Referat Antidepressan

BAB IPENDAHULUAN

Gangguan psikiatri yang paling banyak ditemukan salah satunya adalah depresi. Ditiap waktu tertentu, kira-kira 5-6% populasi dalam keadaan depresi (prevalensi sewaktu) dan diperkirakan 10% pernah depresi selama kehidupannya (prevalensi sepanjang umur). Simptom depresi tidak menyolok dan sering tidak diketahui baik oleh pasien ataupun dokter. Pasien dengan keluhan yang tidak jelas, yang melawan penjelasan sebagai manifestasi penyakit somatik dan yang mereka sebut neurotik harus dicurigai sebagai depresi.1,2Depresi ditemukan pada 14 juta orang dewasa di Amerika Serikat setiap tahunnya. Prevalensi depresi di Amerika Serikat diperkirakan sebesar 16% pada orang dewasa (21% wanita, 13% pria), atau lebih dari 32 juta orang. Gejala utama depresi yaitu afek depresif, kehilangan minat dan kegembiraan serta berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan menurunnya aktivitas. Sedangkan gejala lainnya berupa konsentrasi dan perhatian berkurang, harga diri dan kepercayaan diri berkurang, gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna, dan pandangan masa depan yang suram dan pesimmistis, gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu dan nafsu makan berkurang.1,2,3Dasar hipotesis teori amina biogenik, yang menyatakan bahwa depresi disebabkan defisiensi monoamin seperti norepinefrin dan serotinin pada tempat-tempat penting dalam otak. Sehingga semua antidepresan mempunyai kerja primer pada penyimpanan, metabolisme, atau asupan kembali serotinin atau norepinefrin.2Meskipun obat antidepresan sudah cukup banyak tersedia saat ini, prevalensi depresi dan angka bunuh diri akibat depresi tetap saja tinggi. Sekitar 15% penderita depresi mayor meninggal karena bunuh diri, 20%-40% pernah melakukan percobaan bunuh diri. Angka bunuh diri lebih tingggi pada orang tua dan anak muda. Walaupun depresi lebih sering pada wanita, angka bunuh diri lebih tinggi pada laki-laki daripada wanita.8Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu trisiklik antidepresan (TCA), seletive serotinin reuptake inhibitors (SSRI), dan monoamine oksidase inhibitors (MAOI). Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan efek samping oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan beberapa kriteria, antara lain, tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya, kondisi medis yang menyertai, interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan kemampuan pasien.2,4,5

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 AntidepresanAntidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresan trisiklik) dan bulimia nervosa (fluoxatine).6

Tabel 2.1 Penggolongan obat antidepresan1Antidepresan

Golongan

Selectif Serotinin Reuptake Inhibitors Citolopram Escitalopram Fluoxatine Fluvaxomine Paroxetine Sertraline

Serotinin/Norepinefrin Reuptake Inhibitors Duloxentine Venlafaxine

Atypical Antidepresan Bupropion Mirtozopine Nefazadone Trazadone

Trisiklik Antidepresan Amitriptylin Amaxopine Desipramine Doxepin Imipramin Maprotiline Nortriptylin Protriptylin Trimipramin

Monoamin Oksidase Inhibitors Phenelzine Selegiline Tranylcypromine

Pengaruh antidepresan pada neurotransmiter biogenik amin memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepresan. Terapi jangka panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake norepinerin atau serotinin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.1

2.1.1 Selektive Serotonine Reuptake InhibitorSSRI terdiri dari 5 anggota utama, yaitu flouxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, dan citalopram. Walaupun masing-masing dari kelima jenis SSRi ini memiliki struktur kimia yang berbeda, namun semuanya mempunyai gambaran farmakologi yang sama yaitu merupakan inhibisi selektif dan poten pada reuptake serotonin yang lebih kuat daripada kerjanya pada reuptake norepinefrin atau pada alpha 1, histamin 1 atau reseptor kolinergik muskarinik dan hampir tidak ada kemampuan untuk memblok sodium chanel walaupun pada dosis berlebih.1

Gambar 2.9 Mekanisme kerja antidepresan SSRI6SSRI lebih kuat dan selektif menghambat reuptake serotonin daripada antidepresan trisiklik. SSRI tidak terlalu berbahaya pada dosis berlebih.6

Gambar 2.10 Efek samping antidepresan trisiklik6

Kerja SSRI pada presinaptik axon terminal, mekanisme kerja tersebut terjadi pada somatodendritik ujung saraf serotonin (dekat cell body).6

