Réduction du saignement Moyens pharmacologiques Dr. Bernard CHOLLEY Hôpital Lariboisière Paris
Saignement Périopératoire
Le saignement chirurgical (plaies vasculaires)
peut être aggravé par
• Coagulopathie congénitale (Willebrand,
Hémophilie, …..)
• Coagulopathie acquise en peropératoire
Coagulopathies acquises
• Hémodilution
• Hypothermie
• Fibrinolyse: dans certaines situations (chirurgie
cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,
….), il y a un accroissement de la concentration
de plasmine circulante, ayant comme
conséquence une fibrinolyse et un saignement
pathologiques.
Transplantation hépatique
• pré-anhépatie: anomalies fonction du degré d’insuffisance hépato-cellulaire
• anhépatie: fibrinolyse +++
– libération massive de tPA par l’endothélium alors que l’épuration hépatique est supprimée.
– De plus, absence d ’inhibiteurs du tPA (PAI1 et 2-antiplasmine) synthétisés par le foie
• phase de reperfusion: CIVD (essentiellement corrélée à la qualité de la conservation du greffon) + lésions de reperfusion
Agents Antifibrinolytiques
• APROTININE– Trasylol®, Iniprol®, Antagosan®
• ACIDE TRANEXAMIQUE– Exacyl®
• ACIDE EPSILON AMINOCAPROIQUE– Hemocaprol®
APROTININE (1)
• Polypeptide de 58 aa, extrait du poumon de bœuf
• Serine Protease Inhibitor
• Inhibe la plasmine circulante, même en présence de fibrine
• Inhibe la kallicreine (réaction inflammatoire syst.)
• Inhibe aussi les facteurs de la coagulation (thrombine, IX, X, XI, XII, protéine Ca)
• Inhibe encore d’autres serine protéases (trypsine, élastase)
APROTININE (2)
Plaquettes• in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire• pendant la CEC: réduction de l ’activation plaquettaire (- de
TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit)
• réverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine
Cellules endothéliales• augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion
plaquettaire in vivo)
APROTININE (3)
Inflammation post-CEC: moins d’inflammation sous aprotinine (effet protecteur ??)
• inhibe la kallicreine ( bradykinine) et l’activation des PNN
• diminue l’activation du complément par le XIIa• diminue le taux d’IL6Effet hémodynamique: moins de vasodilatation• voie de la kallicreine: moins de kinine
APROTININE (4)
Pharmaco
• 1/2 vie plasmatique: 40 min (redistribution extra-vasculaire et fixation rénale). Perfusion continue nécessaire
• 1/2 vie d ’élimination : 7H
• Effet dose-dépendant
• Filtration glomérulaire
• Métabolisme tubulaire en 24 H. Accumulation = risque de toxicité
APROTININE (5)
• La fibrinolyse est maximum en fin de CEC, mais l’aprotinine serait efficace dès le début de celle-ci en préservant la fonction plaquettaire
• Commencer avant l’installation de la fibrinolyse
• Effet de l’aprotinine sur la phase contact de la coagulation. Moins de thrombine, moins d’activation plaquettaire
Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (1)
• Chirurgie cardiaqueFremes, Ann Thorac Surg 1994Laupacis, Anesth Analg 1997– Adultes à risque (redux, aspirine, endocardite active,
transplantation cœur-poumons)– Adultes non « à risque »: rapport bénéfice-risque à
évaluer– Pédiatrie: mal évalué
• Transplantation hépatique chez l’adulteSoilleux, Anesth Analg 1995
Métaanalyse en chirurgie cardiaque
(Laupacis A et al. Anesth Analg 1997)
• Nombre de CG transfusés réduit en
moyenne de 1,43
• Taux de réintervention pour hémostase
réduit de 5,2% à 1,8%
En Chirurgie hépatique
