Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite. PRISE EN CHARGE DU PATIENT DIABÉTIQUE DE TYPE 2 Focus sur le traitement oral Mai 2008
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PRISE EN CHARGE DU PATIENT DIABÉTIQUE DE TYPE 2
Focus sur le traitement oral
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RECOMMANDATIONS : GENERALITES ET NOUVEAUTES
Recommandations actuelles HAS ≠ ADA et EASD établies d’après UKPDS, ADOPT et PROACTIV
en novembre 2006
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PROBLEME SANITAIRE DU AU DS
• Les Patients diabétiques ont un risque d’accident vasculaire cérébral ou de décès d’origine cardiaque 2 à 4 fois plus élevé
• Le diabète est la première cause : – D’insuffisance rénale, (44% des nouveaux cas en 2002). – De nouveaux cas de cécité chez les adultes de 20 à 74 ans.
• Plus de 60% des amputations de membres inférieurs non traumatiques sont faites chez des patients diabétiques - 8000 amputations de membres inférieurs en 2003 en France
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SUIVI BIOLOGIQUE DU DIABÈTE : L’HbA1C ET NON LA GLYCÉMIE
• Le dosage d’HbA1c ne fait pas partie des critères diagnostiques du diabète
• Mais le dosage d’HbA1c fait partie du bilan initial du patient puis du suivi de traitement : il exprime la moyenne des glycémies sur les 3 derniers mois.
À effectuer tous les 3 à 4 mois • Les glycémies (capillaires ou veineuses) restent à
utiliser dans des cas particuliers Glycémie capillaire : peut être utilisée dans un but d’éducation chez un patient DT2
Charbonnel B. and al. Recommandations SFC/ALFEDIAM sur la prise en charge du patient diabétique vu par le cardiologue. Archives des Maladies du Cœur et des Vaisseaux 2004;97:229-49.
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STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE (1/2) • Objectif général Taux d’HbA1c < 6,5%
• DT2, maladie évolutive nécessitant une révision régulière et une adaptation du traitement par étapes
• Prescription des ADO selon le mode d’action, la synergie et le rapport bénéfice/risque de chaque classe thérapeutique
• Si objectif non atteint escalade thérapeutique à réaliser au + tard dans les 6 mois suivant le constat du déséquilibre
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STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE (2/2)
L’escalade thérapeutique demeure la règle mais: « Plus tôt, plus vite, plus fort »
Progressivité de la maladie Echappement du traitement de l’HbA1c
Mesures hygiéno-diététiques
Monothérapie orale
Bithérapie orale
Trithérapie orale ou Insuline
Insuline seule ± ADO
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RAPPEL SUR LES DIFFÉRENTS SITES D’ACTION DES ADO
metformine pancréas
foie
adipocytes
Tube digestif Inhibiteurs des α glucosidases (IAG)
Glitazones
Glinides
Sulfamides Insulinosécréteurs(IS)
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ÉTAPE 1 : PRISE EN CHARGE NON MÉDICAMENTEUSE (1/2)
• Pierre angulaire du traitement initial (surtout si diabète découvert à un stade précoce) (recommandation grade A)
• mais aussi indispensable à toutes les étapes de la prise en charge du DT2
– Education du patient +++ - doit être mise en oeuvre dès la découverte du diabète - par des professionnels (médecins ou paramédicaux )
formés – Programme alimentaire + activité physique - lutte active contre la sédentarité - planification alimentaire
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ÉTAPE 1 : PRISE EN CHARGE NON MÉDICAMENTEUSE (2/2)
• MESURES HYGÉNIO-DIÉTÉTIQUES (MHD) – Prise en charge diététique avec :
• des lipides (surtout saturés) • des sucres simples et de la consommation d’alcool • Régime modérément hypocalorique : bénéfice
glycémique très significatif
Intervention d’un diététicien si nécessaire – Activité physique :
• Modification réaliste du mode de vie quotidien (3 h/semaine d’activité plus intensive adaptée au profil du patient)
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Si persistance d’une HbA1c > à 6% après 3 à 6 mois de MHD : MONOTHÉRAPIE ORALE avant la valeur seuil de 6,5%
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ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (1/4)
• Si, malgré 3 à 6 mois de MHD, HbA1c entre 6% et 6,5% :
+ PRESCRIPTION D’UNE MONOTHÉRAPIE ORALE METFORMINE, en 1ère intention
Choix du dosage de la metformine:
Excellent rapport bénéfice / risque
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Posologie optimale recommandée : 1 à 3 g/jour
- progressive de la posologie limite la survenue de troubles digestifs.
