-
Documento des
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 13Radiologa.
2014;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/rx
DOCUMENTO DE CONSENSO
Recomendaciones para el diagnstico radiolgico y lavaloracin de
la respuesta teraputica en el cncer depulmn. Consenso nacional de
la Sociedad Espanola deRadiologa Mdica y la Sociedad Espanola de
OncologaMdica
J. Ferreirsa,, B. Cabezaa, . Gayeteb, M. Snchezc, M.I. Torresd,
M. Coboe, D. Isla f,J. Puenteg, N. Reguarth y J. de Castro i
a Servicio de Radiodiagnstico, Hospital Universitario Clnico San
Carlos, Madrid, Espanab Servicio de Radiodiagnstico, Hospital del
Mar, Barcelona, Espanac Servicio de Radiodiagnstico, CDI, Hospital
Clnic, Barcelona, Espanad Servicio de Radiodiagnstico, Hospital
Universitario La Paz, Madrid, Espanae Servicio de Oncologa Mdica,
Hospital Carlos Haya, Mlaga, Espanaf Servicio de Oncologa Mdica,
Hospital Clnico Lozano Blesa, Zaragoza, Espanag Servicio de
Oncologa Mdica, Hospital Universitario Clnico San Carlos, Madrid,
Espanah Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Clnic, Barcelona,
Espanai Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Universitario La Paz,
Madrid, Espana
PALABRAS CLAVECncer de pulmn;Estadificacin TNM;Informe
radiolgico;irRC;RECIST 1.1;TCMD
Resumen En esta ltima dcada se han producido avances importantes
en el diagnsticoy tratamiento del cncer de pulmn que han permitido
mejorar su pronstico. Por ello, laSociedad Espanola de Radiologa
Mdica (SERAM) y la Sociedad Espanola de Oncologa Mdica(SEOM) han
elaborado un documento de consenso nacional para hacer
recomendaciones sobre eldiagnstico radiolgico y la valoracin de la
respuesta teraputica en pacientes con cncer depulmn. Este grupo de
expertos recomienda la tomografa computarizada multidetector
(TCMD)como la tcnica de eleccin para estudiar esta enfermedad, y
respecto al informe radiolgicoincluir una valoracin completa
siguiendo el sistema de estadificacin TNM. Por ltimo, cuandoel
paciente reciba inmunoterapia, adems de usar los criterios para
evaluar la respuesta en
cargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015. Copia para uso
personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier
medio o formato.
valuation Criteria in Solid Tumors [RECIST 1.1]) tambin habr
que
tumores slidos (Response E
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones para
el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestateraputica
en el cncer de pulmn. Consenso nacional de la Sociedad Espanola de
Radiologa Mdica y la SociedadEspanola de Oncologa Mdica. Radiologa.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
usar los criterios de respuesta inmunolgica (Immune-Related
Response Criteria [irRC]). 2014 SERAM. Publicado por Elsevier
Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.
De acuerdo con los autores y los editores, este artculo se
publica simultneamente y de forma ntegra en ingls en la
revistaClinical and Translational Oncology. DOI:
10.1007/s12094-014-1231-5.
Autor para correspondencia.Correo electrnico:
[email protected] (J. Ferreirs).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.0020033-8338/ 2014 SERAM.
Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos
reservados.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002http://www.elsevier.es/rxmailto:[email protected]/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 132 J. Ferreirs et
al
KEYWORDSLung neoplasm;TNM staging;Radiology report;irRC;RECIST
1.1;MDCT
Recommendations for radiological diagnosis and assessment of
treatment responsein lung cancer: A national consensus statement by
the Spanish Society of MedicalRadiology and the Spanish Society of
Medical Oncology
Abstract The last decade has seen substantial progress in the
diagnostic and therapeuticapproach to lung cancer, thus meaning
that its prognosis has improved. The Spanish Society ofMedical
Radiology (SERAM) and the Spanish Society of Medical Oncology
(SEOM) have thereforeproduced a national consensus statement in
order to make recommendations for radiologi-cal diagnosis and
assessment of treatment response in patients with lung cancer. This
expertgroup recommends multi-detector computed tomography (MDCT) as
the technique of choice forinvestigating this disease. The
radiology report should include a full assessment by the TNM
sta-ging system. Lastly, when the patient is on immunotherapy,
response evaluation should employnot only Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) but also
Immune-RelatedResponse Criteria (irRC). 2014 SERAM. Published by
Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.
I
Eitymdtehncaa
czmeLqelmtpuedttm
(hdgpy
cdaae
D
A
Lhvyrap(pyTilfpey
catell
ay la reconstruccin iterativa pueden reducir la dosis
efectiva
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
ntroduccin
n el ano 2012 el cncer de pulmn fue el primero enncidencia y
mortalidad en el mundo. En Espana se diagnos-icaron 26.715 nuevos
casos (12,4% de todos los cnceres)
fue la neoplasia con mayor mortalidad (21.118 falleci-ientos),
el 20,6% de todas las muertes por cncer1. Estosatos indican su
relevancia en el mbito sanitario. En estaltima dcada se han
producido avances diagnsticos yeraputicos importantes que han
mejorado el pronstico,specialmente en determinados subgrupos de
pacientes2. Sea avanzado en la precisin diagnstica gracias a nuevas
tec-ologas, tanto en el mbito anatomopatolgico y molecularomo de la
imagen, de modo que un diagnstico radiolgicodecuado es una
herramienta muy importante para atenderl paciente con cncer de
pulmn.
Las tcnicas radiolgicas tambin tienen un papellave en el
tratamiento, por lo que es necesario optimi-ar los criterios para
valorar la respuesta que permitanedir correctamente la eficacia de
las terapias actuales,
specialmente de las terapias dirigidas y la inmunoterapia.as
nuevas terapias generan situaciones especiales que hayue saber
abordar para tomar las mejores decisiones. Sinmbargo, no hay que
olvidar otras tcnicas de imagen comoa tomografa por emisin de
positrones (PET), la resonanciaagntica (RM) o la gammagrafa. La
atencin a los pacien-
es con cncer requiere la colaboracin de los
diferentesrofesionales implicados, y la coordinacin entre ellos enn
equipo multidisciplinar que trabaje en una sola direccinn beneficio
del paciente. En el caso particular del cncere pulmn, el radilogo
desempena un papel muy impor-ante para diagnosticar, estadificar y
valorar la respuestaumoral a las diferentes terapias y para
seguirlo evolutiva-ente.Por todo ello, la Sociedad Espanola de
Radiologa Mdica
SERAM) y la Sociedad Espanola de Oncologa Mdica (SEOM)an
decidido llevar a cabo por primera vez un documentoe consenso
nacional, elaborado por 10 expertos, 5 radilo-
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
os y 5 onclogos mdicos, que tiene como objetivo ltimoroponer
recomendaciones para el diagnstico radiolgico
la valoracin de la respuesta teraputica en pacientes
htm
on cncer de pulmn basadas en la evidencia cientfica.