• Transplantation Orthotopique: Porte RJ et al; Lancet 2000– Réduit le saignement per-op et les transfusions– Evénements thrombo-emboliques NS– Mortalité à 30 jours NS
• Résections hépatiquesLentschener C et al; Anesth Analg 1997– Réduit le saignement per-op et les transfusions
Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (2)
Autres types de chirurgie:
• Chirurgie aortique sous CEC: oui
• Autres chirurgies vasculaires: non
• Transplantation pulmonaire avec CEC
• Chirurgie orthopédique (PTH, PTG, chirurgie septique, ou carcinologique)
• Chirurgie intracrânienne
Aprotinine en chirurgie orthopédique : Aprotinine en chirurgie orthopédique :
Chirurgie septique et carcinologiqueChirurgie septique et carcinologique
1010
88
66
44
22
00PLPL APROAPRO
1616
1212
88
44
00PLPL APROAPRO
Pertes sanguinesPertes sanguinespériopératoirespériopératoires(Litres)(Litres)
Transfusions CGRTransfusions CGRpériopératoirespériopératoires(unités)(unités)
Capdevila X et al, Anesthesiology 1998Capdevila X et al, Anesthesiology 1998
PlaceboPlacebo
N=18N=18
Faibles dosesFaibles doses
N=22N=22
Fortes Fortes dosesdoses
N=18N=18
Unités Unités homo + homo + autoauto
MédianeMédiane 44 33 2 2 *
ExtrExtrêmesêmes 0-420-42 0-260-26 0-50-5
Nb totalNb total 123123 8383 42 42 *
Nb pts Nb pts exposésexposés
HomoHomo 1111 88 4 4 *
Homo + Homo + autoauto
1717 1919 1414
Etude HACOLTransfusion homologue + autologue
Samama CM et al, Anesth Analg 2002
Effets Secondaires de l’Aprotinine (1)
Effet procoagulant ?: Controversé
• Risque de thrombose de PAC accru retrouvé dans une seule étudeCosgrove, Ann Thorac Surg 1992
• D’autres séries plus récentes n ’ont pas rapporté cette complication
• En transplantation hépatique: surtout en pédiatrie
• En orthopédie: non retrouvé dans les séries randomisées
Effets Secondaires de l’Aprotinine (1)
• Altération de la fonction rénale ?Non établi formellement en clinique
• Allergie et anaphylaxie– fréquence théorique: 0,5% après réadministration– incidence des chocs mortels: 1/14000 lors de la
première injection, et 4.5% si réinjection <200 joursDietrich et al, J Thorac Cardiovasc Surg 1997
– Possibilité de sensibilisation « occulte » par les colles biologique
• Grossesse: aprotinine contre-indiquée• Cytolyse
Pr
evous
Volume 354:353-365
January 26, 2006 Number 4Next
The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery
Dennis T. Mangano, Ph.D., M.D., Iulia C. Tudor, Ph.D., Cynthia Dietzel, M.D., for the Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia
Research and Education Foundation
Aprotinine: utilisation pratique
Débat: faibles doses (inhibition plasmine isolée) versus
fortes doses (inhibition de la kallicréine)
1) Dose test: ??? Risque de choc anaphylactique…
2) Dose de charge (2 M ou 0,25M UIK)
3) Dose circuit de CEC ou bypass v-v (2 M UIK)
4) Dose d ’entretien à la SAP (0,5 à 0,25 M UIK/h,
jusqu’à la fin de l’acte chirurgical
Antifibrinolytiques analogues de la lysine:Antifibrinolytiques analogues de la lysine:Mécanisme d’actionMécanisme d’action
ActivateurActivateur PlasminogènePlasminogène
FibrineFibrineFIBRINOLYSFIBRINOLYS
EE
BLOCAGE BLOCAGE DES SITES DE DES SITES DE LIAISON DE LIAISON DE LA LYSINELA LYSINE
Acide Tranexamique: Exacyl®
• Inhibiteur compétitif d’un site de fixation de la fibrine sur la plasmine (analogue de la lysine)
• Hydrophile Hydrophile
• Bas poids moléculaireBas poids moléculaire
• Pas de biotransformationPas de biotransformation
• Demi-vie d’élimination courteDemi-vie d’élimination courte
Acide Tranexamique: Exacyl®