Gambar 2.11 Mekanisme kerja SSRI6Hipotesis monoamin pada keadaan depresi menyatakan bahwa pada keadaan depresi serotonin berkurang, pada area presinaptik somatodendritik dekat cell body dan pada sinaps itu sendiri di dekat axon terminal. Dan juga, hipotesis reseptor neurotransmiter menyatakan bahwa reseptor pre dan postsinaptik mungkin diregulasi.6 Ketika SSRI diberikan, serotonin meningkat untuk manghambat pompa transpornya. Pada kenyataannya, ketika pengobatan SSRI diberikan, 5HT meningkat pada level yang sangat tinggi pada area cell body pada midbrain dari pada di area otak dimana akson berakhir. Area somatodendritik dari saraf serotonin adalah dimana serotonin (5 HT) pertama kali meningkat. Kerja cepat dapat menjelaskan efek samping yang disebabkan oleh pemberian SSRI.6 Pada waktu bersamaan, peningkatan 5HT pada autoreseptor somatodendritik 5HT 1A menyebabkan mereka mengalami down regulation dan menjadi lebih peka. Ketika peningkatan pada serotonin dikenal oleh reseptor presinaptik 5HT1A, informasi ini akan dikirim ke nukleus sel neuron serotonin. Reaksi genom untuk informasi ini adalah untuk memberikan instruksi yang menyebabkan reseptor yang sama menjadi terdesensitisasi. Waktu desennsitisasi ini bberhubungan dengan kerja terapeutik SSRI.6 Pada waktu autoreseptor presinaptik somatodendritik 5HT1A terdesensitisasi, maka serotonin dibentuk di sinaps, menyebabkan reseptor postsinaptik serotonin juga terdesensitisasi, hal ini terjadi karena peningkatan pada sinaptik serotonin yang dikenal oleh serotonin postsinaptik 2A, 2C, 3 dan reseptor lainnya. Reseptor-reseptor tersebut mengirim informasi ini ke nukleus sell saraf postsinaptik dimana targetnya adalah serotonin. Reaksi genom pada saraf posstsinaptik juga memerintahkan untuk downregulasi atau merangsang reseptor-reseptor tersebut. Waktu perangsangan ini berhubungan dengan onsset toleransi dengan efek samping dari SSRI.6

Gambar 2.12 Mekanisme kerja SSRI6Baik efek terapeutik maupun efek samping SSRI disebabkan oleh peningkatan serotonin pada sinaps, dimana reuptake terblok dan pelepasan serotonin terhambat. Kerja antidepresan sebagai bukti penting pada proyeksi neuron serotonin dari raphe midbrain ke korteks frontal sebagai substrat efek terapeutik ini. Efek terapeutik pada bulimia, dan gangguan makan lainnya meungkin diperantarai oleh jalur serotonin dari raphe ke pusat makan dan nafsu makan di hipotalamus.6

Gambar 2.13 Seorconergik projection di hipotalamus6Terdapat 4 subtipe reseptor serotonin yang bertanggung jawab sebagai perantara terhadap efek samping dari SSRI yaitu, reseptor 5HT2A, 5 HT2C, 5HT3, 5HT4. Efek samping tidak hanya melibatkan subtipe reseptor serotonin spesifik tetapi juga kerja serotonin pada reseptor pada area spesifik yaitu otak, spinal cord, dan usus. Topografi subtipe reseptor serotonin pada jalur serotonin yang berbeda menjelaskan bagaimana efek samping terjadi. Stimulasi akut reseptor serotonin 2A dan 2C pada proyeksi dari raphe ke korteks limbik bisa menyebabkan agitasi mental akut, anxietas atau serangan panik.6 Stimulasi akut reseptor 2A di ganglia basal bisa menyebabkan perubahan pada pergerakan motorik. Stimulasi serotonin 2A pada spinal cord dapat menghambat refleks spinal terhadap orgasme dan ejakulasi dan menyebabkan disfungsi seksual. Sstimulasi serotonin 2A pada mesokortikal dapat menurunkan aktivitas dopamin disana dan menyebabkan apatis atau penurunan libido.6 Stimulasi reseptor serotonin 3 pada hipotalamus atau batang otak dapat menyebabkan mual atau muntah. Stimulasi reseptor serotonin 3 dan 4 pada GI tract menyebabkan peningkatan motillitas usus, kejang gastrointestinal dan diare.6

Gambar 2.14 Serotonergik neurons

Gambar 2.15 Reseptor 5HT3 dan 5HT4 periper

Efek Samping :a. Efek seretogenik: berupa mual, muntah, malaise, nyeri kepala, gangguan tidur, agitasi atau kegelisahan yang sementara, disfungsi seksua dengan ejakulasi dan orgasme terlambat.b. Sindroma serotonin: berupa kegelisahan, demam, menggigil, konvulsi, kekauan hebat, tremor, diare dan gangguan koordinasi. Kebanyakan terjadi pada penggunaan kombinasi obat-obat generasi ke-2 bersama obat-obat klasik, MAO, litium atau triptofan, lazimnya dalam waktu beberapa jam sampai 2-3 minggu. Gejala ini dilawan dengan antagonis serotonin (metisergida, propanolol).c. Efek antikolinergik, antiadrenergik dan efek jantung sangat kurang atau sama sekali tidak ada. Ref: (DEPKES)

Obat-obat yang termasuk SSRI

1. Fluoksetin Merupakan SSRI pertama yang digunakan dalam klinik. Paroksetin dan sertralin berbeda terutama mempunyai waktu paruh yang lebih pendek. Obat-obat ini tidak memperlihatkan lebih efektif dari obat-obat sebelumnya, tetapi kurang toksik dari trisiklik dan antidepresan lain. Pasien lebih senang menggunakannya meskipun mengalami efek nonklinik seperti sakit kepala, mual dan gelisah.1

