1 Química Farmacéutica I 1 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Sí ntesis de f ntesis de fá rmacos rmacos 2. Fármacos con estructura heterocíclica Química Farmacéutica I 2 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I) Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I) N S O H COOH CH 3 CH 3 H N C O H 2 C N N H 3 C NH 3 C H 2 N S CH 3 CH 2 CH 2 OH 2 Cl - penicilina G Tiamina. Vitamina B 1 Química Farmacéutica I 3 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II) Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II) N H H 3 CO N C O O H 3 C OCH 3 O C O OCH 3 H 3 CO OCH 3 N N CH 3 reserpina nicotina Química Farmacéutica I 4 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III) Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III) N N N N H 3 C CH 2 H 3 C HOOC HOOC CH 3 CH 3 CH 2 Fe grupo grupo hemo hemo Química Farmacéutica I 5 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Fármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionados fusionados X X = N, O, S (2.I) De 5 términos, con un heteroátomo (2.2) De 5 términos, con dos heteroátomos N H X N H X X = N, O, S Química Farmacéutica I 6 María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra Fármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionados fusionados N (2.3) De 6 términos, con un heteroátomo (2.4) De 6 términos, con dos o mas heteroátomos N N N N N N
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
Química Farmacéutica I
1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
SSííntesis de fntesis de fáármacosrmacos
2. Fármacos con estructura heterocíclica
Química Farmacéutica I
2María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)
N
S
OH
COOH
CH3
CH3
HNC
OH2C
N
NH3C NH3
CH2
N
S
CH3
CH2CH2OH�
�
2 Cl-
penicilina G
Tiamina. Vitamina B1
Química Farmacéutica I
3María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)
NH
H3CON
CO
O
H3C
OCH3
O C
O
OCH3H3CO
OCH3
N
N
CH3
reserpina
nicotina
Química Farmacéutica I
4María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)
N
N
N
N
H3C CH2
H3C
HOOC
HOOC CH3
CH3
CH2
Fe
grupo grupo hemohemo
Química Farmacéutica I
5María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados
XX = N, O, S
(2.I) De 5 términos, con un heteroátomo
(2.2) De 5 términos, con dos heteroátomos
NH
XNH
XX = N, O, S
Química Farmacéutica I
6María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados
N
(2.3) De 6 términos, con un heteroátomo
(2.4) De 6 términos, con dos o mas heteroátomos
NN
N
N
N
N
2
Química Farmacéutica I
7María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
FFáármacos basados en estructuras de heterociclos rmacos basados en estructuras de heterociclos fusionados con bencenofusionados con benceno
XX
NH
XNH
X
(2.5) De 5 términos, con uno o dos heteroátomos
N
N
N
N
N
N
NNN
+
(2.6) De 6 términos, con uno o dos heteroátomos
Química Farmacéutica I
8María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
IntroducciIntroduccióón a la Qun a la Quíímica de los mica de los heterocheterocííclosclos
Química Farmacéutica I
9María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (I)a heterociclos (I)
CH2
NH
CH2
NH
CH
N
CH
N
HCCH
X�
X�HC
CH
Química Farmacéutica I
10María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (III)a heterociclos (III)
Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula
Química Farmacéutica I
11María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
De De homocicloshomociclos a heterociclos (II)a heterociclos (II)
Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula
Cambios más significativos en anillos heteroaromáticos
Química Farmacéutica I
12María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
parte de los e- anclados sobre el N unido por doble enlace
6 electrones sobre 6 centros
HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2
n = 1; nº electrones = 6
HeteroaromHeteroaromááticosticos
pi-deficientes
N
Química Farmacéutica I
16María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Los anillos heterocLos anillos heterocííclicos de 5 clicos de 5 ttéérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo
Química Farmacéutica I
17María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo
X�a a’
a
a’
X�
X= O, furanoX= NH, pirrol
X= S, tiofeno
Química Farmacéutica I
18María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos
X�
* por aromaticidad: química del benceno
* por negatividad: química del benceno sustituido por un dador de electrones
* por presencia del heteroátomo: reacciones propias (basicidad, acidez)
G
4
Química Farmacéutica I
19María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos
NH
Química Farmacéutica I
20María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las formas resonantes Las formas resonantes
X� x
�
�x
�
�
X� x
�
�x
�
�
Química Farmacéutica I
21María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas
NH
����
����
�� αααα��
ββ�� ββ
��
�
� �
�
Química Farmacéutica I
22María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Influencia del tipo de Influencia del tipo de heteroheteroáátomotomo en el caren el caráácter cter aromaromáático de estos anillos tico de estos anillos
X�
electronegatividad
O > NH > S
tiofeno
pirrol
furano
decrecimiento de la energía de estabilización aromática
Química Farmacéutica I
23María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones de los anillos Reacciones de los anillos heterocheterocííclicos de 5 tclicos de 5 téérminos rminos
con un con un heteroheteroáátomotomo
Química Farmacéutica I
24María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las posiciones reactivas (I) Las posiciones reactivas (I)
Xδ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+
δδδδδδδδ−−−−−−−−
δδδδδδδδ−−−−−−−− δδδδδδδδ−−−−−−−−
δδδδδδδδ−−−−−−−−
5
Química Farmacéutica I
25María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Las posiciones reactivas (II) Las posiciones reactivas (II)
E+
E+
E+
E+
Nu-
N
H
δ�δ�
δ�δ�
δ�N
H
�
E+
Química Farmacéutica I
26María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido
NH
N
H H
�
-HSO4
H2SO4 (d)
H2SO4 (c)
1.Car1.Caráácter bcter báásicosico
NH
N
polimerización del pirrol
Química Farmacéutica I
27María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido
2.Car2.Caráácter cter áácidocido
NH
N�
N
�
N�
N
�
N�
Química Farmacéutica I
28María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..