Enefinitiva, la razn de ser de este documento es mejorar latencin
al paciente con cncer de pulmn usando de formactualizada las
mejores tcnicas radiolgicas para alcanzarl mejor resultado
oncolgico.
iagnstico radiolgico del cncer de pulmn
spectos tcnicos
a tomografa computarizada multidetector (TCMD) es unaerramienta
imprescindible en oncologa. Las ltimas inno-aciones han contribuido
a mejorar la calidad de la imagen
a optimizar los exmenes, equilibrando calidad y dosis deadiacin.
Los equipos de TCMD deben explorar el trax y elbdomen en apnea con
resolucin espacial isotrpica paraermitir el posproceso. Las
reconstrucciones multiplanaresMPR) y de proyeccin de mxima
intensidad (MIP) son siem-re aconsejables para valorar la
infiltracin vascular central
las relaciones del tumor con las estructuras prximas.ambin
pueden ser tiles las reconstrucciones de mnimantensidad (MinIP) y
la broncoscopia virtual. Los desarro-los tecnolgicos ms recientes,
como los equipos de dobleuente y 256/320 detectores, con resolucin
espacial isotr-ica submilimtrica y temporal 100 ms, permiten
realizarstudios de perfusin y dinmicos que ayudan a cuantificar
monitorizar la angiognesis tumoral3,4.En nuestra opinin, el
estudio debe hacerse con
ontraste intravenoso, inyectando aproximadamente 90 ml 3-4
ml/seg. De esta forma, es posible valorar las estruc-uras
vasculares, mediastnicas y el abdomen en fase portaln una sola
exploracin. El estudio debe extenderse desdea regin supraclavicular
hasta las crestas iliacas, buscandoas metstasis extratorcicas ms
frecuentes.
La TCMD es la tcnica radiolgica que ms contribuye la dosis de
radiacin colectiva. La modulacin de la dosis
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
asta en un 70-75%5,6. La nueva Directiva 2013/59 Eura-om,
publicada el 17 de enero de 2014, insta a los estadosiembros a
velar por los programas de garanta de calidad y
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
IN+Model
tica
snT
htqccqeTfppptqelacp
acesnapnepetped
rccnvoalp
eyescae
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
ARTICLERX-768; No. of Pages 13Diagnstico radiolgico y valoracin
de la respuesta terapu
de la evaluacin de los rangos de dosis/paciente que
deberreflejarse en la historia clnica7.
Es recomendable utilizar protectores de bismuto, quereducen en
un 40-60% la dosis de radiacin en la mamasin distorsionar la
exploracin8,9. En caso de embarazo sereducir al mximo la dosis,
bajando el miliamperaje y elkilovoltaje, se estudiar solo el trax y
se administrar bariooral para minimizar la dosis fetal. Aunque no
existen estu-dios en humanos que demuestren dano fetal por
utilizarcontraste yodado, se asume el riesgo de disfuncin tiroidea
yhay que realizar una prueba de cribado tiroideo al nacer. Porotro
lado, las guas ms recientes recomiendan no suprimirla lactancia
materna10,11.
Las reacciones txicas asociadas a la tcnica sonnefrotoxicidad,
neurotoxicidad, afectacin cardaca y vaso-dilatacin. Las reacciones
de hipersensibilidad pueden serinmediatas (< 1 h) o no
inmediatas (> 1 h). El 30% de las noinmediatas y el 43% de las
inmediatas ocurren en la pri-mera exposicin12. Las no inmediatas
pueden aparecer hastauna semana despus del procedimiento. En las
reaccionesinmediatas graves se desaconseja realizar ms
exploracionescon contraste yodado. En las inmediatas leves y
moderadashay que valorar el riesgo/beneficio, escoger aquellos
pro-ductos que hayan dado pruebas de alergia negativas yvalorar si
premedicar. En las no inmediatas debe evitarse elproducto que
desencaden la reaccin con prueba positivay valorar si
premedicar13.
La RM con gadolinio puede ser til para complementar laTCMD en
caso de alergia al contraste yodado. El gadoliniono debe usarse en
el embarazo porque no se ha demos-trado la seguridad del feto14. En
cuanto a los pacientescon insuficiencia renal, deben clasificarse
segn su filtradoglomerular15 y, en funcin del resultado, limitar la
dosis decontraste, suspender la administracin de frmacos
nefro-txicos, anadir suero salino isotnico (1 ml/kg cada 12 h)pre y
poscontraste, utilizar bicarbonato sdico y valorar
lahemofiltracin16,17.
Descripcin completa del tumor primario
Para diagnosticar y estadificar el cncer de pulmn el radi-logo
debe basarse en la clasificacin TNM, un sistema ideadoa mediados
del siglo xx por Pierre Denoix y unificado en1987 por la
International Union Against Cancer (UICC) y elAmerican Joint
Committee on Cancer (AJCC), cuya versinvigente es la 7.a, de enero
de 201018,19. Esta clasificacin sebasa en el anlisis de 3
descriptores: 1) T, bsicamentepara el tumor principal; 2) N, para
la afectacin gan-glionar (nodal) en los territorios de drenaje del
tumor; y3) M, para las metstasis. Con esta informacin se agru-pan
las categoras de los descriptores segn su pronsticopara conformar
los estadios tumorales (fig. 1).
Descriptor TValora fundamentalmente el tamano e invasin local
deltumor primario. Es importante para determinar el prons-tico y
evaluar si el tumor puede resecarse.
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
Los tumores T1 miden hasta 3 cm, estn rodeados porpulmn o pleura
visceral y el bronquio principal no estinvadido en la broncoscopia,
salvo cuando, raramente,solo se extienden por la superficie
bronquial. En este caso,
nodl
PRESSen cncer de pulmn 3
e consideran T1 aunque afecten al bronquio principal. Sio
sobrepasan los 20 mm son T1a, y entre 21 y 30 mm,1b.
Los tumores T2 miden entre 31 mm y 70 mm. Los T2aasta 50 mm y
los T2b entre 51 mm y 70 mm. No deben afec-ar al bronquio principal
a menos de 2 cm de la carina. Puestoue el bronquio principal
derecho es muy corto, su afecta-in con frecuencia excede los
criterios de T2. La tomografaomputarizada (TC) es poco precisa para
establecer el T2,ue determina si el tumor puede resecarse20, para
lo ques mejor la ecografa endobronquial (EBUS). Tambin son2 los
tumores que infiltran la pleura visceral. Aunque esteactor no
impide que el tumor pueda extirparse, modifica elronstico de la
enfermedad21. La TC tampoco es sensibleara detectarla y la ecografa
es una alternativa, aunqueendiente de validar. La infiltracin de un
lbulo vecino aravs de la cisura est dentro de esta categora,
siempreue no la sobrepase por tamano22. Asimismo, pertenecen alla
los tumores centrales que infiltran solo la grasa hiliar yos que
provocan atelectasia o neumonitis desde el hilio sinfectar todo el
pulmn. Puede ser difcil delimitar radiolgi-amente el tumor y
diferenciarlo de los cambios obstructivosulmonares secundarios.