Interaksi farmakodinamik penting dapat terjadi jika fluoksetin atau obat SSRI yang baru digunakan bersama MOAI. Kombinasi ini akan meningkatkan depot monoamin dan menghambat reuptake sesudah pelepasan diperkirakan akan mengakibatkan jumlah serotinin di sinaps, menyebabkan sindrom serotinin, yaitu hipertermi, kaku otot, mioklonus, dan perubahan cepat status mental dan tanda utama.1Dosis lazim 20 mg sehari diberikan pagi hari, maksimum 80 mg/hari dalam dosis tunggal atau terbagi. Kontra indikasi hipersensitif terhadaf fluoxetin, gagal ginjal yang berat, penggunaan bersama MAO.interaksi obat dengan MAO, Lithium, obat yang merangsang aktivitas SSP, antidepresan, triptofan, karbamazepin, obat yang terkait dengan protein plasma. Perhatian untuk penderita epilepsi yang terkendali, penderita kerusakan hati dan ginjal, gagal jantung.

2. SertalinDosis lazim 50 mg/hari bila perlu dinaikkan maksimum 200mg/hari. Kontra indikasi dengan hipersensitif terhadap sertralin. Interaksi obat dengan MAO, Alkohol, Lithium dan obat seretogenik. Perhatian pada gangguan hati, terapi elektrokonvulsi, hamil, menyusui, mengurangi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.3. CitalopramDosis lazim 20 mg/hari, maksimum 60 mg/hari. Kontra indikasi hipersensitif terhadap obat ini. Interaksi obat dengan MAO, sumatripan dan simetidin. Perhatian pada kehamilan, menyusui, gangguan maia, dan kecenderungan bunuh diri.4. FluvoxamineDosis lazim 50 mg/hari dapat diberikan 1x/hari sebaiknya malam hari dengan dosis maksimum 300 mg. Inetraksi obat dengan Warfarin, fenitoin, teofili, propanolol, litium. Perhatian pada pasien insufisensi hati, tidak untuk digunakan dalam 2 minggu pengehentian terapi MAO, dan tidak direkomendasikan untuk anak epilepsi, hamil dan laktasi.5. MirtazapinDosis lazim 15-45 mg/hari menjelang tidur. Kontraindikasi hipersensitif terhadap mitrazapin. Interaksi obat dapat memperkuat aksi penggunaan SSP dari alkohol, memperkuat efek sedatif dari benzodiazepine, MAO. Perhatian pada epilepsi sindroma otak organic, insufisiensi hati, ginjal, jantung, tekanan darah rendah, penderita skizofrenia atau gangguan psikotik lain, penghentian terapi secara mendadak, lansia, hamil, laktasi, menganggu kemampuan mengemudi dan menjalankan mesin.

2.1.2 Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitor (SNRI) SNRI adalah suatu obat antidepresan yang merupakan kombinasi dari SSRI dan NRIs.6 Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang menyebabkan penghambatan sentral selektif terhadap ambilan kembali noradrenalin dan serotonin. Venlafaxine dapat diberikan 75 mg/hari bila perlu ditingkatkan menjadi 150-250 mg 1x/hari, memiliki efek samping yang sama dengan SNRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen, mulut kering, pusing, konstipasi, asthenia, berkeringat dan gugup. Kebanyakan efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi.1Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan kejang.2.1.3. Selective Noradrenergik Reuptake Inhibitor (NRI)Walaupun beberapa antidepresan trisiklik lebih poten memblok Norepinefrin (NE), tetap saja trisiklik tidak begitu selektif karena masih memblok alpha 1, histamin 1 dan resptor kolinergik muskarinik seperti trisiklik lainnya. Penghambat reuptake noradrenergik selektif sebenarnya adalah reboxetine. Reboxetin adalah komplemen farmakologi yang logis daripada SSRIs, karena reboxetin memberikan hambatan reuptake noradrenergik selektif yang lebih kuat daripada penghambat reuptake serotonin.6

Gambar 2.16 Mekanisme kerja NRI6Walaupun norepinefrin dan serotonin mempunyai fungsi yang hampir sama pada regulasi mood, hipotesis sindrom defisiensi noradrenalin tidak sama dengan hipotesis sindrom defisiensi serotonin. Lagipula tidak semua pasien depresi respon terhadap SSRI dan tidak semua repson terhadap NRI selektif, walaupun banyak yang berespon terhadap agen atau kombinasi agen yang memblok keduanya, baik reuptake serotonin maupun norepinefrin.6 Walaupun belum diketahui siapa yang mungkin respon terhadap agen serotonergik dan siapa yang respon terhadap agenn noradrenergik, tetapi diduga bahwa pasien dengan sindrom defisiensi serotonin (depresi dengan anxietas, panik, fobia, gangguan stres postraumatik, obsesif kompulsif dan gangguan makan) mungkin akan berespon terhadap antidepresan serotonergik. Disisi lain pasien dengan sindrom defisiensi noradrenergik (depresi dengan fatique, apatis, gangguan kognitif, gangguan konsentrasi, gangguan atensi, penurunan daya ingat) mungkin lebih respon terhadap agen noradrenergik.6