XZ+
X Z
H+
X X X
H
Z
H
Z
H
Z
� �
�
3 formas en 3 formas en αα
1. Ataque en α
Química Farmacéutica I
29María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..
2. Ataque en β
X
H+2 formas en2 formas en ββ
X
Z
Z+
X X
Z
H
Z
H� �
Química Farmacéutica I
30María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
S.HetA.ES.HetA.E.: posici.: posicióón n α α versus versus ββ
orden de reactividad frente a orden de reactividad frente a electrelectróófilosfilos
44María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
El El furanofurano y la reacciy la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder
OC
C
COOC2H5
COOC2H5
O
COOC2H5
COOC2H5
cicloadición 1,4 (térmico)
Química Farmacéutica I
45María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
El pirrol y la reacciEl pirrol y la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder
N
H3C
N CH3
Química Farmacéutica I
46María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones para anillos de 5 tpara anillos de 5 téérminos con rminos con
un un heteroheteroáátomotomo
αααα��
ββ�� ββ
X
Química Farmacéutica I
47María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(I) desconexión x-α/x-α’
XR5 R2
R4 R3
a a’
a
a’
XR5 R2
R4 R3
Química Farmacéutica I
48María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(II) desconexión x�α��β−β�
XR5 R2
R3R4a
a’
a
a’
X R2
R3
R5
R4
9
Química Farmacéutica I
49María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(III) desconexión x�α�β−β�
X
R
R
G
R
a
a’
cetonas activadas
X
R
R
O
O
R
R
Ga
a’
Química Farmacéutica I
50María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(IV) desconexión x�α��α−β
R5
R3R4
X R2
a
a’
a
a’R5
R3R4
X R2
Química Farmacéutica I
51María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(V) desconexión x�α�
XR5 R2
R3R4
a
aXR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
52María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(VI) desconexión x�α�x�α��β�β�
XR5 R2
R3R4
a
a’
a’’
a
a’, a’’
XR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
53María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
(VII) desconexión α�β�α��β�
XR5 R2
R3R4
a
a’a a’
XR5 R2
R3R4
Química Farmacéutica I
54María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de equivalentes sintéticos para pirroles y/o tiofenos, sustituidos en 2 y 5, aplicando la desconexión x-α/x-α’
R5 R2
O O
X
XR5 R2
X= NH3, S=
X= NH2-R (para pirroles sustituidos en N)
10
Química Farmacéutica I
55María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (I): (I): para pirroles 2,5para pirroles 2,5--disustituidosdisustituidos
R5 R2
O O
NH3
R5 R2
NH O
R5 R2
NH2 O
NH
R5 R2
Química Farmacéutica I
56María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióónnxx--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (II): para pirroles sin sustituci(II): para pirroles sin sustitucióón en los C del anillon en los C del anillo
N
R
O OMeMeONH2Ph
N
Ph
+Piridina / H2O
AcOH, ∆∆∆∆
O OHH
H2N-R
2,5-dimetoxitetrahidrofurano
dialdehido succínicoinestable
Química Farmacéutica I
57María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis y equivalentes sintntesis y equivalentes sintééticos para ticos para el el furanofurano aplicando la desconexiaplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’
modificada modificada
R5 R2
O OR5 R2
OH HO
H2OOR5 R2
Química Farmacéutica I
58María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra
ejemplo de de síntesis y equivalentes sintéticos para el furano aplicando la desconexión x-α/x-α’ modificada