En los tumores T3 se incluyen los mayores de 70 mm, lossociados
a un ndulo tumoral en el mismo lbulo, los deualquier tamano que
infiltran estructuras potencialmentextirpables (bronquio principal
a menos de 2 cm de la carina,in invadirla; pared torcica;
diafragma; pleura mediast-ica; pericardio parietal o nervio frnico)
y los que producentelectasia o neumonitis de todo el pulmn. La
infiltracinarietal no impide resecar el tumor, pero afecta al
pro-stico y condiciona el abordaje quirrgico. Aunque se
hanstablecido criterios para valorarla (ngulo obtuso con laared,
contacto con la superficie pleural mayor de 3 cm,ngrosamiento
pleural y desaparicin del plano graso)23, elnico certero es la
infiltracin sea. La ecografa es unacnica prometedora para
determinarla24. Por otro lado, seuede sospechar la infiltracin del
nervio frnico cuandol tumor est en contacto con el trayecto del
nervio y suiafragma elevado.
Finalmente, son T4 las neoplasias con un ndulo tumo-al situado
en otro lbulo homolateral y los tumores deualquier tamano con
invasin de estructuras irresecablesomo el mediastino (extensin del
tumor a la grasa mediast-ica), el nervio recurrente larngeo, el
corazn, el pericardioisceral, la trquea o carina, el cuerpo
vertebral, el esfago
los grandes vasos (aorta, venas cavas superior e inferior,rteria
pulmonar principal y porciones intrapericrdicas deas arterias
pulmonares derecha e izquierda y de las venasulmonares).
En tumores centrales la invasin mediastnica puede servidente en
la TC o existir solo contacto entre el tumor
el mediastino. Hay signos radiolgicos para diferenciarntre
contacto e infiltracin vascular, como el contactouperior a 3 cm,
desaparicin del plano graso de separa-in o el contacto con ms de 90
o 180 del contornortico, aunque la precisin es muy baja19,25---27.
Ser precisos relevante desde la aparicin de los frmacos
antiangiog-
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
icos, porque los grandes vasos y los bronquiales englobados
infiltrados son los nicos signos radiolgicos relaciona-os con
riesgo de sangrado por estos frmacos28. Por otroado, aunque la
cavitacin basal o durante el tratamiento
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 134 J. Ferreirs et
al
Figura 1 Estadificacin TNM. A. Adenopata hiliar (N1) (punta de
flecha), caudal al cayado de la vena cigos (flecha);
cranealmenteexisten otros ganglios, de pequeno tamano, en
territorio 4R. B. Adenopatas supraclaviculares bilaterales (N3). C.
Infiltracin dela grasa mediastnica (flecha grande) (T4) en contacto
con las arterias cartida y subclavia izquierda (flecha pequena) y
la venainnominada homolateral (punta de flecha). D. Probable
infiltracin de la arteria pulmonar izquierda (T4) englobando la
rama lobarsuperior (flecha). E. Infiltracin con estenosis del
bronquio lobar superior derecho y engrosamiento de la pared
posterior del principal(flecha) hasta menos de 2 cm de la carina
(probable T3). F. Derrame pleural derecho con engrosamientos
nodulares de la pleuraparietal (flechas) (M1a). G. Lesin lobar
superior derecha con protrusin en la grasa extrapleural (probable
T3, aunque en algunoscasos puede corresponder a cambios
inflamatorios asociados). H. Lesin lobar superior derecha con
amplio contacto con la pleurap
ngebd
DSmpnegpMezellsm
lpnrlsc
DHATe
refa
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
erifrica e infiltracin con ostelisis costal (T3).
o forma parte del TNM, ni es un factor de riesgo de san-rado
claro28, se aconseja mencionarla. Hasta que no sestablezcan
criterios ms definidos es recomendable descri-ir completamente
todos estos signos para tomar la mejorecisin teraputica
posible.
escriptor Ne consideran patolgicos los ganglios con un eje
cortoayor de 10 mm, aunque la precisin diagnstica esoca29,30. Se
incluyen las estaciones ganglionares de dre-aje directo del tumor,
es decir, los ganglios intratorcicos,scalenos, supraclaviculares y
cervicales bajos. La invasinanglionar directa tambin se considera
N. Los gangliosor encima del borde inferior del cartlago cricoides
son1b, como los de la grasa extrapleural cuando la paredst
invadida. Existe un nuevo mapa ganglionar estandari-ado que define
los lmites anatmicos de cada una de lasstaciones31. Es importante
hacer hincapi en que en
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
as reas paratraqueales (2 y 4) el lmite entre la derecha ya
izquierda no es la lnea media mediastnica anatmica,ino el margen
izquierdo de la trquea o la lnea mediaediastnica oncolgica.
p
yd
Son N1 las adenopatas intrapulmonares, peribronquia-es e
hiliares homolaterales que estn por dentro de laleura visceral
(estaciones 10 a 14). Son N2 las mediast-icas homolaterales y las
de la lnea media, prevasculares,etrotraqueales y subcarinales
(estaciones 2 a 9). Son N3as hiliares o mediastnicas
contralaterales y las escalenas,upraclaviculares y cervicales bajas
(estacin 1), homo oontralaterales.
escriptor Mace referencia a las metstasis, intra o
extratorcicas.unque la linfangitis carcinomatosa no se incluye en
elNM es recomendable considerarla porque empeoral pronstico19.
Son M1a los tumores con ndulos pulmonares contralate-ales o
afectacin pleural o pericrdica maligna no contiguan forma de
engrosamientos, ndulos o derrame. La ecogra-a es til para
estudiarla, permite seleccionar mejor dndespirar el lquido y
detectar focos slidos a los que dirigir la
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
uncin para estudio cito o anatomopatolgico32.Los tumores M1b
tienen metstasis a distancia, inclu-
endo las adenopatas ubicadas en territorios distintos a losel
descriptor N.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
IN+Model
tica
ddmlqafqdrRms
Ae
Edpdlctnndm
ID
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
ARTICLERX-768; No. of Pages 13Diagnstico radiolgico y valoracin
de la respuesta terapu
Informe radiolgico
La evaluacin radiolgica es clave para que el onclogo
tomedecisiones teraputicas en el cncer de pulmn. Por ello,es
crucial redactar informes con descripciones correctas ycompletas.
