REFERAT

REFERAT

PAPP-A SEBAGAI INDIKATOR PERTUMBUHAN JANIN

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat

Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & Ginekologi

Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh :

Nama : Fatimah Fayantini, S. Ked

NIM : 2006 031 0073

Diajukan kepada Yth.:

dr. H. Bambang Basuki, Sp. OG

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER

RSUD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL

2011

LEMBAR PENGESAHAN

REFERAT

PAPP-A Sebagai Indikator Pertumbuhan Janin

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian SyaratMengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & Ginekologi

Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh:Fatimah Fayantini, S. Ked

2006 031 0073

Telah dipresentasikan dan disetujui pada:Hari : Senin

Tanggal : 30 Mei 2011

Mengetahui,Dosen Pembimbing & Penguji Klinik

Dr. H. Bambang Basuki, Sp. OG

BAB IPENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Pertumbuhan janin merupakan hal vital yang menentukan kualitas hidup manusia

saat lahir. Jika terjadi gangguan dalam pertumbuhan selama di dalam kandungan,

dapat terjadi IUGR (Intra Uterine Growth Retardation) yang menyebabkan bayi lahir

dengan berat yang kurang dari normal dan dapat pula terjadi perkembangan fungsi

alat tubuh yang abnormal. Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi

pertumbuhan janin intrauterin di antaranya adalah faktor ibu, faktor plasenta dan

nutrisi, faktor genetika dan faktor lingkungan.

Beberapa tes dan skrining hingga saat ini dilakukan guna memprediksi kelainan

pertumbuhan janin. Diantaranya dengan menggunakan penghitungan kadar hormon

yang penting untuk pertumbuhan janin, seperti hormon β-HCG dan progesteron yang

dihasilkan oleh plasenta, dimana penurunan kadar menunjukkan fungsi plasenta yang

kurang baik sehingga menghasilkan kelainan pertumbuhan janin (Krantz D, et al,

2002). Penelitian terus dilakukan guna mengetahui proses-proses yang berperan

dalam plasentasi dalam uterus, dimana merupakan salah satu proses penting yang

menentukan baik tidaknya pertumbuhan janin (Richard O. B, et al, 2008). Sehingga

dapat diketahui cara yang paling tepat untuk memprediksi pertumbuhan janin untuk

menentukan outcome saat bayi lahir nantinya.

PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A ) beberapa tahun ini dikenal

sebagai parameter yang digunakan untuk mengetahui terjadinya kelainan kromosom

berupa Trisomi 21 (Sindrom Down) pada trimester pertama kehamilan (Spencer K, et

al, 2009). Hal ini membuat para peneliti makin gencar untuk menyelidiki kemampuan

protein yang dihasilkan oleh plasenta ini dalam memprediksi outcome kelahiran

berupa berat badan bayi saat lahir yang dihubungkan dengan umur kehamilan saat

terjadi persalinan.

B. Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan referat ini adalah untuk mengetahui hubungan PAPP-A sebagai

indikator terhadap outcome kehamilan, yaitu hubungan terhadap berat lahir bayi dan

abnormalitas tubuh.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Pertumbuhan Janin dan Plasentasi

Pertumbuhan dan perkembangan janin diawali oleh panyatuan sel benih pria dan

wanita yang mengalami pembelahan dan diferensiasi sehingga menjadi embrio

kemudian janin. Pada minggu pertama merupakan proses gametogenesis dan

implantasi, pada minggu kedua pembentukan embrio berlapis dua, pada minggu

ketiga menjadi embrio berlapis tiga (ectoderm, mesoderm dan entoderm), pada

minggu keempat sampai kedelapan tiap-tiap lapisan mengalami proses organogenesis,

dimana merupakan periode yang sangat penting, sedangkan minggu kesembilan

sampai akhir merupakan proses penyempurnaan dari proses sebelumnya. Selama

proses pertumbuhan dan perkembangan ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor

yaitu lingkungan, kesehatan, nutrisi dan keturunan (Sadler, T. W, 2000).

