RACCOMANDAZIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI SOPHIE TESTA Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Istituti Ospitalieri di Cremona
RACCOMANDAZIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI NUOVI
ANTICOAGULANTI ORALI
SOPHIE TESTA
Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI
Istituti Ospitalieri di Cremona
DOAC: PUNTI DI DISCUSSIONE
• Perche’ parliamo di laboratorio?
• Quando e’ utile il dosaggio dell’attivita’ anticoagulante?
• Quali test usare ?
PHARMACOKINETIC PARAMETERS
Poulsen BK et al, Drugs 2011 (mod)
AVK aIIa aXa
27% renal 35% renal 5% renal 35% renal
DOAC
Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato
che la risposta anticoagulante e’ prevedibile in condizioni
cliniche “standard”.
Da ciò è derivato:
1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero
2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio
routinario
3) Non “necessita’” di antidoti (breve emivita)
PUBMED, 2014 March: PIU’ DI 140 CASE REPORT
Breuer L, N Engl J Med 2013
A Case Report
- An 84 year old woman (weight 40kg) was admitted to the emergency department for abdominal pain and rectal bleeding
- She had been treated for 4 months with dabigatran etexilate, 75mgx2/die, for AF, associated with amiodarone 200mg/die.
- At CT scan she was diagnosed as having faecaloma with no other abnormalities
Arch Intern Med, 2011
- On admission: CrCL=32mL/min/1.73m2 Plts=381.000mmc, aPTT R=6.43 (NV<1.16), PTsec >60 sec (NV=6-13)
- She developed massive rectal bleeding a few hours after digital evacuation of the faecaloma. Soon after a cardiac arrest, she died because of haemorragic shock
- Plasma concentration of dabigatran was very high= 5.600ng/mL (expected range=31-225ng/mL)
Arch Intern Med, 2011
PERCHE’?
• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale
• Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in
relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff.
epatica, eta’, peso.
VARIABILITA’ INTER-INDIVIDUALE
Farmaco Basale
(ng/ml)
Picco
(ng/ml)
Dabigatran 110 mgx2/die 10-96 62-447
Dabigatran 150mgx2/die 31-225 64-443
Rivaroxaban 10mg/die 3-25 90-190
Rivaroxaban 20mg/die 12-137
184-343
Apixaban 2,5mgx2/die 14-28 16-108
Apixaban 5 mgx2/die 30-70 103-155
Mueck W et al, T&H 2008; Frost et al, Brit J Clin Pharmacol 2013; Summary of product characteristics. Dabigatran.
http://wwwmedicinesorguk/emc/medicine/24839. 2012.; Baglin 2013
2013
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interactions should be properly evaluated. Whenever a concomitant therapy is ongoing with a drug likely to
interfere with NAO, a lab control should be performed (Pengo, 2011).
Many of these drugs interact with warfarin, but INR levels allows dose adjustment, which mitigates the risk of
concomitant treatment (Schulman S et al, 2012)
Gong IY et al, 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE: DABIGATRAN 150mgx2/die
Cmin associata all’aumento dell’efficacia antitrombotica e al ridotto rischio emorragico (FDA)
Reilly PA, JACC 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE: RIVAROXABAN 20mg
•Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available
Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available. Gong IY et al, 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE: APIXABAN 5MGX2/DIE
PERCHE’ NON USARE IL LABORATORIO PER VALUTARE
L’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE DEI DOAC E GARANTIRE
MAGGIORE SICUREZZA AI PAZIENTI?
• Perioperative management • Patients presenting in emergency with adverse events
(Thrombosis, Bleeding) • Immediate reverse of anticoagulation • Renal Disease • Liver Disease • Suspicion or known interaction with other drugs • Elderly patients • Under/over weight
QUANDO PUO’ ESSERE UTILE IL DOSAGGIO
FARMACOLOGICO?
