20031001 1 QUINOLINA E ISOQUINOLINA TEMA 4. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES: QUINOLINA E ISOQUINOLINA INTRODUCCION REACTIVIDAD R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA R. CON OXIDANTES R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA R. DE METALACION R. CON REDUCTORES OTROS PROCESOS DERIVADOS SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
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20031001 1
QUINOLINA E ISOQUINOLINA
TEMA 4. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES:QUINOLINA E ISOQUINOLINA
INTRODUCCIONREACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTESR. DE SUSTITUCION NUCLEOFILAR. DE METALACIONR. CON REDUCTORESOTROS PROCESOS
DERIVADOSSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
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QUINOLINA E ISOQUINOLINA
N1
2
345
6
78
N
1
2
345
6
78
N
NOH
HOCH3
N
NH
CH3
Cl
N CH3
CH3
N
OF
NNH
COOH
N
OMe
OMe
MeO
MeO
Quinolina Isoquinolina
Quinina Cloroquina
Ciprofloxacino
Papaverina
Tambien alcaloides como emetina, morfina etc
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
R3R2
R1
HX
NH
R1
R2R3
X - NN
Sustitución electrófila sobre N
Protonación
+pKa = 4,94 pKa = 5,4
Todos los procesos son similares a los de la piridina
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
N
NH
+
NH
+
N
N
NO2
N
NO2
N
NO2
N
H H
NH H
1. Intercambio de proton
ácidos fuertes isoquinolina igual
-Acidos mas débiles
Iluro
Para isoquinolina, sustitución en C-1
2. Nitración
HNO3/H2SO4 cOºC
80% (9:1)
HNO3/H2SO4 c
H+
+
H+
+
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
N
NSO3H
N
HO3S
N
HO3S
NN
SO3H
N
Br
NBr
N N
Br
54% (también C-5)
+
3. Sulfonación 30% oleum90ºC >250ºC
30% oleum90ºC >250ºC
4. Halogenación
Br2
H2SO4
Br2
AlCl3 Ataque del bromoa la sal de azinio
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N
N
Br
N
Br
N NH
NH
Br
NH
Br
BrH
Br_
Br Br
NH
Br
Br
4. Halogenación en el anillo nitrogenado
a)HCl
H+
b) Br2/ PhNO2
a)HCl
+b) Br2 PhNO2
+
40%
45%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N
HOOC
HOOC
N
HOOC
N N
HOOC
HOOCN
O
O
O
N NO
a)KMnO4/OHb)H2O
_
a)KMnO4/OHb)H2O
_
Reacciones con oxidantes
1. En el anillo
Descarboxila con un intermedio tipo iluro
+
2. En el N: Formación de N-óxidos
+
H2O2/ácido
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
N
NH H
N
NH2H
N
NH2
N NPh
HLi
NH
Ph
H N Ph N
Ph
N N
Et
N
EtMgBr
H
N
EtH
H
Los compuestos dihidro son estables y pueden ser aisladosRequieren oxidantes para aromatizarse
Aminación
KNH2/NH3
-10ºC_
25ºC+ H2
PhNO2PhLi
Et2ORT
H2O
200ºC
Reacciones de SN
1. Con desplazamiento de hidruro
45% 12 %
H2OEtMgBr
150ºC
PhNO2
200ºC
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
N
NH
O
NH
O
N NNH2H N
NH2H
N NH2 N
NH2
N OHH
N O
_-H +-H
Hidroxilación Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.
