1 Química Farmacéutica I 1 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Los anillos heterocíclicos condensados con benceno Química Farmacéutica I 2 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra La condensación de ciclos (I) X X N X H N X H Química Farmacéutica I 3 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra La condensación de ciclos (II) N N N N N N N N Química Farmacéutica I 4 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de un heteroátomo, condensados con benceno X X Química Farmacéutica I 5 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Condensación de ciclos pi excedentes con anillo de benceno X X X= NH; indol X= O; benzofurano X= S; benzotiofeno X= NH; isoindol X= O; isobenzofurano X= S; isobenzotiofeno 1 2 3 4 5 6 7 Química Farmacéutica I 6 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Formas resonantes y puntos de reacción X X ¨ X:
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Química Farmacéutica I
1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos condensados con benceno
Química Farmacéutica I
2María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
La condensación de ciclos (I)
XX
NX
HN
X
H
Química Farmacéutica I
3María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
La condensación de ciclos (II)
NN
N
N
N
N
N
N
Química Farmacéutica I
4María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de un heteroátomo, condensados con benceno
X�
X
Química Farmacéutica I
5María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Condensación de ciclos pi excedentes con anillo de benceno
28María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las cetonas en la síntesis de indoles de Fischer
O
R'
R
NH
N
CH3
CH3 NH
CH3
CH3
NH
CH3+
** **
**
**
O
CH3
CH3
cetonas asimétricas: obtención de isómeros
AcOH 100 : 0PPA 50 : 50MeSO3H, P4O10 22 : 78A A > acidez, mayor proporci> acidez, mayor proporcióón del n del
indolindol menos sustituidomenos sustituido
Química Farmacéutica I
29María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las hidrazonas en la síntesis de indoles de Fischer
Hidrazonas con sustituyentes en meta respecto al nitrógeno:
NH
N
CH3
G R NH
R
G
G NH
R+
G G electroatrayenteelectroatrayente ambos isambos isóómeros en similar proporcimeros en similar proporcióónnG G electrodonanteelectrodonante mayoritario el ismayoritario el isóómero 2,6mero 2,6--disustituidodisustituido
IsIsóómero 2,4mero 2,4 IsIsóómero 2,6mero 2,6
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30María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles 1,2-disustituidos: la síntesis de Madelung
(CH3)3CO-K+
(II)
NR
R''N
R''
R
OCH3
orto-alquiltoluididas
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Química Farmacéutica I
31María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo para indoles 2-sustituidos: la síntesis de Reissert
CH3
NO2
O
O
OC2H5
OC2H5
Zn/HCl
NH
COOC2H5
H2C
NO2
O
O
OC2H5
H2C
NH2
O
O
OC2H5
(II)
Química Farmacéutica I
32María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles1,2,3-trisustituidos: la síntesis de Bischler
(II)
anilina α-halocarbonilo
N
R'
R
R''NH
R''
R'
R
O
X
+
[H[H++]]
Química Farmacéutica I
33María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la síntesis de Bischler
76María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de mecanismo para la obtención de quinolinas (II)
NH
N
1,2-dihidroquinolina
C6H5NO2
El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la oxidación y re-aromatización del anillo que contiene el heteroátomo
quinolina
Química Farmacéutica I
77María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 3
NH2
CH3
CH2
O
CH3
NH
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
ZnCl2 /FeCl3EtOH /
C6H5NO2
Q+
Química Farmacéutica I
78María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 4
NH2
NO2
OCH3
N
O
NO2
CH3
100-120ºC
H2SO4 (c)
oxidaciónAs2O3
CH2
O
H
++
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Química Farmacéutica I
79María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: obtención de acroleina
OH
OHOH
OH
H2O+OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
HH2O+
O
HH2C+
O
HCH2
O
H
+H+
H2O H+
H+
H2OH+
glicerol
acroleina
Química Farmacéutica I
80María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: los sustituyentes sobre la anilina
NH2R NR R N
+
Si R es electroatrayente: isómero 5-sustituido
Si R es electrodonante: isómero 7-sustituido
Química Farmacéutica I
81María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Propuesta de equivalente sintéticos para quinolinas polisustituidas
(II)
N
R4
R3
R2NH2
O
R4
R2 O
R3H
+
O-acilanilina Carboniloenolizable
Influencia de las condiciones sobre el producto final, Influencia de las condiciones sobre el producto final, cuando en el carbonilo R2 cuando en el carbonilo R2 �� R3R3
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82María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1)
CH3
O CH2CH3
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)
NH2
O
C6H5CH3
O CH2CH3 N CH2CH3
C6H5
+KOH ac.
EtOH / 0ºC
En medio básico y a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:
-
CH2
-O CH2CH3
CH2
O CH2CH3
-base
Química Farmacéutica I
83María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1), propuesta de mecanismo, medio básico
84María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2)
CH3
O CH2CH3
Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)
En medio ácido y a temperatura (control termodinámico) la reacción transcurre más rápidamente por el enol más estable (más sustituido).
ácido
O CH3
CH3H+ H+
OH CH2
CH3
OH CH3
CH3
NH2
O
C6H5CH3
O CH2CH3 N CH3
C6H5
CH3H2SO4 c.c. (cat.)+ AcOH / calor
base
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85María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2), propuesta de mecanismo, medio ácido