Perbaikan noradrenergik harus meningkatkan semua fungsi sosial dan kapasitas kerja pada retardasi psikomotor, fatique, dan apatis. Perbaikan noradrenalin diharapkan dapat meningkatkan fungsi kognitif pada gangguan lainnya daripada depresi yang dikarakteristikan dengan defisit pada atensi dan memori seperti penyakit alzeimer, gangguan defisit atensi dan gangguan kognitif pada skizofrenia.6Reboxetine mungkin bermanfaat untuk depresi berat, depresi yang tidak respon terhadap antidepresan lain dan sebagai tambahan untuk antidepresan serotonergik ketika kedua mekanisme neurotransmiter dibutuhkan untuk mengobati kasus-kasus yang sulit.6 Peningkatan norepinefrin pada sinaps yang diinginkan dan pada reseptor noradrenergik yang diinginkan harus mencapai target terapeutik dari NRIs. Efek samping terjadi karena peningkatan norepinefrin pada tempat yang tidak diinginkan, karena NRIs meningkatkan norepinefrin hampir pada setiap jalur noradrenergik dan hampir pada setiap reseptor noradrenergik.6

Gambar 2.17 Badan sel neurons noradrenergik6Pada kerja antidepresan, bukti menunjukan proyeksi neuron noradrenergik dari lokus coerulus ke korteks frontal sebagai substrat dari efek terapeutik ini. Subtipe reseptor noradrenergik yang memperantarai kerja antidepresan norepinefrin yaitu reseptor postsinaptik beta 1. Pengetahuan tentang kerja terapeutik belum pasti tetapi secara teoritis diperantarai oleh jalur norepinefrin dari lokus coerulus ke area lain pada korteks frontal.6

Gambar 2.18 Noradrenergik projections6Reseptor postsinaptik memeperantarai aktivitas kognitif norepinefrin pada hewan percobaan khususnya subtipe reseptor noradrenergik alpha 2. Efek terapeutik dalam memperbaiki apatis, fatique, retardasi psikomotor secara teoritis dimediasi oleh jalur nordrenergic dari lokus coerulus ke korteks limbik.6

Gambar 2.19 Noradrenergik projection6

2.1.4 Monoamin Oxidase InhibitorObat ini disebut sebagai golongan hidrazit, dengan adanya ikatan C-N-N, seperti fenelzin dan isokarboksazid; atau nonhidrazid yang tidak mempunyai rangakaian seperti tranilsipromin. Tranilsipromin mirip dekstroamfetamin, suatu inhibitor lemah MAO. Obat ini memperlihatkan sifat simpatomimetik dari amfetamin. Hidrazid diikat enzim secara irreversibel sedang tranilsipromin mempunyai kerja lama walaupun tidak diikat irreversibel. Penghambat MAO ini nonselektif baik untuk MAO-A ataupun MAO-B. Moklobemid, suatu penghambat MAO-B baru yang selektif, bekerja pendek.1Selain diketahui sebagai antidepresan poten MAO inhibitor ini juga merupakan agen terapi untuk beberapa kasus gangguan cemas, seperti panik dan fobia. Semua penghambat MAO sebenarnya adalah penghambat enzim yang ireversibel, yang mengikat MAO secara ireversibel dan menghancurkan fungsinya secara bersama-sama. Aktivitas enzim kembali hanya setelah enzim baru disintesis. Terkadang inhibor tersebut disebut suicide inhibitor, karena sekali ennzim mengikat inhibitor maka enzim tersebut akan membunuh dirinya sendiri, sehingga tidak akan berfungsi lagi samapi enzim baru dibentuk oleh DNA saraf di dalam nukleus sel.6

Gambar 2.1 Mekanisme kerja antidepresan6MAO terdiri dari 2 subtipe, yaitu subtipe A dan B, keduanya dihambat oleh MAO inhbitor utama yang non selektif. Subtipe A memetabolisme neurotransmiter monoamin yang dihubungkan dengan depresi ( serotonin dan norepinefrin).6 Dengan demikian metabolisme amin juga dihubungkan dengan kontrol tekanan darah (norepinefrin). Subtipe B diperkirakan mengubah beberapa substrat amin yang disebut protoxin menjadi toxin yang dapat merusak neuron. Penghambat MAO A dihubungkan dengan kerja antidepresan dan hipertensi sebagai efek samping dari MAO inhibitor. Penghambat MAO B dihubungkan dengan pencegahan proses neurodegenerasi seperti pada penyakit parkinson.6 Kemajuan lain yaitu produksi MAO inhibitor selektif yang reversibel. Ketika MAO A dihambat, tekanan darah secara cepat dan dramatis akan meningkat dan dapat menyebabkan perdarahan intraserebral dan kematian setelah mengkonsumsi beberapa makanan yang mengandung thiamin. Resiko ini bisa dikontrol dengan tidak mengkonsumsi makanan yang berbahaya dan mengurangi penggunaan obat-obat tertentu.6