KOH
KOH
240ºC
200ºC
H2O
H2O
- -
Aminación
KNH2
-65ºC
-45ºC
-65ºC
KMnO4KMnO4
-40ºC
_K+
K+
70%
75%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N Cl NH
O
N OEt
N
Cl
N
OMeN
Cl
Cl
N
Cl
OMe
NH
ClOH
N OH
NH
ClOEt
2. SN con desplazamiento de haluro
H2O
120ºC
EtONa
EtOH
MeONa
MeOH, DMSO100ºC
MeONa
MeOHReflujo
50% 87%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
Br
N
Li
N
NLiOCH3
CH3
HH N
CH3
CH3
O
N
HO
3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+
BuLi
BuLi
Et2O-70ºC 70%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
NN NH
N NH
HH
NH
HH N
NCH3
NCH3
N+
CH3
H H
NCH3
H_
Reacciones con agentes reductores
Se puede lograr la reduccion selectiva de uno u otro anillo
H2/Pt H2/Pt
HCl 12M, RT MeOH, RT
Hidrogenación catalítica
Con hidruros
a) LiAlH4
b) H2O
(o)
H+
En medio ácido desproporcionan
+
+
NaBH4
medio prótico
H+
70% 87%
72%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N OH N ONH
OH+
N
OH
NH
O
N
O
H+
N
OH
NH
O
NH+
O
N
OH
NH
O
N
OH
Sistemas derivados de quinolina e isoquinolina
1. Hidroxiderivados
incoloro amarillo
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
NH
O
NH
+
ONO2
H
NH
O
NH
OH+
NH
O
O2N
NH
ONO2
NO2+
NH
+
OH+
HO2N
NO2+
SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH
HNO3c
HNO3H2SO4
95ºC60%
OºC 92%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N NH2
N
NH2
N
NH2
N
NH2
N
NH2
NH
+
NH2
NH
NH2+
NH+
NH2
NH
NH2+
N
NH2
N
NH2
Aminoderivados Todos existen como tautómero amino y se protonan en el N-endocíclico
H+
pKa=9,2
H+
pKa=7,2
Esta es la menos básicaSe protonan en los dosnitrógenos
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
NCH3
HH
NCH3OHH
NCH3
O
NCH3
NCH3
CN
NCH3
CNH I2/EtOH
NCH3
NCH3
Sales de quinolinio e isoquinolinio
1. Reacciones con Nu
Con mucha facilidad. En C1 en isoquinolina y en 2 y 4 (control termodinámico) para quinolinaNecesitan oxidantes para aromatizarse
LiAlH4I2/EtOH
NaOH aqRT
K3Fe(CN)6
+
KCN
RT +
++
70%
98% 88%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N O
N
N OCN
N OCN OH
N
N O
HNC
N O
NC
ClPh
Compuestos de Reissert Sobre todo para isoquinolinaMuy utiles para introducir E+ en C1
+PhCOCl KCN
Compuesto de Reissert
Base
NaH
NaOH
OH
_
_
88%
81%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
NCH3
CH3
NCH3
CH2
NCH3
CH2
NCH3
E
Alquilderivados de sales de quinolinio Se deprotonan con mucha facilidadA veces no necesitan ni base
E+
Igual para 2 y 4 alquilquinolinas
+ + +
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N+
-
+-
N N+
-
Sintesis de quinolinas
CombesConrad-Limpach-KnorrSkraup
Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrófilo
-
+
Friedländer
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N+
-
+-
OMe
OMeNH2
O
O
OMe
OMeNH
O
N
OMe
OMe
OMeNH
OH+O
Me
OMeN
OMe
OH
H
H
OMeNH
OMe OH2
+
OMeNH
+
OMe
Sintesis de Combes
calor c H2SO4
95ºC+
23%
-H+ -H2O
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N+
-
+-
NH2
OEt
O
O
NH
OEtO
NH
O
NH
O
O NH
O
NH
OHEtO
NH
O
OH
Sintesis de Conrad- Limpach-Knorr
Utiliza como 1,3-dicarbonilo un β-cetoestery conduce a quinolonas
rt
140ºC
250ºC
70%
250ºC
50%
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
NH2
O
H
NH
OH
NH
NH
OH
NOHOHOH
N
Sintesis de Skraup
acroleina
c H2SO4PhNO2130ºC
Oxid.
85%
+-
+-
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
NH2
OO
NH2
O
O
NH2
O
OH
EtNH
OH
Et
N Et
NH2
O
OH NH2
O
OH
Me
Me
NH
OH
Me
Me
N Me
Me
N N+
-
Para cetonas asimétricas
Sintesis de Friedländer
-
+
enolatomenos impedido
KOH aq.EtOH
0ºC
71%
c H2SO4 (cat)AcOH
reflujo88%enol mas
estable
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QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N N <>
H
O
N
H
NH2
OEtEtO
H
O
H
EtO
N
OEtH
O
N
NN
OH
H
O
NH2
H
NH2
OEtEtO
R
NH2
H
OEtEtO
O
H H
EtO
N
OEt
R
N
Sintesis de isoquinolinas
No permite acceder a isoquinolinas sustituidas en 1: Como variante
+-
Pomeranz-Fritsch
H+
a) Formación aldimina por condensaciónb) Se aromatiza en medio ácido