2011
LA GESTIONE PERIOPERATORIA
Schulman S, J Intern Med 2013
Healey JS et al, Circulation 2012
Harenberg J et al, Thromb Res 2012
DOAC: LA MISURA DELL’EFFETTO ANTICOAGULANTE
Lindhal TL et al, Thromb Haemost 2011
aPTT
PT Ratio
NEQAS 2012: Partecipanti 568
DABIGATRAN E TEMPO DI TROMBINA (R)
DOSAGGIO DABIGATRAN
aPTT dTT
Douxfils J, Thromb Res 2012
PT aXa
ESERCIZIO NEQAS 2014
Centri partecipanti = 614
ESERCIZIO NEQAS 2014
Centri partecipanti = 614
PT R
aXa
ESERCIZIO NEQAS 2014: CENTRI PARTECIPANTI=614
ESERCIZIO NEQAS 2014
Centri partecipanti = 614
aXa
aXa
LA MISURA DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE
• PT e aPTT : non sufficientemente sensibili alla misura delle concentrazioni farmacologiche; ampia variabilita’ reagente dipendente;possono essere modificati per altre cause (es. epatopatia, LAC)
• Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran con quasi tutti i reagenti
Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013
PT vs ATTIVITA’ aXa
I test che misurano l’attività anti Xa sono:
• più sensibili
• ugualmente rapidi
• risultati indipendenti dal reagente usato
• risultati indipendenti da altre condizioni che possono alterare il PT
• risultati possono essere espressi in ng/ml
DOAC: QUALI TEST?
Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013, Tripodi A, 2013
FARMACO DOSAGGIO DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE
(metodo)
Dabigatran (ng/ml) dTT
ECT /ECA
Rivaroxaban (ng/ml) aXa
Apixaban (ng/ml)
Edoxaban (ng/ml)
aXa
La misura dell’attivita’ anticoagulante deve essere espressa in ng/ml. In condizioni stabili le concentrazioni farmacologiche devono essere misurate prima della somministrazione successiva del farmaco.
I FATTORI DA CONSIDERARE PER POTERE INTERPRETARE IL
RISULTATO DI LABORATORIO
• Quale farmaco?
• A che ora è stato assunta l’ultima dose?
• Quale test richiedere?
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
LABORATORIO E DOAC: NON SOLO COAGULAZIONE
• Prima di iniziare un trattamento anticoagulante: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, PT (ratio), aPTT (ratio)
• Nel follow-up: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, SOF, Sideremia
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO
AVK IL PAZIENTE NAO
Si Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico,
funzione epatica e renale)
Si
Si Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR)
Si
Si Informazione/Educazione completa Si
Si (12-15/anno) Monitoraggio
Routinari prelievi ematici per controlli di lab. No? (3-4/anno)
Controllo
Si Aggiustamenti “esperti” delle dosi No
No Controllo compliance/aderenza Si
Si Guida per condizioni a rischio/complic. Si
No (routine) Controlli clinici periodici Si
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO
AVK NAO
Si Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive (tempi di sospensione e/o eventuale
bridging therapy)
Si
Si Gestione delle complicanze maggiori Si
Si Gestione delle complicanze minori Si
Si Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute
Si
CHIRURGIA D’EMERGENZA
•sospendere il farmaco e stabilire
l’orario dell’ultima assunzione
•eseguire il dosaggio con test specifici
•somministrare carbone vegetale x os
se dabigatran o rivaroxaban assunti
da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore
concentrazione rivaroxaban e apixaban
< 20 ng/mL
concentrazione dabigatran < 15 ng/mL
concentrazione > 20 ng/mL ma
< 50 ng/mL per rivaroxaban e apixaban
concentrazione > 15 ng/mL ma
< 50 ng/mL per dabigatran
concentrazione > 50 ng/mL
SE POSSIBILE RITARDARE
procedere con l’intervento chirurgico
procedere con l’intervento chirurgico
correzione dell’assetto emostatico se
sanguinamento peri-postoperatorio
*vedi nota
•CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell’int.
• ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione
•FEIBA (30 U/Kg) o rFVIIa (90 g/Kg) se
sanguinamento. peri-postoperatorio
• per dabigatran, se persistenza di elevate
concentrazioni, eseguire dialisi
*Si ritiene prudente considerare l’impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici
LG Cremona 2014
Intern Emerg Med 2014
• In the name of simplicity (i.e. no pharmacodynamic monitoring or dose adjustement and rigid dose regimens with “one-size-fits all strategy”) we have taken potentially great drugs and made them good, but (at present) truly not good enough for some of our individual patient.
• Using better strategies we could enhance efficacy and safety of NOA
Kaluski E et al, JACC 2012
CONCLUSIVE REMARKS
NEQAS 2012: Partecipanti 568
DABIGATRAN E PT RATIO
NEQAS 2012: Partecipanti 568
DABIGATRAN E aPTT RATIO