Para conseguirlos es necesaria la colaboracinentre el profesional
que solicita el estudio y el radilogo quelo interpreta. En la
peticin radiolgica debe incluirse todala informacin que permita al
radilogo interpretar correc-tamente los signos. Debe constar el
motivo de la solicitud(cribado, diagnstico, valoracin de la
respuesta al trata-miento) y, en su caso, el tratamiento recibido y
su intencin(ciruga, quimioterapia, radioterapia, nuevas terapias
diri-gidas como los inhibidores de la tirosina cinasa [TKI]
oantiangiognicos). Cuando sea posible se incluir tanto datosde la
enfermedad como anatomopatolgicos, caractersti-cas moleculares,
como el factor de crecimiento epidrmico(EGFR) o la cinasa de
linfoma anaplsico (ALK) y TNM al diag-nstico. Cuando se solicita
valorar la respuesta teraputicaes importante incluir la fecha de la
prueba precedente con laque comparar las imgenes, las lesiones
diana seleccionadasy la fecha de la respuesta mxima.
La evaluacin radiolgica debe ser morfolgica(mediante TC) y
definir los niveles de afectacin tumoralque condicionan el TNM, e
incluir los criterios para evaluarla respuesta en tumores slidos
(Response EvaluationCriteria in Solid Tumors [RECIST])33 si fuera
necesario.Al diagnosticar el tumor es clave describir sus
caracters-ticas radiolgicas, que determinan el tratamiento
inicialde la enfermedad. Debe incluirse toda la informacin delos
descriptores TNM y otros datos relevantes (tabla 1
). En la enfermedad avanzada establecer radiolgica-mente la
infiltracin vascular es un criterio para descartarel tratamiento
antiangiognico.
Criterios de valoracin de la respuestateraputica en el cncer de
pulmn
Escenarios teraputicos en el cncer de pulmn
La ltima versin RECIST 1.1 es el mtodo universal paravalorar
radiolgicamente la respuesta al tratamiento anti-tumoral del cncer
de pulmn, ya sea quimioterapia,radioterapia o nuevos tratamientos
dirigidos33. Bsicamentese enmarca en 3 situaciones teraputicas
posibles: 1) esta-dios iniciales (i-ii) tratados con quimioterapia
de induccin(antes de la intervencin quirrgica) o adyuvante (trasla
reseccin); 2) enfermedad localmente avanzada (N2-N3) tratada con
induccin (quimioterapia radioterapia),donde la respuesta teraputica
es trascendental paradeterminar el rescate quirrgico, o tratamiento
radical(quimioterapia + radioterapia) en tumores que no
puedenintervenirse; y 3) en la enfermedad avanzada (iv), para
ana-lizar la eficacia del tratamiento antitumoral con
intencinpaliativa.
No obstante, en los ltimos anos ha habido cambiostrascendentales
en el tratamiento del cncer de pulmn
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
avanzado con la introduccin de una nueva generacinde frmacos de
terapia molecular (TKI: erlotinib, gefiti-nib, afatinib,
crizotinib) o antiangiognica (bevacizumab),con mecanismos de accin
y patrones de respuesta muy
e
ID
PRESSen cncer de pulmn 5
istintos a los de la quimioterapia y la radioterapia. A pesare
ello, la nueva versin revisada de los criterios unidi-ensionales
RECIST 1.1 sigue siendo aplicable para estudiar
a respuesta a estos nuevos tratamientos dirigidos33, aun-ue en
muchas ocasiones no refleje fielmente la actividadntitumoral. Otro
tratamiento para el cncer de pulmn enase incipiente de desarrollo
es el inmunolgico. Al igualue el molecular, la terapia inmunolgica
tiene un patrne respuesta especfico que s se refleja en los
criterios deespuesta inmunolgica bidimensionales
(Immune-Relatedesponse Criteria [irRC])34. Estos criterios
pretenden serejores que RECIST para valorar la respuesta
inmunolgica y
e estn aplicando en ensayos clnicos con inmunoterapia34.
plicacin de los criterios para evaluar la respuestan tumores
slidos e incorporacin al informe
l radilogo integrado en equipos multidisciplinares dedica-os al
cncer de pulmn debe ser capaz de aplicar RECISTara medir la carga
tumoral en los estudios de TC y el gradoe respuesta al tratamiento,
porque son criterios muy uti-izados en ensayos clnicos y en la
prctica clnica, aunqueon limitaciones en el caso de los nuevos
frmacos citost-icos. La versin RECIST 1.1 simplifica la 1.0 al
reducir elmero de lesiones que medir, e incluye otras
modificacio-es que afectan al informe radiolgico del estudio basal
ye los estudios control, que deben realizarse con la mismaodalidad
y parmetros de imagen33,35---42.
nforme radiolgico del estudio basalebe incluir informacin
de:
La seleccin y dimetro mximo de las lesiones diana.Incluir un
mximo de 5 lesiones y 2 por rgano (en RECIST1.0 eran un mximo de
10, y 5 por rgano33], eligiendolas mayores y ms fcilmente
reproducibles. Las lesionesdeben ser medibles, es decir, deben
tener un dimetromximo 10 mm (asumiendo un grosor de corte 5 mm)en
el plano axial. RECIST 1.1 admite medidas sagitales ocoronales si
las reconstrucciones son isotrpicas33.
Las adenopatas. Se miden en el eje corto y pueden serlesiones
diana cuando miden 15 mm. Tambin puedenserlo las metstasis seas
lticas o mixtas si tienen uncomponente de partes blandas medible.
Las metstasisqusticas pueden ser diana, pero es preferible
utilizarlesiones slidas.
La descripcin del resto de las lesiones (no diana) sinmedidas.
Incluyen las lesiones medibles y no medibles, esdecir, las de
dimetro mximo < 10 mm, adenopatas coneje corto 10 mm y < 15
mm, ascitis, derrame pleural ypericrdico, linfangitis
carcinomatosa, metstasis lepto-menngeas, metstasis seas sin masa de
partes blandas,lesiones ya radiadas o con tratamiento local.
La suma de los dimetros de las lesiones diana. Sirve
dereferencia para controles posteriores.
En la figura 2 se pueden observar lesiones diana y no diana
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
n el estudio basal de un adenocarcinoma de pulmn.
nforme radiolgico de los estudios de seguimientoebe incluir
informacin de:
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones para
el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestateraputica
en el cncer de pulmn. Consenso nacional de la Sociedad Espanola de
Radiologa Mdica y la SociedadEspanola de Oncologa Mdica. Radiologa.