Gambar 2.2 Mekanisme kerja MAOI6MAO B inhibitor dihambat tidak sesignifikan jumlah MAO A, dan resiko hipertensi dari diet amine sangat kecil. MAO inhibitor juga digunakan untuk mencegah progresifitas penyakit parkinson. Dengan kata lain, MAO B inhibitor merupakan antidepresan yang tidak efektif pada dosis yang selektif untuk MAO B.6 Kelompok terbaru dari MAO inhibitor untuk terapi depresi adalah reversible inhibitor of MAO A (RIMAs). RIMAs mempunyai kemampuan untuk membuat hambatan MAO A untuk pengobatan depresi yang lebih aman. Kelompok ini merupakan Suicide inhibitor yang dihubungkan dengan hipertensi yang disebabkan ketika pasien mengkonsumsi makanan yang kaya tyramine (keju). Disebut dengan reaksi keju yang terjadi ketika tyramine di dalam makanan melepaskan norepinefrin dan amine simpathomimetik lainnya. Ketika MAO diihibisi secara ireversibel, jumlah amin akan meningkat sampai ketingkat yang berbahaya karena amin tidak dihancurkan oleh MAO. Tekanan darah meningkat, yang menyebabkan pembuluh darah di otak menjadi ruptur.6

Gambar 2.3 Mekanisme kerja MAOI6MAO inhibitor mudah diabsorbsi dari saluran cerna; penghambat hidrazid (fenelzin dan isokarboksazi0 diikat asetil dalam hati dan terdapat perbedaan eliminasi yang bergantung pada fenotip asetilasi perorangan. Namun, pengaruh MAO masih tetap ada walaupun inhibitor MAO sebelumnya sudah tidak ditemukan lagi dalam plasma. Karena itu parameter farmakokinetik konvensional waktu paruh dan lain-lain) tidak membantu dalam menetapkan dosis. Sebaliknya, dengan mengukur penghambatan aktivitas MAO digunakan untuk memperkirakan efek. Dalam praktek biasanya diperkirakan efek akan berlangsung dari 7 hari (tranilsipromin samapi 2 atau 3 minggu (fenelzin, isokarboksazid) setelah obat dihentikan. Maklobemid diabsorbsi dan diekresikan dengan cepat, dengan lebih dari 90% obat dikeluarkan urin sebagai metabolit selama 12 jam.12.1.5 Antidepresan Trisiklik Antidepresan trisiklik merupakan antidepresan generasi pertama untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh antidepresan baru karena lebih ditolerir dengan lebih baik dan level puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum setelah 2-4 minggu pemberian.1Trisiklik diketahui untuk memblok reuptake pump serotonin dan norepinefrin serta dopamin pada tingkat yang lebih rendah. Beberapa trisiklik mempunyai potensi yang lebih untuk menghambat pompa reuptake serotonin dan yang lainnya lebih selektif untuk norepinefrin daripada serotonin.6 Pada dasarnya semua antidepresan trisiklik mempunyai sedikitnya 3 mekanisme kerja yaitu blokade reseptor kolinergik muskarinik, blokade reseptor histamin H1, dan blokade reseptor alpha 1 adrenergik.6

Gambar 2.4 Mekanisme kerja TCA6

Gambar 2.5 Mekanisme kerja SRI6Beberapa antidepresan trisiklik juga mempunyai kemampuan untuk memblok reseptor serotonin 2A yang berkontribusi terhadap kerja terapeutik dari agen tersebut. Antidepresan trisiklik juga memblok sodium chanel pada jantung dan otak yang dapat menyebabkan aritmia jantung dan cardiac arrest pada dosis berlebih, dan juga dapat menyebabkan kejang.6 Efek samping antidepresan trisklik yaitu, blokade terhadap reseptor adrenergik alpha 1 menyebabkan hipotensi ortostatik dan dizziness. Kerja antikolinergik pada resptor kolinergik muskarinik dapat menyebabkan mulut kering, pandangan kabur, retensi urin dan konstipasi dan gangguan memori. Kerja pada blokade reseptor histamin H1 menyebabkan sedasi dan peningkatan berat badan.6