Baik tidaknya pertumbuhan dan perkembangan janin intrauterin menentukan

berat bayi saat lahir dan kesempurnaan organ tubuh dan fungsinya. Faktor-faktor

yang menentukan tadi antara lain:(Sadler, T.W, 2000)

1. Faktor lingkungan seperti infeksi, radiasi, obat-obatan atau zat kimia

2. Faktor kesehatan seperti ibu kurang gizi dan penyakit tertentu pada ibu (Diabetes

melitus, hipertensi,dll)

3. Faktor nutrisi, maksudnya disini adalah nutrisi dari ibu ke janin yang ditentukan

utamanya oleh plasenta sebagai penyalur utama

4. Faktor keturunan seperti kelainan kromosom pada Trisomi 18, Trisomi 21.

Dalam referat ini akan dibahas mengenai plasenta yang merupakan salah satu faktor

terpenting dalam pertumbuhan dan perkembangan janin. Plasenta merupakan alat

komunikasi utama yang menyalurkan nutrisi dari ibu ke janin. Fungsi utama plasenta jika

dijabarkan antara lain adalah:

1. Berperan dalam mekanisme pertukaran feto-maternal.

Proses pertukaran terjadi melalui mekanisme transpor aktif, transpor pasif, dan

transpor vesikuler yaitu melalui endositosis atau eksositosis.

2. Fungsi bernafas.

Plasenta menyalurkan darah yang kaya akan oksigen dari sirkulasi maternal ke

sirkulasi fetal serta sebaliknya, mengangkut darah yang berisi karbondioksida dari

sirkulasi fetal ke sirkulasi maternal.

3. Fungsi nutritif dan ekskresi.

Suplai nutrisi untuk fetus diperlukan oleh fetus sebagai sumber pertumbuhan dan

energi untuk bergerak.

- Air : berdifusi melalui plasenta dari sirkulasi maternal ke sirkulasi fetal.

- Elektrolit : berdifusi mengikuti air, zat Besi dan kalsium merupakan elektrolit

yang cukup penting yang diperlukan oleh janin.

- Glukosa : merupakan sumber energi utama janin, melewati plasenta secara

transpor pasif.

- Asam amino : merupakan prekursor sintesis protein janin, berasal dari

metabolisme protein ibu.

- Kolesterol : melewati plasenta dengan mudah, begitu pula dengan derivatnya

yaitu hormon-hormon steroid.

- Vitamin : vitamin larut air melewati plasenta dengan mudah. Sedangkan vitamin

larut lemak melewati dengan sulit akibat tingganya gradien konsentrasi, sehingga

kadar vitamin ini pada sirkulasi fetal cukup rendah.

Produk sisa metabolisme dari fetus dibuang melewati plasenta menuju ke sirkulasi

maternal untuk diekskresikan oleh ibu nantinya.

4. Fungsi imunologi.

Bagian dari plasenta yaitu sitotrofoblas dan sinsisiotrofoblas menghasilkan HLA-G

yang saat itu berfungsi sebagai mekanisme pertahanan anti virus sekaligus sebagai suatu

imunosupresan sehingga sistem imun ibu tidak menolak keberadaan janin dalam

kandungannya yang dianggap sebagai benda asing.

5. Fungsi protektif.

Plasenta membentuk sistem barier guna melawan agen-agen infeksius demi

melindungi janin. Adanya lesi pada plasenta menyebabkan masuknya mikroba ke dalam

sirkulasi fetal sehingga dapat menyebabkan penyakit pada janin yang dapat berakibat

terhadap adanya abortus ataupun kelainan janin intrauterin.

6. Fungsi endokrin.

Plasenta menghasilkan berbagai hormon seperti HCG (Human Chorionic

Gonadothropin), estrogen, progesteron, HCS (Human Chorionic Somatomammotropin),

dan HCT (Human Chorionic Thyrotropin) (Kevin, P.H, 2004), disamping itu plasenta

juga menghasilkan berbagai protein hormon yang menunjang pertumbuhan janin seperti

Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A), inhibin, aktivin, dan Insuline like

Growth Factor I-II (IGF-I/IGF-II) (Richard, O.B., et al, 2008).