2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 136 J. Ferreirs et
al
Tabla 1 Propuesta de informe radiolgico inicial en cncer de
pulmn
Solicitud de informe
Especialista encargado: onclogo, radioterapeuta, cirujano o
neumlogo
Parmetro descriptor Caractersticas del informeMotivo,
tratamiento realizado
e intencin1) Motivo (cribado, diagnstico, valoracin de
respuesta)2) Tratamiento realizado (ciruga, quimioterapia,
radioterapia, tratamientos molecularesdirigidos)3) Intencin del
tratamiento (rescate quirrgico, radical, paliativo)
Caractersticas del tumor 1) Histologa2) TNM al diagnstico3)
Caractersticas moleculares del tumor (EGFR, ALK)
Fecha de la imagencomparativa
Incluir en la peticin la fecha de la prueba con la que deben
compararse las imgenes (basal,previo al tratamiento o, en caso de
enfermedad avanzada, la fecha de mxima respuestaRECIST 1.1)
Informe de evaluacin
Especialista encargado: radilogo
Parmetro descriptor Caractersticas del informeT 1) Dimetro mayor
en plano axial:
a) En caso de ndulo pulmonar con vidrio deslustrado:i) Dimetro
sin incluir el vidrio deslustradoii) Dimetro incluyendo el vidrio
deslustrado
2) Afectacin de va area:a) afectacin ms proximali) Trqueaii)
Bronquio principal a ms de 2 cm de la carinaiii) Bronquio principal
a menos de 2 cm de la carinaiv) Bronquio lobarv) Bronquio
interlobarvi) Bronquio segmentariovii) Bronquio aferente
3) Afectacin arterial:a) Troncos arteriales supraarticosb)
Arteria aortac) Arteria pulmonari) Arteria pulmonar principalii)
Arteria pulmonar derecha o izquierdaiii) Arteria lobar superior
(tronco anterior) o interlobariv) Ramas directas de arteria
interlobar (lobar media/lingular o lobar inferior)v) Arterias
segmentarias
4) Afectacin venosa:a) Vena cava superiorb) Vena cigosc) Vena
pulmonar superiord) Vena pulmonar inferiore) Aurcula izquierda
5) Infiltracin grandes vasos (arteriales y/o venosos):
s/no/indeterminada
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 13Diagnstico
radiolgico y valoracin de la respuesta teraputica en cncer de pulmn
7
Tabla 1 (Continuacin)
6) Infiltracin perifrica:a) Pleuralb) Extrapleural/ pared
torcicac) sead) Transgresin cisurale) Mediastnicaf) Pericrdica
7) Ndulos adicionales:a) En mismo lbulob) En otro lbulo
homolateral
8) Atelectasia/neumonitisa) Parte del pulmnb) Todo el pulmn
9) Linfangitisa) cLy0 (no linfangitis)b) cLy1 (alrededor del
tumor)c) cLy2 (a distancia en el mismo lbulo)d) cLy3 (en otro lbulo
homolateral)e) cLy4 (en pulmn contralateral)
10) Cavitacin: s/noN 1) Territorios ganglionares segn
clasificacin TNM 7.a edicin con ganglios de caractersticas
sospechosas de malignidad (tamano)
2) Afectacin escalena/supraclavicularM 1) Ndulo adicional en
pulmn contralateral
2) Derrame pleural
3) Ndulo/engrosamiento pleural
4) Derrame pericrdico
5) Ndulo/engrosamiento pericrdico
6) Extrapulmonar (ganglionar alejada de los territorios N,
suprarrenal, sea, heptica, partesblandas, peritoneal. . .)
EGFR: factor de crecimiento epidrmico; RECIST: Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors.
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
El dimetro mximo de las lesiones diana. Puede teneruna
orientacin diferente a la del estudio basal. Si con-fluyen lesiones
se medir el dimetro mximo de la lesinresultante. En caso de
fragmentacin de la lesin diana sesuman los dimetros mximos de las
lesiones resultantes.Si una lesin disminuye tanto como para no
poder medirsese la considera como de 5 mm. En el caso de las
adeno-patas se mide el eje corto, aunque sea < 10 mm
(tabla2).
La necrosis de las lesiones. No se trata de un criterio
derespuesta RECIST al tratamiento, pero se sugieren en su
33
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
Apndice III . La respuesta al tratamiento. Suma de las lesiones
diana y
valoracin cualitativa de las no diana.
La progresin de las lesiones diana. Se parte de la medidamenor
obtenida durante el estudio (nadir) y RECIST 1.133.Exige un aumento
5 mm y 20%.
La aparicin inequvoca de nuevas lesiones malignas. Seconsidera
progresin de la enfermedad. RECIST 1.1 tam-bin considera progresin
de la enfermedad las lesionesnuevas vistas con PET, no presentes en
la TC basal y con-firmadas mediante TC33. Tambin se considera
progresinla aparicin de lesiones en reas no incluidas en el
estudiobasal.
La progresin de las lesiones no diana con estabilizacin
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
o respuesta de las lesiones diana. En este caso se acon-seja una
valoracin cuidadosa por parte del onclogo, porejemplo, sobre la
aparicin de derrame pleural.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 138 J. Ferreirs et
al
Figura 2 Lesiones diana (A-E) y no diana (F y G) en estudio
basal de adenocarcinoma de pulmn. A y B. Adenopatas mediastnicasm
bulp e las
V
NPtydr
FSpEth
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
edidas en el eje corto. C. Metstasis heptica. D. Masa en el
lulmonares bilaterales. G. Adenopata mediastnica. La suma d
aloracin de la respuesta tras radioterapia
eumonitisuede presentarse de uno a 6 meses despus de la
radio-erapia torcica externa43---45. Se estima que entre el 13%
el 37% de los pacientes tratados con radioterapia radical
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
esarrollan neumonitis clnicamente significativa que puedeequerir
tratamiento esteroideo.
pd
Tabla 2 Propuesta de informe radiolgico de seguimiento en cn
Recoger la medida de todas las lesiones diana, incluidas las
adenoy su S. Incluir descripcin de posible
necrosis/cavitacinInterpretacin radiolgica de la respuesta de las
lesiones dianaRC: desaparicin de todas las lesiones y todos los
ganglios con eje RP: reduccin de S 30% respecto al estudio basalEE:
ni RP ni PEPE: aumento de S 20% y 5 mm respecto a la menor suma
obtenInterpretacin radiolgica de la respuesta de lesiones no
dianaRC: desaparicin de todas las lesiones y todos los ganglios con
eje Ni RC ni PE: persistencia de lesionesPE: aumento inequvoco de
lesiones medibles y/o no mediblesLesiones de nueva aparicinS
ProgresinNoDudosa valorar en prximo controlInterpretacin de
respuesta global radiolgicaRC: RC de lesiones diana y no dianaRP:RC
de lesiones diana; lesiones no diana ni RC, ni PE o NERP de
lesiones diana; lesiones no diana ni RC, ni PR o NEEE: EE de
lesiones diana; no diana no PE/NEPE: PE lesiones diana y/o PE
lesiones no diana y/o nuevas lesionesNE: lesiones diana NE
EE: enfermedad estable; NE: no evaluable; PE: progresin de la
enferm
o medio. E. Ndulo pulmonar metastsico; F. Mltiples ndulos
lesiones diana es de 181 mm.
ibrosisuele observarse en la zona irradiada de 6 a 12 meses
des-us, a menudo sin signos previos de neumonitis rdica43,44.n la
TC aparece una atelectasia con bronquiectasias porraccin limitada a
la zona irradiada, que puede progresarasta los 24 meses y
desarrollar engrosamiento o derrame
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
leural. Para interpretarla es importante conocer la tcnicae
radioterapia empleada (fig. 3).
cer de pulmn
patas aunque disminuyan a menos de 10 mm de eje corto
corto < 10 mm
ida en el seguimiento
corto < 10 mm
edad; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; S:
suma.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 13Diagnstico
radiolgico y valoracin de la respuesta teraputica en cncer de pulmn
9
Figura 3 Fibrosis posradioterapia y posterior recidiva tumoral
en un varn de 54 anos tratado con quimiorradioterapia por
carci-noma microctico de pulmn. Estudios de tomografa computarizada
(TC) multidetector con contraste intravenoso. A y B. Ventanasde
pulmn (A) y de mediastino (B) de TC realizada 2 anos tras la
quimiorradioterapia. El paciente estaba en remisin completa.Se
observa fibrosis posradioterapia con atelectasia y bronquiectasias
por traccin delimitadas al campo irradiado (flechas). C yD.