Gambar 2.6 Efek samping antidepresan trisiklik6

Gambar 2.7 Efek samping antidepresan trisiklik6

Gambar 2.8 Efek samping antidepresan trisiklik6Istilah antidepresan trisiklik tidak dipakai lagi pada farmakologi saat ini. Pertama antidepresan yang memblok reuptake amin bigenic tidak semuanya trisiklik, agen baru bisa memiliki 1, 2, 3 atau 4 cincin pada strukturnya. Kedua, antidepresan trisiklik tidak hanya sebagai antidepresan karena beberapa trisiklik mempunyai efek sebagai anti gangguan obsesif kompulsif dan yang lainnya mempunyai efek anti panik.6 Umumnya trisiklik tidak diabsorbsi sempurna dan mengalami metabolisme first-pass yang besar, karena banyak terikat pada protein dan kelarutan lipid yang relatif tinggi, distribusi volume menjadi sangat besar, trisiklik dimetabolisme melalui dua cara yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan pada rantai samping alifatik. Yang pertama berupa hidroksilasi dan konyugasi membentuk glukuronoid; yang berikutnya sebagian besar demetilasi nitrogen. Monodemetilasi amin tersier menghasilkan metabolit aktif seperti desipramin dan nortriptilin. Beberapa metabolit monodemetilasi yanng terbentuk tidak sama antar pasien. Umumnya proporsi amitriptilin dengan metabolit nortripilin lebih kearah obat asli, dan sebaliknya dengan imipramin dan metabolitnya desipramin.2.2. Farmakodinamik2.2.1 Pengaruh Antidepresan pada Neurotransmiter Biogenik AminHipotesis amin didasarkan pada studi mekanisme kerja berbagai jenis antidpresan. Trisiklik menghambat pompa reuptake amin (norepinefrin atau serotinin), yaitu off switches neurotransmisi amin. Dengan demikian memberi kemungkinan pada neutransmiter lebih lama berada pada reseptor. Penghambat MAO menutup jalan degradasi utama untuk menumpuk pada simpanan presinaptik dan bertambah pula untuk dilepaskan. Simpatomimetik serupa amfetamin juga menghambat pompa amin tetapi diperkirakan bekerja terutama dalam peningkatan lepasnya neurotransmiter ketokelamin. Tiga jenis antidepresan obat itu mungkin dapat memperbaiki defisiensi neurotransmisi amin ini meskipun dengan mekanisme yang berbeda. Antidepresan generasi kedua mempunyai efek yang sama pada neurotransmiter, sedang yang lain efeknya kurang ata minimal. Kemampuan trazodon dan inhibitor reupatake serotinin selektif menghambat asupan serotinin oleh ujung saraf tanpa menghambat asupan norepinefrin, memperlihatkan perbedaan dengan kemampuan trisiklik pada umumnya menghambat asupa norepinefrin pada dosis yang hampir tidak mempengaruhi pada asupan serotinin. Karena kedua kelompok obat adalah antidepresan, dikatakan terdapat suatu mekanisme ganda yang mempengaruhi kedua sistem transmiter. Diperkirakan bahwa norepinefrin adalah jalur akhir umum dan bahwa penghambatan ambilan serotinin berinteraksi dengan sistem ini untuk menghasilkan hasil yang serupa.1

2.2.2 Efek reseptor dan PascareseptorBanyak perhatian diberikan pada efek akhir dari peningkatan neurotransmiter pada sinaps di reseptor pascasinaps. Dalam percobaan aktivitas pascasinaps, konsentrasi cAMP selalu berkurang, bukan meningkat. Sebagai tambahan, jumlah beta adrenoseptor pascasinaptik juga banyak menurun sesuai dengan waktu terjadinya perbaikan pasien. Peningkatan neurotransmiter pada awal mungkin menimbulkan kompensasi penurunan aktivitas reseptor, yaitu down regulation dari reseptor. Penurunan cAMP yang dirangsang norepinefrin dan dalam pengikatan beta adrenoreseptor, telah menunjukkan adanya inhibitor asupan selektif dari norepinefrin dan serotinin, inhibitor monoamin oksidase, dan bahkan terapi elektrokonvulsi. Temuan ini dijumpai pada hambatan asupan serotinin selektif, antagonis 2-reseptor, dan agonis beta. Penurunan aktivitas reseptor serotinin telah menunjukkan dengan jelas obat-obat yang menghambat asupan serotinin.1Sulit untuk menunjukkan perubahan dalam reseptor beta adrenoreseptor atau reseptor serotinin. Masih belum jelas hubungan antara perubahan yang dihasilkan dengan kerja obat. Untuk mengetahui bagaimana kerja antidepresan, perhatian sudah dialihkan dari perubahan dalam neurotransmiter kepada perubahan lanjutan dalam fungsi reseptor.12.3. Pemilihan ObatAntidepresan dalam praktek klinis Bagaimana Anda memilih antidepresan? Dengan begitu banyak pilihan pengobatan, banyak pertanyaan muncul tidak hanya tentang bagaimana memilih agen lini pertama, tetapi juga apa yang harus dilakukan ketika pengobatan lini pertama gagal untuk menyebabkan remisi. Berbagai pilihan pengobatan diorganisir dalam gambar 12-117 sebagai "farmasi depresi." Pilihan pengobatan lini pertama untuk depresi unipolar umumnya termasuk SSRI, SNRI, atau NDRI untuk depresi unipolar dan lamotrigin atau antipsikotik atipikal untuk depresi bipolar. pengobatan depresi bipolar dibahas secara lebih rinci dalam Bab 13, mood stabilizer. di sini fokusnya adalah pada depresi unipolar. Umumnya , karena semakin besar beban efek samping , perawatan diturunkan ke pilihan lini kedua mencakup banyak antidepresan yang lebih lama, seperti alpha 2 antagonis mirtazapin, SARI trozadone, penghambat MAO , dan TCA (Gambar 12-117 ) . NRIs selektif seperti reboxetine dan penggunaan tanpa label atomoxetine dapat dipertimbangkan di sini . Agen yang umumnya digunakan untuk antidepresan augmentasi lini pertama atau kedua dan bukan sebagai monoterapi juga ditunjukkan dalam Gambar 12-117 dan termasuk pilihan yang banyak. Akhirnya, antidepresan dapat ditambah dengan perawatan tambahan yang bukan obat , termasuk psikoterapi (seperti terapi perilaku kognitif atau terapi interpersonal ) dan terapi stimulasi listrik yang saat ini tersedia (ECT Dan VNS) .