A.1. Pembentukan Plasenta (Sadler, T.W., 2000 ; Richard, O.B, et al, 2008)

Setelah minggu pertama (hari 7-8), sel-sel trofoblas yang terletak di atas

embrioblas yang berimplantasi di endometrium dinding uterus, mengadakan

proliferasi dan berdiferensiasi menjadi dua lapis yang berbeda, yaitu :

1. sitotrofoblas : terdiri dari selapis sel kuboid, batas jelas, inti tunggal, di sebelah

dalam (dekat embrioblas)

2. sinsitiotrofoblas : terdiri dari selapis sel tanpa batas jelas, di sebelah luar

(berhubungan dengan stroma endometrium).

Unit trofoblas inilah yang akan berkembang menjadi plasenta. Di antara massa

embrioblas dengan lapisan sitotrofoblas terbentuk suatu celah yang makin lama

makin besar, yang nantinya akan menjadi rongga amnion.

Pada hari 8-9 perkembangan trofoblas sangat cepat, dari selapis sel tumbuh

menjadi berlapis-lapis. Terbentuk rongga-rongga vakuola yang banyak pada lapisan

sinsitiotrofoblas (selanjutnya disebut sinsitium) yang akhirnya saling berhubungan.

Stadium ini disebut stadium berongga (lacunar stage).

Gambar1. Sitotrofoblas dan sinsisiotrofoblas janin.

Gambar2. Invasi vili ke uterus.

Pertumbuhan sinsitium ke dalam stroma endometrium makin dalam kemudian

terjadi perusakan endotel kapiler di sekitarnya, sehingga rongga-rongga sinsitium

(sistem lakuna) tersebut dialiri masuk oleh darah ibu, membentuk sinusoid-sinusoid.

Peristiwa ini menjadi awal terbentuknya sistem sirkulasi uteroplasenta / sistem

sirkulasi feto-maternal. Sementara itu, di antara lapisan dalam sitotrofoblas dengan

selapis sel selaput Heuser, terbentuk sekelompok sel baru yang berasal dari trofoblas

dan membentuk jaringan penyambung yang lembut, yang disebut mesoderm

ekstraembrional.

Bagian yang berbatasan dengan sitotrofoblas disebut mesoderm ekstraembrional

somatopleural, kemudian akan menjadi selaput korion (chorionic plate). Bagian yang

berbatasan dengan selaput Heuser dan menutupi bakal yolk sac disebut mesoderm

ekstraembrional splanknopleural. Menjelang akhir minggu kedua (hari 13-14),

seluruh lingkaran blastokista telah terbenam dalam uterus dan diliputi pertumbuhan

trofoblas yang telah dialiri darah ibu. Meski demikian, hanya sistem trofoblas di

daerah dekat embrioblas saja yang berkembang lebih aktif dibandingkan daerah

lainnya.

Di dalam lapisan mesoderm ekstraembrional juga terbentuk celah-celah yang

makin lama makin besar dan bersatu, sehingga terjadilah rongga yang memisahkan

kandung kuning telur makin jauh dari sitotrofoblas. Rongga ini disebut rongga selom

ekstraembrional (extraembryonal coelomic space) atau rongga korion (chorionic

space). Di sisi embrioblas (kutub embrional), tampak sel-sel kuboid lapisan

sitotrofoblas mengadakan invasi ke arah lapisan sinsitium, membentuk sekelompok

sel yang dikelilingi sinsitium disebut jonjot-jonjot primer (primary stem villi). Jonjot

ini memanjang sampai bertemu dengan aliran darah ibu.

Pada awal minggu ketiga, mesoderm ekstraembrional somatopleural yang

terdapat di bawah jonjot-jonjot primer (bagian dari selaput korion di daerah kutub

embrional), ikut menginvasi ke dalam jonjot sehingga membentuk jonjot sekunder

(secondary stem villi) yang terdiri dari inti mesoderm dilapisi selapis sel sitotrofoblas

dan sinsitiotrofoblas. Menjelang akhir minggu ketiga, dengan karakteristik

angiogenik yang dimilikinya, mesoderm dalam jonjot tersebut berdiferensiasi menjadi

sel darah dan pembuluh kapiler, sehingga jonjot yang tadinya hanya selular kemudian

menjadi suatu jaringan vaskular (disebut jonjot tersier / tertiary stem villi).