Ventanas de pulmn (C) y de mediastino (D) de TC realizada 3 anos y
6 meses tras la quimiorradioterapia. Se observa una opa-cidad
redondeada de densidad de tejidos blandos parahiliar derecha no
visible en las TC previas seriadas, compatible con recidivatumoral
(asteriscos). No haba otros hallazgos en la TC. E. Ventana de
mediastino de estudio de TC realizado 3 anos y 10 meses tras
nto strad
cmg
S
L
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
la quimiorradioterapia, donde se observa un marcado
crecimieasociada. Tambin haba metstasis hepticas mltiples (no
mo
Respuesta del tumorValorar mediante TC la evolucin del tumor
tras la radio-terapia es difcil por la neumonitis o fibrosis
circundantes.Es importante disponer de estudios anteriores
tcnicamentesimilares con contraste yodado. En los primeros meses
laPET-TC no es til porque puede haber falsos positivos porla
neumonitis46. Cuando se consigue la remisin completa dela
enfermedad es difcil detectar precozmente con TC una
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
recidiva del tumor en las zonas irradiadas. Es
importantecomparar los estudios sucesivos porque la recidiva
tumoralse caracteriza por la aparicin o crecimiento de una
opaci-dad de tejidos blandos dentro de la zona de fibrosis. En
los
tnvr
de la masa hiliar derecha (asterisco) y atelectasia
obstructivaas).
asos dudosos se puede realizar una PET-TC. La recidiva
seanifiesta ahora como una hipercaptacin de fluorodesoxi-
lucosa (FDG) en la zona irradiada.
ituaciones especiales
as terapias tumorales dirigidas son un gran avance para tra-
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
ar el cncer. Las terapias moleculares con medicamentoso
citotxicos pretenden interferir especficamente con lasas biolgicas
aberrantes implicadas en la gnesis tumo-al, al contrario que el
efecto citotxico generalizado de
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
ARTICLE IN PRESS+ModelRX-768; No. of Pages 1310 J. Ferreirs et
al
Figura 4 Dimetro RECIST y de Crabb y tomografa computarizada
(TC) perfusin de masa pulmonar en LII. A. Masa pulmonaren LII con
mnima cavitacin en el que coinciden el dimetro medido con RECIST y
mediante el mtodo de Crabb. B. Tras eltratamiento se observa una
importante cavitacin de la masa pulmonar, que con RECIST (solo el
tamano tumoral) es enfermedadestable, mientras que mediante Crabb
(dimetro RECIST menos el dimetro de la cavitacin) es respuesta
parcial. C. En un controlposterior observamos que aumenta el
componente slido de la lesin, que corresponde a enfermedad estable
con RECIST y progresinmediante Crabb.TC perfusin de otra neoplasia
pulmonar en LII antes de empezar el tratamiento. D. Imagen de
volumen sanguneo. E. Imagen deflujo sanguneo. F. Valores numricos
de volumen sanguneo, flujo sanguneo y permeabilidad. TC perfusin a
los 10 das de iniciadoel tratamiento antiangiognico. G. Mapa de
volumen sanguneo. H. Flujo sanguneo. I. Valores numricos de volumen
sanguneo,flujo sanguneo y permeabilidad. Se observa una disminucin
de todos los parmetros de perfusin sin cambios en el tamano de
lalesin segn RECIST.E uatio
lcslctpgvats
tPpf
CP
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
E: enfermedad estable; PR: progresin; RECIST: Response Eval
a quimioterapia convencional. A pesar de algunas limita-iones,
los criterios RECIST, basados en el tamano tumoral,e aplican
ampliamente y son bien aceptados para evaluara respuesta de tumores
slidos tratados con quimioterapiaitotxica convencional47, pero no
tienen en cuenta respues-as tumorales discretas de larga duracin o
estabilizacionesrolongadas de la enfermedad producidas por agentes
comoefitinib, erlotinib y bevacizumab48. Los efectos de nue-
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
os frmacos como los inhibidores de la angiognesis y
losntivasculares son ms complejos que el simple cambio deamano.
Estos frmacos producen frecuentemente necro-is y cavitacin en el
tumor sin un cambio significativo de
eato
n Criteria in Solid Tumors; RP: respuesta parcial.
amano, por lo que RECIST subestima a menudo su efecto.or ello,
se han planteado alternativas para medir la res-uesta tumoral
utilizando nuevas tcnicas como la imagenuncional y molecular.
avitacinuede aparecer inicialmente en el cncer de pulmn,
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
specialmente en carcinomas escamosos, pero tambin
endenocarcinomas y es frecuente en tumores pulmonaresratados con
frmacos antiangiognicos. Un estudio quebserv cavitacin en el 24% de
los pacientes tratados con
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
IN+Model
tica
dpnsllyesmeh1s
C
Ldvmvcdepvlydtlbidrpdcep
F
LpN
C
Lrqe
A
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
ARTICLERX-768; No. of Pages 13Diagnstico radiolgico y valoracin
de la respuesta terapu
frmacos antiangiognicos y en ninguno de los tratados
conquimioterapia clsica propuso utilizar el dimetro de Crabbcomo
dimetro alternativo al del RECIST49. Consiste en res-tarle al del
RECIST el dimetro mximo de la cavitacin, loque permite determinar
mejor la respuesta de las lesionesdiana al tratamiento49 (fig.
4).
NecrosisEn las lesiones puede tambin cambiar la atenuacin
pornecrosis y hemorragia. Un estudio de tumores del
estromagastrointestinal (GIST) con TC con contraste valor la
necro-sis midiendo las unidades Hounsfield antes y despus
deltratamiento50. Con los resultados de este estudio se
hanpropuesto unos criterios de respuesta (criterios de Choi)que
incluyen la atenuacin tumoral y se han incorporadoen algunos
estudios que valoran la respuesta pulmonar a losfrmacos
antiangiognicos51.