Pilihan antidepresan berbasis buktiSalah satu cara untuk mengatur berbagai pilihan pengobatan untuk depresi adalah mengikuti algoritma berbasis bukti (Gambar 12-118). Sayangnya hanya ada sedikit bukti untuk keunggulan suatu pilihan terhadap pilihan yang lain. Salah satu prinsip umum yang sebagian besar pasien dan pemberi resep setuju adalah kapan harus beralih versus kapan harus menambah. Jadi ada preferensi untuk beralih ketika pengobatan pertama memiliki efek samping tak tertahankan atau ketika tidak ada jawaban sama sekali tetapi untuk meningkatkan pengobatan pertama dengan pengobatan kedua ketika ada respon parsial untuk pengobatan pertama. Selain pedoman ini, ada sedikit bukti bahwa salah satu pilihan pengobatan yang lebih baik daripada yang lain (Gambar 12-118 ). Semua terapi setelah yang pertama tampaknya telah menurun untuk mencapai remisi (Gambar 12-8) atau kesempatan untuk tetap dalam remisi (Gambar 12-10). Jadi algoritma berbasis bukti tidak mampu memberikan pedoman yang jelas tentang cara memilih antidepresan dan apa yang harus dilakukan jika antidepresan tidak bekerja .

Pilihan antidepresan berbasis biayaDengan tidak adanya bukti-bukti yang jelas tentang superioritas salah satu pilihan di atas yang lain, beberapa ahli dan lembaga telah menyarankan pemerintah mendanai perawatan murah dan dengan demikian mengikuti algoritma berbasis biaya untuk antidepresan (Gambar 12-119). Pendekatan seperti itu akan memandu praktisi melalui pilihan serangkaian produk generik yang murah dan menghilangkan penggunaan produk bermerek. Itu berarti hal yang berbeda di negara yang berbeda tetapi pada dasarnya akan mengesampingkan penggunaan SNRIs, beberapa SSRI , NDRIs sekali sehari, antipsikotik atipikal, modafinil, dan stimulan terbaru dari farmasi depresi (Gambar 12-117) sampai semua pilihan yang lebih murah sudah pernah dicoba dan gagal (Gambar 12-118). Ini adalah pendekatan yang agak nihilistik untuk pengobatan depresi dan tidak memungkinkan menyesuaikan pengobatan terbaik yang tersedia untuk individu .

Pilihan antidepresan berdasarkan gejalaAkhirnya, neurobiologikal memberi informasi psikofarmakologis dapat memilih untuk mengadaptasi pendekatan berdasarkan gejala untuk memilih atau menggabungkan serangkaian antidepresan (Gambar 12-120 12-127). Strategi ini memungkinkan pembentukkan portofolio beberapa agen untuk mengobati semua gejala sisa depresi unipolar sampai pasien mencapai remisi berkelanjutan (Gambar 12-120 12-127). Ini adalah pendekatan yang dianjurkan oleh buku ini; didasarkan pada gagasan dalam menyesuaikan pengobatan untuk setiap pasien.Pertama, gejala yang terbentuk ke dalam diagnosis dan kemudian didekonstruksi ke daftar gejala khusus yang masing-masing pasien alami. Selanjutnya, gejala-gejala ini cocok dengan sirkuit otak yang diduga menengahi gejala ini dan dengan peraturan neuropharmacological yang sudah dikenal dengan neurotransmitter. Akhirnya , pilihan pengobatan yang tersedia yang menargetkan mekanisme neuropharmacological dipilih untuk menghilangkan gejala satu per satu . Bila gejala terus berlangsung, pengobatan dengan mekanisme yang berbeda ditambahkan atau diaktifkan. Tidak ada bukti yang membuktikan bahwa ini adalah pendekatan yang unggul, tetapi menarik tidak hanya untuk intuisi klinis tetapi juga untuk penalaran neurobiologis.

Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekuivalen, perbedaan utama pada efek sekunder (efek samping).5,7

Tabel 2.2 Efek Saping Obat Antidepresan8Nama ObatAntikolinergikSedasiHipotensiOrthostatikKeterangan

AmitriptylineImipramineClomipramineTrazodoneMaprotilineMianserinAmoxapineTianeptineMeclobemideSetralineParoxetineFluvoxamineFluoxetineCitalopram+++++++++++++ / -+ / -+ / -+ / -+ / -+ / -+ / -++++++++++++++++ / -+ / -+ / -+ / -+ / -+ / -+ / -++++++++++++ / -++ / -+ / -+ / -+ / -+ / -

