IntroduoA Terapia Fotodinmica (TFD) uma modalidade clnica
alternativa e relativamente nova empregada empregue no tratamento
de doenas que tem por caracterstica comum o crescimento anormal de
clulas e tambm no controle de infeces. [ ref Perussi, 2007, 3,4,6]
Esta tcnica se baseia na ativao de um composto fotossensibilizador
(FS) por radiao consiste na foto oxidao de biomolculas promovida
por um composto fotossensvel (FS) que quando ativado por radiao
luminosa de no comprimento de onda correspondente adequadocom o da
sua absoro e em na presena de oxignio molecular (3O2), na, gerao de
espcies foto- reativas que causam a morte de clulas
tumoraiscelular. [2,3]. Os processos foto fsicos envolvidos na
gerao dessas espcies podem ser melhor compreendidos por meio da
anlise doanalisando-se o Diagrama de Jablonski (Figura 01).
Figura 1. Diagrama de Jablonski simplificado. (adaptado de
Estevo, 2012)
A interao do FS com a luz a base da TFD, pois uma vez que essa
interao ocorre a partir desta o FS promovido para o primeiro estado
eletrnico singlete excitado (FS*). No estado excitado, apesar de
ser um processo proibido, o FS pode em alguns casos ento sofrer uma
converso inter sistemas (CIS) e atingir o estado tripleto excitado
(3FS*), onde capaz de foto -oxidar substratos biolgicos atravs da
gerao de espcies citotxicas in situ levando os tecidos biolgicos
necrose e/ou apoptose. [6] Nesse sentido, dois tipos de mecanismos
de destruio fotoinduzida podem ser observados; tipo 1; onde o FS
foto excitado pode reagire com molculas vizinhas produzindo
radicais (espcies reativas de oxignio, EROS;) e tipo II; onde a
foto oxidao ocorre devido a presena do oxignio molecular
(multiplicidade triplete), no qual ocorre a formao gerando de
oxignio singlete (1O2).[6,7] A preferncia por um mecanismo de ao
(tipo I ou II) depende principalmente das caractersticas e
propriedades fsico-qumicas do FS em soluo, porm segundo a
literatura, o principal mecanismo de ao passa pela gerao do oxignio
singlete (tipo II) [8]. Comment by Camila: Nos dois casos a presena
do oxignio molecular determinante. Melhor tirar esta frase.Alm de
ser eficiente e no invasiva, a TFD apresenta o mnimo de efeitos
colaterais, sendo seletiva na destruio do tecido doente em
detrimento ao tecido saudvel. [4,5] [5,7] A eficcia do mtodo
depende, dentre outros fatores, da quantidade dae droga presente,
da iluminao do tecido e principalmente das propriedades do FS. [6]
Dessa forma, para ser aplicvel naem TFD o FS deve apresentar
algumas caractersticas especficas, tais quais: elevada absoro da
luz na regio de 600-800 nm (janela teraputica), alto rendimento
quntico de oxignio singlete (1O2), baixo rendimento de reao de
foto-branqueamento, facilidade de obteno, alta afinidade e penetrao
no tecido doente (seletividade), farmacocintica favorvel,
fotossensibilidade no prolongada, simplicidade na formulao,
reprodutibilidade, alta estabilidade e baixa toxicidade no escuro.
[9]
A Hipericina (Hip) ou
1,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10,11-dimetilfenantro(1,10,9,8-opqra)
perilen-7,14-diona (Figura 2) um composto natural que pode ser
obtido por meio de extrao em plantas do gnero Hypericum perforatum,
ou atravs de sntese, tendo como precursor o emodin.[10,11,14]
Devido sua origem natural, bem aceita pelos pacientes no que
concerne tratamentos suaves, induzindo a apoptose de clulas
afetadas sem provocar resposta inflamatria exacerbada. Estudos
recentes relatam o seu uso em tratamentos de transtorno depressivo,
dor abdominal, infeco bacteriana, dor de cabea e melhora de
cicatrizao [Kitanov, G. M. Hypericin and pseudohypericin in some
Hypericum species, Biochem. Syst. Ecol. 29, 2001, 171178.].