Rongga korion makin lama makin luas, sehingga jaringan embrional makin

terpisah dari sitotrofoblas / selaput korion, hanya dihubungkan oleh sedikit jaringan

mesoderm yang kemudian menjadi tangkai penghubung (connecting stalk).

Mesoderm connecting stalk yang juga memiliki kemampuan angiogenik, kemudian

akan berkembang menjadi pembuluh darah dan connecting stalk tersebut akan

menjadi tali pusat.

Setelah infiltrasi pembuluh darah trofoblas ke dalam sirkulasi uterus, seiring

dengan perkembangan trofoblas menjadi plasenta dewasa, terbentuklah komponen

sirkulasi utero-plasenta. Melalui pembuluh darah tali pusat, sirkulasi utero-plasenta

dihubungkan dengan sirkulasi janin. Meskipun demikian, darah ibu dan darah janin

tetap tidak bercampur menjadi satu (disebut sistem hemochorial), tetap terpisah oleh

dinding pembuluh darah janin dan lapisan korion. Dengan demikian, komponen

sirkulasi dari ibu (maternal) berhubungan dengan komponen sirkulasi dari janin

(fetal) melalui plasenta dan tali pusat. Sistem tersebut dinamakan sirkulasi feto-

maternal.

Gambar3. Struktur plasenta.

Pertumbuhan plasenta makin lama makin besar dan luas, umumnya mencapai

pembentukan lengkap pada usia kehamilan sekitar 16 minggu. Plasenta dewasa yang

normal dan lengkap memililki karakteristik:

1. bentuk bundar / oval

2. diameter 15-25 cm, tebal 3-5cm

3.berat rata-rata 500-600 gram

4. insersi tali pusat (tempat berhubungan dengan plasenta) dapat di tengah / sentralis,

di samping / lateralis, atau di ujung tepi / marginalis

5. di sisi ibu, tampak daerah2 yang agak menonjol (kotiledon) yang diliputi selaput

tipis desidua basalis

6. di sisi janin, tampak sejumlah arteri dan vena besar (pembuluh korion) menuju tali

pusat, korion diliputi oleh amnion

7. sirkulasi darah ibu di plasenta sekitar 300 cc/menit (pada 20 minggu) meningkat

sampai 600-700 cc/menit (pada aterm).

Pada kehamilan multipel / kembar, dapat terjadi variasi jumlah dan ukuran plasenta

dan selaput janin.

Gambar4. Sirkulasi feto-maternal.

A.2. Pertumbuhan dan perkembangan janin (Manuaba, I.G.B, 2007)

-Ovum

Kehamilan 5 minggu, kantong lengkap dengan diameter 1cm yang terbungkus oleh

vili korialis, ciri ciri khas manusia belum ditemukan.

-Embrio

Kehamilan 6 minggu, kantong berdiameter 2,3cm, berat 1 gram. Kepala

membesar, terbentuk tonjolan lengan dan tungkai, jantung primitif mulai

berfungsi, denyut jantung terdengar lewat alat elektronik, sirkulasi dalam

bentuk yang primitif, terbentuk hubungan antar pembuluh darah dalam korion

dan antar pembuluh yang sudah tumbuh dengan body stalk.

Kehamilan 10 minggu, panjang embrio 4 cm, genitalia eksterna terlihat.

Membran anus pecah, tangan dan kaki sudah bisa dikenali, terlihat bentuk

manusia.

-Janin

Kehamilan 12 minggu, panjang janin 8cm, berat 15 gram, jari tangan serta jari

kaki, mata dan telinga, sirkulasi dan ginjal sudah terbentuk, septum nasi dan

palatum telah menyatu, kelenjar endokrin dan sistem saraf mulai berfungsi.

16 Minggu, panjang janin 16cm, berat 110 gram, jenis kelamin mudah dikenali,

kuku jari tangan dapat terlihat, denyut jantung terdengar jelas, gerakan janin

teraba.