PerfusinExisten mltiples tcnicas de imagen funcional por TC,RM,
PET o ultrasonidos47. En el cncer pulmonar la tc-nica de imagen
funcional ms utilizada actualmente esla TC perfusin. Permite
evaluar la vascularizacin tumo-ral analizando temporalmente los
cambios de atenuacinen los vasos sanguneos y los tejidos,
adquiriendo rpida-mente series de imgenes con contraste
intravenoso52. Losparmetros ms utilizados son el flujo sanguneo, el
volu-men sanguneo y la permeabilidad, que se han
relacionadopatolgicamente con la angiognesis, la
vascularizacintumoral y la necrosis53---56 y son tiles para valorar
larespuesta tumoral en pacientes tratados con
frmacosantiangiognicos57---59. Los ltimos estudios coinciden en
quela TC perfusin no es solo adecuada para valorar la res-puesta al
tratamiento, sino que puede predecir la respuestateraputica por su
sensibilidad para detectar cambios preco-ces en la vascularizacin
tumoral57---59 (fig. 4). La limitacinprincipal para extender su uso
en ensayos clnicos es laheterogeneidad de los protocolos existentes
y las diferen-cias entre las marcas comerciales. Recientemente se
hanpublicado las primeras guas clnicas para unificar concep-tos y
establecer protocolos de TC perfusin en ensayosclnicos52.
Periodicidad del seguimiento del pacientecon cncer de pulmn
Se trata de una cuestin controvertida que debe ser
indivi-dualizada. En los pacientes intervenidos quirrgicamente
serecomienda seguirlos con TC cada 6-12 meses durante los 2primeros
anos, y despus anualmente60.
En el tratamiento de primera lnea se recomienda evaluarla
respuesta tumoral a las 9 o 12 semanas desde el inicio
deltratamiento. Segn el criterio clnico individualizado
puedehacerse un control tras 6 semanas, pero esto suele
hacersecuando se sospecha la progresin precoz de la
enfermedad,toxicidad o cuando se quiere evaluar la respuesta antes
delo habitual por cualquier motivo.
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
No est muy claro cul es el mejor seguimiento clnicoy radiolgico
una vez finalizado el tratamiento antineopl-sico del cncer de pulmn
no microctico (CPNM) avanzado,porque los datos publicados son
limitados. El seguimiento
Ltm
PRESSen cncer de pulmn 11
ebe basarse fundamentalmente en la decisin teraputicalanificada
cuando progresa la enfermedad61. Los pacienteso subsidiarios de
tratamiento oncolgico activo en lneasucesivas de tratamiento no se
seguirn con pruebas radio-gicas adicionales. Dada la mejora de la
supervivencia enos pacientes tratados con quimioterapia en segunda
lnea,
que solo un 60-65% de pacientes llegan a ser tratados conlla por
la naturaleza agresiva de este tumor, es necesarioeguirlos
estrechamente tras finalizar el tratamiento qui-ioterpico de
primera lnea. Se recomienda realizar una
valuacin clnica y/o radiolgica 6 semanas despus deaber
finalizado el tratamiento y posteriormente cada 6-2 semanas para
empezar precozmente la terapia deegunda lnea.
onclusiones
a TCMD es la tcnica de eleccin para estudiar el cncere pulmn.
Debe hacerse con contraste intravenoso paraalorar las estructuras
vasculares, mediastnicas y el abdo-en en fase portal. El informe
radiolgico debe incluir una
aloracin completa de los descriptores TNM. Se debe des-ribir
exhaustivamente la localizacin, medida, afectacine estructuras
adyacentes y potencial invasin vascular porl tumor primario. La TC
tambin es el mtodo de eleccinara evaluar la respuesta teraputica
aplicando la ltimaersin RECIST 1.1. Es preciso evaluar la respuesta
en lasesiones diana y no diana, describir si hay nuevas
lesiones
hacer una interpretacin global. Por ello, los onclogoseben
aportar la informacin necesaria del paciente, delipo de enfermedad
y de los tratamientos recibidos. Por otroado, en pacientes con
inmunoterapia deben aplicarse tam-in los criterios de respuesta
inmunolgica bidimensionalesrRC. Finalmente, aunque la periodicidad
del seguimientoe la respuesta tumoral es un tema controvertido,
seecomienda hacer una primera valoracin 6-12 semanas des-us de
iniciar el tratamiento y luego cada 6-12 semanasespus de haber
finalizado el tratamiento. En cualquieraso, el tipo de seguimiento
se basar fundamentalmenten la decisin teraputica planificada cuando
la enfermedadrogrese.
inanciacin
a SEOM y la SERAM agradecen el apoyo financiero de esteroyecto
mediante becas sin restriccin de AstraZeneca,ovartis y Roche.
onflicto de intereses
os autores declaran que, en el momento de la redaccin yevisin
del texto, desconocan el nombre de los laboratoriosue han apoyado
econmicamente este proyecto, por lo queste apoyo no ha influido en
el contenido de este artculo.
gradecimientos
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
os autores agradecen la asistencia editorial de Ana Mar-n de
HealthCo (Madrid, Espana) en el desarrollo de esteanuscrito.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
-
IN+ModelR1
B
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 14/01/2015.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento
por cualquier medio o formato.
ARTICLEX-768; No. of Pages 132
ibliografa
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S,
MathersC, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and
MortalityWorldwide. IARC; 2012.
2. Johnson DH, Schiller JH, Bunn PA Jr. Recent clinical advances
inlung cancer management. J Clin Oncol. 2014;32:973---82.
3. Fraioli F, Anzidei M, Zaccagna F, Mennini ML, Serra G, GoriB,
et al. Whole-tumor perfusion CT in patients with advan-ced lung
adenocarcinoma treated with conventional andantiangiogenetic
chemotherapy: Initial experience. Radiology.2011;259:574---82.
4. Yuan X, Zhang J, Quan C, Cao J, Ao G, Tian Y, et al.
Differentia-tion of malignant and benign pulmonary nodules with
first-passdual-input perfusion CT. Eur Radiol.
2013;23:2469---74.
5. Baumueller S, Winklehner A, Karlo C, Goetti R, Flohr T,
RussiEW, et al. Low-dose CT of the lung: Potential value of
iterativereconstructions. Eur Radiol. 2012;22:2597---606.
6. Lu GM, Zhao Y, Zhang LJ, Schoepf UJ. Dual-energy CT of
thelung. AJR Am J Roentgenol. 2012;199:S40---53.
7. Directiva 2013/59 Euratom del consejo de 5 de diciembre
de2013 por la que se establecen las normas de seguridad bsicaspara
la proteccin contra los peligros derivados de la exposi-cin a
radiaciones ionizantes y se derogan las directivas 89/618Euratom,
97/43 Euratom, 96/29 Euratom, 97/43 Euratom y2003/122 Euratom. Art
60/61. Diario oficial de la unin europea17 de enero 2014.
8. Hurwitz LM, Reiman RE, Yoshizumi TT, Goodman PC, TonchevaG,
Nguyen G, et al. Radiation dose from contemporary cardiot-horacic
multidetector CT protocols with an anthropomorphicfemale phantom:
Implications for cancer induction. Radiology.2007;245:742---50.