- Administration pendant ou après les repas
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ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (3/4)
• Bénéfices liés à la metformine : – prescription pour tous les niveaux d’IMC (kg/m²) – normalisation et de l’hyperglycémie des patients
DT2 indépendamment du poids, de l’âge et de l’ancienneté du diabète
– pas de prise de poids, ni de risque d’hypoglycémie – étude UKPDS (niveau de preuve I) :
• de l’hyperglycémie des patients DT2 en surpoids ou obèses (IMC> 27 kg/m²)
• de la survenue des complications micro et macroangiopathiques
NB : rapport coût-efficacité très favorable
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II.3 ÉTAPE 2 : MONOTHERAPIE (4/4)
• Risques liés a la metformine : – Effets secondaires les + fréquents : anorexie, nausée,
inconfort abdominal et diarrhée – Effet secondaire + grave dont la survenue est très rare :
acidose lactique – Contre indications : insuffisance rénale, insuffisance
hépatique, insuffisance respiratoire
Si intolérance avérée et contre-indication à la metformine : INHIBITEUR DES αGLUCOSIDASES
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II.3 ÉTAPE 2 bis : MONOTHERAPIE
• Si malgré 3 à 6 mois de MHD,HbA1c > 6,5 % PRESCRIPTION D’UNE MONOTHERAPIE ORALE
- Pour IMC > 27 kg/m² : METFORMINE, en 1ère intention INHIBITEURS αGLUCOSIDASES, en cas d’intolérance ou de contre-
indication à la Metformine – Pour IMC < 27 kg/m² :
INSULINOSECRETEUR en 1ère intention +++ sulfamide (ou glinide) – adaptation des posologies de la monothérapie en fonction de
la tolérance et de l’efficacité de la molécule utilisée (accord professionnel)
Si persistance d’une HbA1c > 6,5% après 6 mois de monothérapie : BITHÉRAPIE ORALE
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CARTE MEMO SUR CONDUITE INITIALE A TENIR
Éducation avec diététique + activité physique (3 - 6 mois)
HbA1c ≤ 6
Continuer diététique +
activité physique
1
ou IAG
6<HbA1c ≤ 6,5
Metformine
2 HbA1c ≥ 6,5
27 < IMC > 27
Metformine ou IAG IS :
Sulfamide ou Glinide (option)
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HbA1c
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II.3 ÉTAPE 3 : BITHERAPIE
• Si HbA1c > 6,5 % malgré 6 mois de monothérapie : PRESCRIPTION D’UNE BITHERAPIE ORALE
– Intérêt d’une bithérapie orale précoce : METFORMINE + INSULINOSECRETEURS, en 1ère intention METFORMINE + GLITAZONES, METFORMINE + IAG – Le choix de l’association doit prendre en compte :
• rapport bénéfice/risque de chaque classe thérapeutique* • âge • risque hypoglycémique • importance de l’hyperglycémie • profil biologique et clinique de chaque patient
* : Ce rapport est moins bien évalué pour les nouveaux médicaments hypoglycémiants comme les glitazones, comparativement aux anciennes classes médicamenteuses qui bénéficient du recul de l’expérience clinique et d’une pharmacovigilance ancienne.