20 Minggu, panjang janin 22 cm, berat 300 gram, verniks pada kulit, lanugo

(bulu buu halus) pada badan, alis mata, janin kini secara hukum sudah dianggap

viable.

24 Minggu, panjang janin 30cm, berat 600 gram, kulit keriput, lemak terkumpul,

perkembangan otak berlanjut.

28 Minggu, panjang janin 35 cm, berat 1000 gram, jika lahir bayi ini akan

bergerak dengan kuat dan menangis.

32 Minggu, panjang janin 42cm, berat 1700 gram, kulit berwarna merah,

keriput.

36 Minggu, panjang janin 46 cm, berat 2500 gram, kuku sudah mencapai ujung

jari tangan

40 minggu, panjang janin 50cm, berat 3400 gram, tubuh bayi sudah terbungkus

jaringan lemak, kulit berwarna erah tidak keriput, semua organ sudah berfungsi

kecuali paru paru.

B. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A)

PAPP-A merupakan protein yang diproduksi oleh embrio dan plasenta (yaitu

sinsisiotrofoblas) selama masa kehamilan. Penghasil utamanya adalah

sinsisiotrofoblas. Protein ini memiliki berbagai fungsi termasuk di dalamnya yaitu

mencegah dikenalinya janin sebagai benda asing oleh sistem imun ibu, suatu matriks

mineralisasi, dan fungsi angiogenesis. Jumlah PAPP-A meningkat sejak trimester

awal hingga janin berumur aterm. Meningkat sejak deteksi awal yang nampak pada

32 hari setelah ovulasi, meningkat cepat dengan levels doubling setiap 3 hari,

kemudian meningkat lebih lambat hingga aterm (Gagnon, A et al, 2008).

PAPP-A adalah suatu zink glikoprotein besar, sebagai suatu metaloproteinase ia

memecah IGFBPs (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) yang secara spesifik

bekerja memecah IGFBP-4 dan 5 sehingga terlepaslah bentuk IGF bebas (Overgaard,

M.T. et al, 2003). PAPP-A disekresikan sebagai dimer dengan berat 400 kDa dan

bersirkulasi dalam darah maternal sebagai ikatan disulfida kompleks dengan proform

Eosinophil Major Basic Protein (proMBP). Nama lain PAPP-A adalah pappalysin 1,

PAPP-A, PAPPA1, SP4, high molecular weight alpha-2 mobile pregnancy-specific

protein, IGFBP4 protease (IGFBP-4ase), ASBABP2, DIPLA1, dan PAPA (Gagnon,A

etal,2008).

IGF (Insulin-like Growth Factor) sendiri merupakan suatu polipeptida mitogenik

yang memiliki peranan penting dalam diferensiasi dan proliferasi sel serta pertahanan

sel dalam berbagai lingkungan biologis. Aksi IGF ini diregulasi oleh IGFBPs

(Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) yang berafinitas dan berspesifikasi

tinggi terhadap IGF. Telah teridentifikasi adanya 6 jenis IGFBPs yang berafinitas

tinggi terhadap IGF, yaitu IGFBP1-6, dimana IGFBP-4 merupakan jenis yang paling

banyak diproduksi oleh berbagai macam sel dan bersifat inhibitor yang konsisten

terhadap IGF.Bioavailabilitas IGFBP-4 tidak hanya bergantung pada jumlah sintesis

IGFBP-4 itu sendiri, namun juga bergantung pada degradasi dari IGF-II dependent-

spesific protease yang kini dikenal sebagai PAPP-A. Beberapa penelitian menemukan

bahwa PAPP-A walaupun terutama dihasilkan oleh sinsisiotrofoblas plasenta ,

ternyata juga dihasilkan oleh human Osteoblasts (hOBs). PAPP-A juga ditemukan

dalam berbagai cairan tubuh seperti human Prenancy Serum (hPS), cairan folikular

dan cairan amnion (Arun, S., et al, 2004).

Gambar5. Mekanisme kerja PAPP-A dalam melepaskan IGFBP-4 sehingga menjadi

IGF bebas yang aktif.