9. Yilmaz MH, Albayram S, Yasar D, Ozer H, Adaletli I, Selcuk
D,et al. Female breast radiation exposure during thorax
multide-tector computed tomography and the effectiveness of
bismuthbreast shield to reduce breast radiation dose. J Comput
AssistTomogr. 2007;31:138---42.
0. Chen MM, Coakley FV, Kaimal A, Laros RK Jr. Guidelines for
com-puted tomography and magnetic resonance imaging use
duringpregnancy and lactation. Obstet Gynecol.
2008;112:333---40.
1. Pahade JK, Litmanovich D, Pedrosa I, Romero J, Bankier
AA,Boiselle PM. Quality initiatives: Imaging pregnant patients
withsuspected pulmonary embolism: What the radiologist needs
toknow. Radiographics. 2009;29:639---54.
2. Dewachter P, Laroche D, Mouton-Faivre C, Bloch-Morot
E,Cercueil JP, Metge L, et al. Immediate reactions following
iodi-nated contrast media injection: A study of 38 cases. Eur
JRadiol. 2011;77:495---501.
3. Liccardi G, Lobefalo G, di Florio E, di Iorio C, Occhiochiuso
L,Romano L, et al. Strategies for the prevention of
asthmatic,anaphylactic and anaphylactoid reactions during the
adminis-tration of anesthetics and/or contrast media. J Investig
AllergolClin Immunol. 2008;18:1---11.
4. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines
oncontrast media. Version 8.1 [consultado Sep 2014]. Disponibleen:
http://www.esur.org/guidelines/
5. Fan L, Feng Y, Wan H, Shi G, Niu W. Clinicopatholo-gical and
demographical characteristics of non-small celllung cancer patients
with ALK rearrangements: A systema-tic review and meta-analysis.
PLoS One. 2014 [consultadoJul 2014]. Disponible en:
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0100866
6. Alexopoulos E, Spargias K, Kyrzopoulos S, Manginas A,
Cmo citar este artculo: Ferreirs J, et al. Recomendaciones
pateraputica en el cncer de pulmn. Consenso nacional de lEspanola
de Oncologa Mdica. Radiologa. 2014. http://dx.do
Pavlides G, Voudris V, et al. Contrast-induced acute
kidneyinjury in patients with renal dysfunction undergoing a
coro-nary procedure and receiving non-ionic low-osmolar
versusiso-osmolar contrast media. Am J Med Sci.
2010;339:25---30.
3
PRESSJ. Ferreirs et al
7. Jost G, Pietsch H, Lengsfeld P, Hutter J, Sieber MA. The
impactof the viscosity and osmolality of iodine contrast agents on
renalelimination. Invest Radiol. 2010;45:255---61.
8. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The new lung cancer
stagingsystem. Chest. 2009;136:260---71.
9. Nair A, Klusmann MJ, Jogeesvaran KH, Grubnic S, Green
SJ,Vlahos I. Revisions to the TNM staging of non-small cell
lungcancer: Rationale, clinicoradiologic implications, and
persistentlimitations. Radiographics. 2011;31:215---38.
0. Herth F, Ernst A, Schulz M, Becker H. Endobronchial
ultrasoundreliably differentiates between airway infiltration and
compres-sion by tumor. Chest. 2003;123:458---62.
1. Fibla JJ, Cassivi SD, Brunelli A, Decker PA, Allen MS,
Darling GE,et al. Re-evaluation of the prognostic value of visceral
pleurainvasion in Stage IB non-small cell lung cancer using the
pros-pective multicenter ACOSOG Z0030 trial data set. Lung
Cancer.2012;78:259---62.
2. Kawase A, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, NagaiK.
Visceral pleural invasion classification in non-small cell
lungcancer. J Thorac Oncol. 2010;5:1784---8.
3. Glazer HS, Duncan-Meyer J, Aronberg DJ, Moran JF, Levitt
RG,Sagel SS. Pleural and chest wall invasion in bronchogenic
carci-noma: CT evaluation. Radiology. 1985;157:191---4.
4. Bandi V, Lunn W, Ernst A, Eberhardt R, Hoffmann H, Herth
FJ.Ultrasound vs. CT in detecting chest wall invasion by tumor:A
prospective study. Chest. 2008;133:881---6.
5. Barlesi F, Balleyguier C, Besse B, Bonodeau F, Brenac F,
Corne-loup O, et al. Inter- and intraobserver consistency in
assessingeligibility for bevacizumab (BVZ) in non-small-cell lung
can-cer (NSCLC) patients with centrally located tumors. Ann
Oncol.2010;21:1682---6.
6. Glazer HS, Kaiser LR, Anderson DJ, Molina PL, Emami B,
RoperCL, et al. Indeterminate mediastinal invasion in
bronchogeniccarcinoma: CT evaluation. Radiology.
1989;173:37---42.
7. Herman SJ, Winton TL, Weisbrod GL, Towers MJ, MentzerSJ.
Mediastinal invasion by bronchogenic carcinoma: CT signs.Radiology.
1994;190:841---6.
8. Reck M, Barlesi F, Crino L, Henschke CI, Isla D, Stiebeler
S,et al. Predicting and managing the risk of pulmonary hae-morrhage
in patients with NSCLC treated with bevacizumab:A consensus report
from a panel of experts. Ann Oncol. 2012;23:1111---20.
9. De Langen AJ, Raijmakers P, Riphagen I, Paul MA, Hoekstra
OS.The size of mediastinal lymph nodes and its relation with
metas-tatic involvement: A meta-analysis. Eur J Cardiothorac
Surg.2006;29:26---9.
0. Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, Tanoue LT, McCrory
D,Toloza E, et al. Noninvasive staging of non-small cell
lungcancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines(2nd
ed). Chest. 2007;132:178S---201S.
1. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta
R,Goldstraw P. The IASLC lung cancer staging project: A propo-sal
for a new international lymph node map in the forthcomingseventh
edition of the TNM classification for lung cancer. J Tho-rac Oncol.
2009;4:568---77.
2. Qureshi NR, Rahman NM, Gleeson FV. Thoracic ultrasoundin the
diagnosis of malignant pleural effusion.
Thorax.2009;64:139---43.
3. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, SargentD,
Ford R, et al. New response evaluation criteria in solidtumours:
Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J
Cancer.2009;45:228---47.
4. Wolchok JD, Hoos A, ODay S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C,et al.
Guidelines for the evaluation of immune therapy activity
ra el diagnstico radiolgico y la valoracin de la respuestaa
Sociedad Espanola de Radiologa Mdica y la
Sociedadi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002
in solid tumors: Immune-related response criteria. Clin
CancerRes. 2009;15:7412---20.
5. Cervera Deval J. RECIST and the radiologist.
Radiologia.2012.
dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.10.002http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0065http://www.esur.org/guidelines/http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(14)00173-8/sbref0080http://refhub.else