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II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + INSULINOSECRETEURS • Eléments de décision en faveur de l’association :
– si insulinopénie prédominante + progressive de l’HbA1c, en particulier associée à un IMC ≤ 27 Kg/m²
Sulfamide (recommandation grade B) ou Glinide (recommandation grade C)
– si HbA1c > 8%, malgré obésité androïde – rapidité d’action ++
• Bénéfices liés aux insulinosécréteurs (IS) : – normalisation ou de l’hyperglycémie des patients DT2 +/- surpoids ( de l’HbA1c de 1% à 1,5%)
• Risques liés aux insulinosécréteurs : – hypoglycémie +++ ( UKPDS : ≅ 20% des patients) – prudence chez sujets âgés ou si insuffisance rénale
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II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + GLITAZONE
• Eléments de décision en faveur de cette association (1) :
– surcharge pondérale marquée associée à un IMC > 27 kg/m²
• Bénéfices liés aux glitazones : – taux d’HbA1c (1%) en mono, bi et trithérapie – pas d’induction d’hypoglycémie – action spécifique sur les lipides – moins de risque d’échappement (2)
(1) Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006 (2) ADOPT, N Engl J Med 2006; 355 : 2427-43
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II.3 GLITAZONES ET LIPIDES
Triglycerides
HDL-cholesterol
LDL-cholesterol
Pioglitazone
Diabetes Care 28 : 1547-1554, 2005
Rosiglitazone
51.9 ± 7.8 mg/dl (p<0.001) 13.1 ± 7.8 mg/dl (p<0.001)
5.2 ± 0.5 mg/dl (p<0.001) 2.4 ± 0.5 mg/dl (p<0.001)
12.3 ± 1.6 mg/dl (p<0.001) 21.3 ± 1.6 mg/dl (p<0.001)
= Augmentation = Réduction
Critères intermédiaires de jugement
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II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + GLITAZONE • Risques liés aux glitazones :
– prise de poids – oedèmes par rétention (insuline et AINS +++) – CI formelle : insuffisance cardiaque (IC: survenue
ou décompensation) et ATCD d’insuffisance cardiaque (classe I à IV); insuffisance rénale
– observation d’oedème maculaire survenu ou aggravé sous rosiglitazone et pioglitazone.
– modèles expérimentaux chez le rat : survenue de tumeur de la vessie (pioglitazone), de tumeur du colon (rosiglitazone) et d’HVG (pioglitazone et rosiglitazone)
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II.3 ÉTAPE 3, BITHERAPIE : METFORMINE + INHIBITEURS αGLUCOSIDASES
• Bénéfices liés aux IAG : – de l’absorption intestinale des glucides alimentaires
complexes – action principalement sur la glycémie post-prandiale – pas de risque d’hypoglycémie
• Risques liés aux IAG : – effets IIaires digestifs et fréquents : 30% des patients (météorisme, flatulence, inconfort intestinal , diarrhée) Mais efficacité surtout post-prandiale, faible
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CARTE MEMO SUR LES BITHERAPIES (2/2)
Echec d’une monothérapie
Patients sous Metformine
Metformine + IS
Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide
Patient en surpoids (androïde) Aucun risque hypoglycémique
IS + Glitazones
Intolérance et CI à la Metformine
IS + Metformine Metformine + Glitazones
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II.3 ÉTAPE 4 : TRITHERAPIE ou INSULINOTHERAPIE
• Si HbA1c > 7% malgré 6 mois ou + de bithérapie: OU PRESCRIPTION D’UNE TRITHERAPIE ORALE METFORMINE + INSULINOSECRETEUR + GLITAZONE
bien que cette association demande à être évaluée dans la durée
OU INSULINOTHERAPIE +/-ADO(recommandation grade C)
- injection unique d’insuline intermédiaire ou d’analogue lent le soir
- auto-surveillance glycémique Traitement médicamenteux du DT2 - Recommandation de Bonne pratique HAS, Novembre 2006