[13]
Figura 2. Estrutura qumica da Hipericina e Erva de So Joo
Em fototerapia, a aplicao da Hip possui diversas vantagens sobre
FS habituais, devido seu substancial rendimento quntico de oxignio
singlete, intensa absoro na regio visvel, grande intervalo de
excitao, baixo fotobranqueamento e mnima toxicidade, que so
caractersticas fundamentais para aplicaes biolgicas e clinicas em
TFD.(Wynn e Cotton, 1995; Wirz et al. 2001). [11,13]Comment by
Camila: Voc poderia colocar o valor do rendimento quntico de
oxignio singlete entre parnteses (valor da literatura) e tambm o
comprimento de onda de mxima absoro. S para o leitor ter idia.A
distribuio das molculas de Hip nas clulas influenciada por sua
caracterstica lipoflica, que faz com que ela se distribua
preferencialmente na matriz lipdica da membrana celular por cima
sobre de outras organelas, incluindo o retculo endoplasmtico, a
mitocndria, os lisossomaos e o complexo de Golgi (Refff). Dessa
forma, o uso de sistemas transportadores tais quais como lipossomos
e outras nanopartculas biodegradveis aumentam a seletividade e
solubilidade deste composto se comparado com gua e etanol.[B] [10,
13]Comment by Camila: Voc poderia reformular este paragrafoA
eficincia da TFD depende sobretudo da sabido que as presena do FS
na forma monomrica, visto que molculas auto-agregadas so
ineficientes na formao de 1O2 formas monomricas dos frmacos
empregados em TFD so apreciavelmente mais fotoativas e, portanto
mais propensas a gerar oxignio singlete, se comparadas baixa
eficincia observada para as molculas na sua forma auto agregada
[16].A hipericina apresenta carter hidrofbico acentuado (ver com o
Bode se ele tem o valor do coeficiente de partio, dai vc colcoa o
valor e sita a dissertao dele). Nessas circunstncias, torna-se
crucial Nesse sentido, necessria a estabilizao doeste FS em
sistemas coloidais, a fim de evitar a sua auto-agregao em meio
aquoso, solvente necessrio biocompatibilidade. que aAlm disso, a
formulao do FS depode possibilitar uma liberao controlada,
promoverm um maior acmulo do frmaco nas clulas doentesde interesse,
permitirem um maior tempo de circulao no sistema biolgico e
protegerm as substncias encapsuladas dao FS da degradao e de outros
danos relacionados ao metabolismo. [16,17] Comment by Camila:
Melhor no usar o termo liberao controlada. Lembra que o Hiokalindo
sempre fala que na TFD ns precisamos de liberao imediata.Devido sua
estrutura em bicamada, semelhante da membrana celular, os
lipossomos so capazes de interagir profundamente com as clulas do
organismo, sendo portanto amplamente estudados como
biotransportadores de frmacos. [1,2] Essa similaridade com a
membrana celular permite que os lipossomos incorporem em suas
membranas substncias hidro solveis (no seu interior), lipoflicas e
anfiflicas. (Figura 3)
Figura 3. A) Vesicula lipossomal B) Membrana celular e C)
Estrutura qumica do DPPC
Por ser o componente estrutural de maior abundncia na membrana
biolgica, seu uso como sistema carreador de frmacos parece
promissor e de possvel aceitao pelo organismo, haja vista que a
entrega do frmaco poder ser realizada no somente atravs do
rompimento das vesculas, como tambm por meio de difuso (flip-flop)
com a membrana biolgica. Mesmo com relativa ausncia de
estabilidade, os lipossomos apresentam diversas vantagens sobre os
outros sistemas carreadores nanoestruturados, sendo biodegradveis,
no txicos e no imunognicos. No presente trabalho o sistema
carreador empregado nos estudos foi o lipossomo DPPC (NOME), uma
vez que os fosfolipdios que contem agrupamento colina
(fosfatidilcolina), geralmente so mais abundantes na natureza e
constituem o maior componente das membranas naturais, sendo
portanto vivel para as mais variadas aplicaes.