+++ = berat++ = sedang+ = ringan+ / - = tidak ada / minimal sekali

Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor harga. Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepresan perlu dilakukan evaluasi psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara menyeluruh. Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan umum kesehatan umum, pemilihan obat anti-depresi sebaiknya mengikuti urutan (step care).4,8Step 1 : golongan SSRI (sertaline, etc)Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc)Step 3 : golongan tetrasiklik ( maprotiline, etc)golongan atypical (trazodone)golongan MAOI (moclobemide)Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai kondisi medik), spektrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal, serta lethal dose yang tinggi (> 6000mg) sehingga relatif aman.7Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan trisiklik, yang spektrum anti-depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif berat.7Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ke pilihan ketiga dengan spektrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI reversibel. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk washout period guna mencegah timbulnya serotonin malignant syndrome.7Tabel 2.3 Perbedaan Farmakologi di antara beberapa antidepresanHambatan Pompa Amin untuk:

ObatSedatifAntimuskarinikSerotininNorepinefrinDopamin

Amitriptilin++++++++++0

Amoksapin+++++

Bupropion00+,0+,0?

Desipramin++0+++0

Doksepin++++++++0

Fluoksetin+++++0,+0.+

Imipramin++++++0

Maprotilin++0+++0

Nortriptilin++++++0

Paroksetin+0+++00

Protriptilin0+?+++?

Sertralin+0+++00

Trazadon+++0+00

2.4. Pemberian DosisDosis hampir selalu ditentukan secara epiris; kemapuan pasien menerima efek nonklinik merupakan hambatan. Toleransi untuk suatu efek mungkin terjadi, sehingga pola pengobatan yang biasa harus dimulai dengan dosis kecil, ditingkatkan sampai dosis harian yang cukup atau sampai pada tingkat yang menghasilkan hilangnya depresi atau dosis toleransi maksimum. Dosis efektif antidepresan berkisar luas, tergantung banyak faktor.7Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan : Onset efek primer (efek klinis): sekitar 2-4 minggu Efek sekunder (efek samping): sekitar 12-24 jam Waktu paruh: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari)Tabel 2.4 Dosis harian antidepresan1ObatDosis (mg)

Trisiklik Amitriptylin Klomipramin Desipramine Doxepin Imipramin Nortriptylin Protriptylin Trimipramin75-20075-30075-20075-30075-20075-15020-4075-200

Obat generasi kedua Amoksapin Bupropion Maprotilin Trazadon Vanlafaksin150-300200-40075-30050-60075-225

Inhibitor monoamin oksidase Isokarboksazid Fenelzin Tranilsipromin20-5045-7510-30

Inhibitor reupatake serotinin selektif Fluoksetin Paroksetin Sertralin

10-6020-5050-200

Ada lima proses dalam pengaturan dosis, yaitu:7a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama minggu I. Misalnya amitriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI.b) Titrating dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari selama 7 sampai 15 hari (minggu II), kemudian minggu III, 200 mg/hari dan minggu IV 300 mg/hari.c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. Misalnya amitriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian diturunkan sampai dosis pemeliharaan.d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari.e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari initiating dosage. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari 100 mg/hari selama 1 minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu,75 mg/hari 50 mg/hari selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari.Dengan demikian obat anti-depresan dapat diberhentikan total. Jika sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat anti-depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential nya sangat minimal.2.5 Kegagalan TerapiMengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d, yaitu : diagnosis, drug, dose, duration of treatment dan different treatment.Kegagalan terapi pada umumnya disebabkan : Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi Pengaturan dosis obat belum adekuat Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi negatif, sehingga penilaian menjadi bias.

BAB IIIKESIMPULAN

3.1. kesimpulan1. Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu trisiklik antidepresan (TCA), seletive serotinin reuptake inhibitors (SSRI), dan monoamine oksidase inhibitors (MAOI)2.2. Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping)6.3. Pengaturan dosis mempertimbangkan efek klinis, efek samping, dan waktu paruh melalui lima proses pengaturan dosis yaitu initiating dosage, titrating dosage, stabilizing dosage, maintining dosage, dan tappering dosage8.4. Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d yaitu : diagnosis, drug, dose, duration of treatment dan different treatment1.

DAFTAR PUSTAKA1. Hollister LE. Obat Antidepresan. Dalam: Farmakologi Dasar dan Klinik. Katzung BG. Edisi ke-enam. 1998. Jakarta: EGC. Hal. 467-4772. Kaplan , Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A. Grebb.Gangguan Delusional. Dalam : Synopsis Psikiatri. Jilid satu. Jakarta : Binapura Aksara. 2010. Hal. 833-853.3. Maslim R. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: Nuh Jaya. 2003. Hal. 644. Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth.Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2007. Hal. 171-177.5. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelaynan Medik Direktorat Bina Bina Pelayanan Kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayanan kesehatan jiwa di fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta : Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan Kesehatan Jiwa. 2006. Hal. 59-64.6. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. United Kingdom: Cambridge University Press; 2000. 7. Maslim R. panduan Praktis Penggunaan Klinik Obat Psikiatri. Edisi ke-3. Jakarta: Bagian IKJ FK Unika Atma Jaya. 2007. Hal. 22-30.8. Amir N. Depresi Aspek Neurobiologi Diagnosis dan Tatalaksana. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; Jakarta. 2005.35