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II.3 ÉTAPE 5 : INSULINOTHERAPIE Si HbA1c > 8 % malgré 6 mois de trithérapie orale:
PASSAGE à L’INSULINE ET ARRÊT DES GLITAZONES
- adjonction à la bithérapie orale d’ une insuline intermédiaire ou un analogue lent le soir
- en cas d’échec: Insuline fractionnée à mettre en œuvre (accord
professionnel) + arrêt des IS + poursuite de metformine (recommandation grade B)
Au stade de l’insulinothérapie : Prise en charge coordonnée
Médecin-généraliste / Diabétologue
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II.4 EN GUISE DE CONCLUSION (1/2)
POINT FORT DES NOUVELLES RECOMMANDATIONS HAS
• Eviter le retard à l’adaptation du traitement – prescrire rapidement la metformine – recourir largement et vite à la bithérapie – glitazones inscrites pour la 1ère fois (mais AMM
antérieure) – penser à la trithérapie orale
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II.3 ÉTAPES ET ESCALADES THÉRAPEUTIQUES (1/2) Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectifs
HbA1c > 6% Etape 1
MESURES HYGIENO-DIETETIQUES (MHD) HbA1c <6% Si malgré étape 1, HbA1c entre 6% - 6,5% (à la phase précoce du diabète),
Etape 2 MHD + MONOTHERAPIE : Metformine
voire IAG Glitazone non recommandée en
monothérapie
Maintenir HbA1c < 6,5%
Si malgré étape 1, HbA1c > 6,5%
Etape 2 (bis) MHD + MONOTHERAPIE au choix :
Metformine en 1ère intention IAG : si Metformine mal tolérée ou contre indiquée et hyperglycémie post prandiale IS : si IMC < 27, si hyperglycémie + marquée et patient à risque d’hypoglycémie + faible
Maintenir HbA1c < 6,5%
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II.3 ÉTAPES ET ESCALADES THÉRAPEUTIQUES (2/2)
Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectifs
Si malgré étape 2, HbA1c > 6,5%
Etape 3 MHD + BITHERAPIE *
* hiérarchisée selon le rapport bénéfice/risque: Metformine + IS en 1ère intention : si hyperG + marquée
et patient à risque hypoG + faible Metformine + Glitazone : si obésité androïde IS + Glitazone : si intolérance ou CI de la Metformine Metformine + IAG IS+ IAG : si glycémie post-prandiale élevée
Ramener HbA1c < 6,5%
Si malgré étape 3, HbA1c > 7%
Si malgré étape 3 HbA1c > 9%
Etape 4 MHD + TRITHERAPIE : MHD+ INSULINE ± ADO Metformine + IS + Glitazone ( à évaluer dans la durée)
Ramener HbA1c < 7%
Si malgré étape 4 en trithérapie : HbA1c > 8%
Etape 5 MHD +INSULINE ± ADO MHD + INSULINE sauf Glitazone FRACTIONNEE Ramener
HbA1c < 7%
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CARTE MEMO SUR LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN FONCTION DU TAUX d’HbA1c
Si 6,5% < HbA1c < 8 % malgré 6 mois de monothérapie
Metformine + IS Si IMC > 27 kg/m²
Etape 1 : MHD
IS + Metformine
Si HbA1c > 7% malgré 6 mois de bithérapie
Insuline ± ADO
Si HbA1c > 9% malgré 6 mois de bithérapie
Si HbA1c > 8% malgré 6 mois de trithérapie
Metformine + Glitazone Si IMC > 27 kg/m²
Si HbA1c entre 6%, et 6,5% malgré 3 à 6 mois de MHD
Si HbA1c >6,5%, malgré 3 à 6 mois de MHD
Metformine ou IAG Si IMC> 27kg/m² 1. Metformine ou 2. IAG IS
Si IMC< 27kg/m²
Si HbA1c > 8 % malgré 6 mois de monothérapie
Etape 2 + 2 bis : Monothérapie
Etape 3 : Bithérapie
Etape 4 : Trithérapie
Etape 5: Insulinothérapie
Trithérapie Metformine + Glitazone +IS
Si HbA1c >6%
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rimonabant = ACOMPLIA 100 mg
• Inhibiteur des récepteurs des endocannabinoïdes centraux et périphériques