C. PAPP-A sebagai indikator pertumbuhan janin intrauterin

Banyak penelitian yang telah menemukan bahwa kadar PAPP-A dalam serum

maternal selama kehamilan berhubungan dengan pertumbuhan janin intrauterin.

Semakin rendahnya serum PAPP-A pada trinester pertama berhubungan secara

signifikan terhadap outcome pregnancy yang buruk, yaitu berat badan bayi kurang

dibandingkan umur kehamilan (KMK/Kecil Masa Kehamilan atau SGA/Small for

Gestational Age) (Suzanne E.P., et al, 2008).

Kagan ,K.O., et al pada tahun 2008 dalam penelitiannya menyimpulkan bahwa

dapat dilakukan skrining terhadap adanya trisomi 18 pada janin dengan menggunakan

gabungan antara pemeriksaan serum Beta HCG bebas, PAPP-A, Fetal Nuchal

Translucency pada umur kehamilan 11 minggu sampai 13minggu+6 hari yang

hasilnya cukup signifikan dengan False Positive Rate sebesar 0,2%. Begitu pula

untuk skrining terhadap adanya trisomi 21 dengan False Positive Rate sebesar 3%

(Wright, D., et al, 2008).

Rendahnya kadar PAPP-A dan kecilnya CRL (Crown-Rumpth Length) pada

trimester pertama kehamilan juga menunjukkan terjadinya KMK/SGA pada bayi saat

lahir nantinya (Leung, T.Y, et al, 2008).

Kurva : Receiver–operating characteristics curves for the performance of screening

for trisomy 21 by maternal age alone (——); maternal age, serum free beta-human

chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A ( - - - - );

maternal age and fetal nuchal translucency thickness ( · · · · · · ) and combined

screening ( ).

Kurva : Receiver–operating characteristics curve for prediction of small-for-

gestational age (birth weight < 10th centile) using small crown–rump length Z-score (

; area under curve, 0.593; 95% CI, 0.556–0.630; P < 0.0001) and low multiple of

the maternal-weight-adjusted gestational age-specific median for pregnancy-

associated plasma protein-A ( ; area under curve, 0.608; 95% CI, 0.570–0.646; P <

0.0001).

Kurva : Likelihood ratio for small-for-gestational age (birth weight < 10th centile) at

different levels of multiple of the maternal-weight-adjusted gestational age-specific

median for pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-AMoM)

BAB III

KESIMPULAN

1. Pertumbuhan janin intrauterin sangat menentukan outcome kehamilan yaitu

sehat tidaknya bayi saat lahir dilihat dari berat lahir dan normalitas fungsi

organ

2. Plasenta sebagai jalur penghubung utama sirkulasi darah maternal dan fetal

merupakan bagian penting dalam menentukan pertumbuhan dan

perkembangan janin dari berbagai fungsi yang dimiliki, yaitu fungsi

pertukaran feto-maternal, fungsi bernapas sebagai paru-paru sementara bagi

janin, fungsi nutrisi, imunologi, protektif dan fungsi endokrin

3. PAPP-A merupakan protein plasma yang dihasilkan oleh plasenta saat

kehamilan yang berfungsi sebagai proteolitik bagi IGF sehungga IGF bebas

banyak bersirkulasi, dimana IGF ini merupakan mediator utama pertumbuhan

sel-sel tubuh

4. PAPP-A dapat digunakan sebagai salah satu indikator dalam pemeriksaan

kemungkinan abnormalitas pertumbuhan dan perkembangan janin intrautein

dengan mengukur kadar dalam serum maternal,semakin rendah PAPP-A,

semakin buruk outcome kehamilan

DAFTAR PUSTAKA

Arun, S.S., Subburaman, M., & Hirohito, K. (2004). Studies on Regulation of

IGFBP-4 Proteolysis by PAPP-A in Cells Treated Phorbol Ester.

Biochemistry Journal, 379, 57-64.

Gagnon, A., Wilson, R.D., Audibert, F. (2008). Obstetrical Complication Associated

With Abnormal Maternal Serum Markers Analyzes.