Efficace pour réduire les besoins transfusionnels
• en chirurgie cardiaque (Laupacis, Anesth Analg 1997)
• En chirurgie hépatique:
• en chirurgie orthopédique pour PTG, PTH, et scolioseCid J et al, Transfusion 2005Yamasaki et al, JBJS 2005Sethna NF et al, Anesthesiology 2005
Acide Tranexamique: Exacyl®
• Pas d’augmentation des complications thrombotiques quand prescription <24H
• Dose débattue: bolus 10 mg/kg, SAP 1mg/kg (12 h)
• Efficacité: comparable à l’aprotinine
• Pas d’allergie
• Très bon marché: revient 100 fois moins cher que l’aprotinine
Tranexamic acid and the risk of strokeCardiac surgery / Tranexamic acid / Stroke
Ac. tranexamique Placebo
Brown 97 0/60 0/30
Hardy 98 1/43 0/45
Hardy 98 1/37 0/44
Karski 95 3/100 0/50
Katoh 97 0/62 0/31
Katsaros 96 3/104 2/106
8/406 2/306
1,97% 0,65%
RR 2,38 [0,69 - 8,23]
Henry et al, The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999
Acide Amino-Caproïque (Hemocaprol®)
• Le plus ancien
• Moins documenté, pas de significativité statistique de la réduction du risque transfusionnel observé
• Apparemment moins efficace que Aprotinine et Acide Tranexamique
• En transplantation hépatique: incriminé sans preuve formelle dans des complications thrombotiques
Desmopressine ,DDAVP(Minirin®)
• N’est pas un antifibrinolytique
• Analogue synthétique de l’AVP (moins vasoconstricteur, plus antidiurétique)
• Augmente l’expression du FvW par les cellules endothéliales
• Améliore la fonction plaquettaire
• Effet « épuisable » = tachyphylaxie
Desmopressine ,DDAVP(Minirin®)
• Risque d’hyponatrémie
• Risque coronaire +++
• Beaucoup moins efficace que les antifibrinolytiques dans la réduction des besoins transfusionnels
Desmopressine (Minirin®) :Les indications
Les déficits constitutionnels peu sévères
• Willebrand type I
• Hémophilie A peu sévère
• Dose: 0,3 mg/kg IV
• Durée d’action 8 heures
Cellule exprimant le FTCellule exprimant le FT
EndothéliocyteEndothéliocyte
FTFT
VIIVIIXX
XaXa VaVa
IIII
IIaIIa
PlaquettePlaquette
PlaquettePlaquetteactivéeactivée
XaXa VaVa
IIII
IIaIIa
FibrinogèneFibrinogène
FibrineFibrine
Facteur VIIa recombinant
XX
rVIIarVIIa
IIaIIa
Use of rFVIIa in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of
pelvis or pelvis and acetabulum
Raobaikady R et al. Br J Anaesth 2005
• Etude randomisée, double aveugle, vs placebo, Etude randomisée, double aveugle, vs placebo,
monocentriquemonocentrique
• 1 injection 90 1 injection 90 g.kgg.kg-1-1 rFVIIa à l’incision rFVIIa à l’incision
• Objectif primaire : réduction de 45% du saignement Objectif primaire : réduction de 45% du saignement
periopperiop
rFVIIarFVIIa
(n=24)(n=24)
PlaceboPlacebo
(n=24)(n=24)pp
SaignementSaignementMesuré mL Mesuré mL (méd)(méd) 20702070 15351535 0,790,79
Calculé mL Calculé mL (méd)(méd) 21462146 27872787 0,50,5
Transfusion periop mL Transfusion periop mL (méd)(méd) 289289 706706 0,330,33
Cell-saver mL Cell-saver mL (méd)(méd) 194194 171171 0,90,9
Unités CGR homologues Unités CGR homologues (méd, extr.)(méd, extr.) 0 (0-4)0 (0-4) 2 (0-16)2 (0-16) 0,340,34
Patients transfusés n (%)Patients transfusés n (%) 11 (46%)11 (46%) 16 (67%)16 (67%) 0,240,24
Factor rVIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured
trauma patients
Boffard KD, et al. J Trauma 2005
Massive transfusion* requirements in the first 48 hours†
0
5
10
15
20
25
30
35
Blunt Penetrating
Pro
pro
tio
n o
f p
ati
en
ts
req
uir
ing
massiv
e t
ran
sfu
sio
ns (
%)
Placebo
rFVIIa
n=20
p=0.03
p=0.068
n=9
n=4
n=8