• Etudes RIO: - poids et du tour de taille par : alimentation ( satiété: action centrale) adipocytes de réserve ( adiponectine:action périphérique) Etude RIODIABETES: effet ADO par : insulinorésistance et tolérance au glucose • HbA1c: - 0,7% • Absence d’hypoglycémie • ES: anxiété, dépression, épilepsie • Etude CRESCENDO en cours pour évaluer l’impact sur la
morbimortalité CV et la protection β insulaire
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Diabète de type 2 Un manque d’efficacité malgré les traitements habituels
HbA1c (%)
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Hyperglycémie
Foie
Insulin deficiency
Production excessive de glucose
Résistance à l’insuline (moins de captage)
Pancréas
Muscle et adipocyte
Excès de glucagon
Ilôt
Moins d’insuline
Moins d’insuline
Alpha cellule Produit un excès de glucagon
Bêta cellule produit moins d’insuline
La Physiopathologie du diabète de type 2 : Trois mécanismes majeurs
Déficit en insuline
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
ion
parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
31
Chez le sujet sain, il y a un fonctionnement coordonné des cellules β et α en réponse à une charge en glucides
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
ion
parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
32
Réponse de l’insuline et du glucagon à un repas riche en glucides chez le diabétique de type 2
Temps (minutes)
–60 0 60 120 180
Glu
ca
go
n (µµg
/ml)
140
90 100 110 120 130
Pas de diminution du glucagon
0
Insu
lin
(µU
/ml)
150
30 60 90
120 La réponse insulinique retardée et diminuée
Glu
co
se
(mg
/100
ml)
360
80
240 110
270 300 330
Repas
Diabétiques de type 2 (n=12)* Sujets sains (n=11)
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
ion
parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
33
Le GLP-1 et le GIP sont les incrétines majeures
GLP-1 GIP • Sécrétée par les cellules L de la partie distale du tube digestif (iléum et colon)
• Sécrétée par les cellules K de la partie proximale du tube digestif (duodenum)
• stimule la sécrétion d’insuline de manière gluco-dépendante • augmente la satiété et ralentit la vidange gastrique
• Stimule la sécrétion d’insuline de manière gluco-dépendante
• supprime la libération de glucose par le foie en inhibant la sécrétion de glucagon de manière gluco-dépendante
GLP-1 = glucagon-like peptide; GIP = glucose dépendant insulinotropic polypeptide
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
ion
parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
34
Chez les sujets sains, les incrétines jouent un rôle actif dans la médiation des réponses des cellules bêta et alpha
Représentation schématique
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
ion
parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
35
Chez le sujet diabétique, il y a une diminution de l’effet des incrétines
Représentation schématique
P
ropr
iété
exc
lusi
ve d
es L
abor
atoi
res
Mer
ck S
harp
& D
ohm
e-C
hibr
et. R
epro
duct
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parti
elle
ou
tota
le in
terd
ite.
36
Effet Incrétines Diminué
Effet Incrétines Normal
0
–10
10
15
20
5
60 120 180
Temps (minutes)
0
40
60
80
IR in
sulin
e (
mU
/L)
20
0
10
15
20
5
Temps (minutes)
0
40
60
80
IR in
sulin
e (
mU
/L)
20
–5 –10 60 120 180 –5
–10 60 120 180 –5 –10 60 120 180 –5
* * * * * * *
* * *
Sujets contrôle Diabétiques de type 2
Chez le diabétique de type 2, “l’effet incrétines” est diminué
gly
cé
mie
(m
mo
l/L)
gly
cé
mie
(m
mo
l/L)
(n=8) (n=12)
Glucose per os Isoglycémie par glucose IV
Glucose per os Isoglycémie par glucose IV
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et. R
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parti
elle
ou
tota
le in
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ite.
