidad,

cáncer, evolución de la infección por VIH

Intervención Psicosocial

Temas integradores de la Psiconeuroinmunología

Gracias !!