37
* * *
*
* *
Contrôle (n=33) Diabète de type 2 (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Temps (minutes)
GLP
-1 (
pm
ol/
L)
*
REPAS
Chez le diabétique de type 2, le niveau de GLP-1 est diminué
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& D
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et. R
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duct
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parti
elle
ou
tota
le in
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ite.
38
La Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) est une enzyme qui clive les incrétines
Active site
Membrane cellulaire
• La DPP-4 est une protéase sérique de la famille des enzymes prolyl-oligopeptidase qui existe sous 2 formes : − liée à la membrane − soluble
• Elle dégrade rapidement les incrétines − ~ 2 minutes pour le GLP-1 − 7 minutes pour le GIP
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Sécrétion de GLP-1 et GIP
Activités du GLP-1 et du GIP
GIP (1–42) GLP-1 (7–36) Actives
GIP (3–42) GLP-1 (9–36)
Inactives
Dégradation Rapide (minutes)
Repas
DPP-4 enzyme
Inhibition de la DPP-4
L’inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actifs
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La nouvelle voie d’action explorée dans le diabète de type 2 : Restaurer l’effet incrétines
2 Amplification de l’effet incrétines par l’inhibition de leur dégradation par la DPP-4
1 Ajout d’analogues d’incrétines
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Conclusion sur les INCRETINES
• Le contrôle efficace de la glycémie – nécessite un bon fonctionnement coordonné des cellules bêta et alpha – des incrétines actives en réponse à une glycémie élevée
• Chez le diabétique de type 2 – il y a un dysfonctionnement des cellules bêta et alpha – une diminution de « l’effet incrétines »
• Il est possible d’amplifier le niveau des incrétines – soit par l’administration d’analogues d’incrétines ou incrétinomimétiques: taux
pharmacologique de GLP1 • analogue du GLP1 (1/2 vie ~3 h): exenatide Lilly = BYETTA 5 et 10 mg SC / 12 heures résistant à la DPP4 Forme LAR en cours de développement de ½ vie 8 à 12 h (1 à 2 injections SC/12 h) – soit par inhibition de l’action de l’enzyme DPP-4: taux physiologique de GLP1 • inhibiteur de la DPP4: sitagliptine MSD = JANUVIA sous forme de cp dosé à 1OO mg + en association avec la METFORMINE (JANUMET)
3 09
JA
N 0
7 F
0022
SS
M
ars
2007
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terd
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42
TABLEAU COMPARATIF DES DIFFERENTS ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINE
biguanides IAG SU glitazones incrétines
HbA1c (dépend du niveau de l’HbA1c)
1% 0,5%
1% 1% 1%
fonction β 0 0 (<5ans)
animal
poids 0 0 0/ 0
bénéfices CV
+ ? - ? + pio (prévention 2: étude PROACTIV
-28% récidive ))
?
ES troubles digestifs acidose lactique
idem hypoglycémies IC oedème maculaire
troubles digestifs
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43
PROPOSITIONS DE RECOMMANDATIONS…
MHD +++ • monothérapie: METFORMINE sauf si CI • HbA1c ≥ 6,5% (HAS) 7% (ADA/EASD):après 6 mois de
monothérapie: bithérapie - soit METFORMINE + SU (IMC<27) - soit METFORMINE + GLITAZONE (IMC>27) - ou METFORMINE + ACOMPLIA (IMC>30) - ou METFORMINE + SITAGLIPTINE 3) HbA1c ≥ 7% (HAS) 8% (ADA/EASD):après 6 mois de
bithérapie:trithérapie - soit METFORMINE + SU + GLITAZONE - soit bithérapie + INSULINE - ou mono ou bithérapie + EXENATIDE