HYPERANDROGENIZMUS POLYCYSTAS OVARIUM SZINDRÓMA dr. Reismann Péter dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika
HYPERANDROGENIZMUS
POLYCYSTAS OVARIUM
SZINDRÓMA
dr. Reismann Péter
dr. Pusztai Péter
Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika
Bevezetés
Hyperandrogenizmus
Androgének
Definíció
Hirsutizmus
Polycystas ovarium szindróma
Kórélettan
Klinikai kép
Kivizsgálás
Laboratóriumi jellemzők
Kezelés
Késői szövődmények
Egyéb hyperandrogén állapotok bemutatás
Összefoglalás
Androgének
C19-szteroidok:
- 5 -dihydrotesztoszteron
- tesztoszteron
- dehydroepiandroszteron (-szulfát)
DHEA(S)
- androszténdion
- androszténdiol
Androstenediol
20mg/nap
3 mg/nap
célszövetek
petefészek
mellékvesekéreg
Definíció
Hyperandrogenizmus:
Androgének túlzott termelése
Hirsutizmus:
túlzott és fokozott testszőr megjelenése nőknél, olyan testtájakon, ahol a terminális szőr megléte normális esetben minimális. A testszőrzet megjelenése a férfi típusra jellemző.
Virilizáció (maszkulinizáció): nőknél jelentkező clitoris megnagyobbodás, hang mélyülés, hirsutizmus, fokozott izomerő, aknék, férfias típusú kopaszodás, menstruációs zavarok együttes klinikai képe
Androgének hatása a szőrtüszőre
5- -reduktáz: tesztoszteronból dihidrotesztosztreron (DHT) DHT androgén receptorhoz (AR) kötődik és serkenti a terminális szőr kifejlődését A növekedési – anagén – fázis kb. 4 hónapig tart
1910: Josephine Clofullia, Barnum cirkuszában lépett fel, a nép
Madame Zorronak vagy Genova szakállas asszonyaként nevezte
Hirsutizmus-Ferriman-Gallwey pont
Módosított Ferriman-Gallwey pont
táblázat: 9 testrész 0-4 pontig terjedő skála
Összpontszám: 36, 8 pont felett: hirsutizmus
Az afroamerikai és fehér rassz < 5%-nak van 7
pont feletti értéke
Megjegyzés: - szubjektív
- fokális hirsutizmus ?
-„patient-important hirsutism?”
Enyhe hirsutizmus: 8-15
Mérsékelt vagy súlyos hirsutizmus: >15
A hirsutizmus pontszám nem korrelál jól a plazma
androgén szinttel
Hirsutizmus
PCOS
Vallisneri 1721 – fiatalon elhunyt, meddő nő boncolásakor megnagyobbodott, galambtojásnyi dudoros és fényes petefészkeket talált
Achard és Thiers 1921 – szakállas, cukorbeteg nők eseteiről számolt be
1935 – Dr. Irving Stein és Dr. Michel Leventhal Chicago
Rotterdami Konszenzus 2003
Rotterdami Kritériumok:
- anovulatio (oligo-amenorrhoea)
- androgén túlsúly klinikai vagy laboratoriumi tünetei
- polycystas ovariumok észlelése ultrahanggal
PCOS áll fenn, ha a fenti három lehetőségből kettő fennáll
Gyakorlati szempontból az inzulin rezisztencia helyett inkább a metabolikus szindróma igazolása jelentős PCOS esetén - IDF 2005-ös ajánlása alapján
Rotterdami Kritériumok
Oligo-amenorrhoea – évente 9-nél kevesebb menstruacio, 35 napnál hosszabb ciklusok, 3 hónapnál hosszabb menstruacio kimaradás
Androgén túlsúly klinikai jelei: Global Acne Grading Score (GAGS), hirsutismus Ferriman-Gallwey pontszám, alopecia
Laboratoriumi jelek:
Leginkább a tesztoszteron emelkedik, de a DHEAs, a 17-α-OH progeszteron és az androszténdion kisfokú emelkedése is előfordulhat.
SHBG gyakran csökkent. A szabad tesztoszteron szint bizonytalansága miatt leghelyesebb az össz-tesztoszteronból és az SHBG mérésből számított szabad androgén index Free Androgen Index FAI= össztesztoszteron x 100/SHBG – ha mk érték ng/dl-ben van megadva – fertilis korú nőkben a 10 feletti értéket emelkedettnek tartjuk
Emelkedett lehet az LH, vagy az LH/FSH arány 2.5-3
Polycystas ovarium szindróma
Korábban Stein-Leventhal szindróma (1935)
Diagnosztikai kritériuma: Rotterdam-kritérium (2003)3 fő tünetből 2 jelenléte, ha
egyéb hyperandrogén állapotot előidéző betegség nem áll fent.
- klinikai és/vagy biokémiai jelei a hyperandrogenizmusnak
- oligo/anovuláció
- polycystás petefészek morfológia
A leggyakoribb endokrinológiai megbetegedés fertilis korú nők között
Incidencia: 5-10% a 18-55 év közötti nőknél
PCOS nem egyenlő a PCO-val
szindróma/tünetegyüttes polycystás petefészek
PCOS-ben szenvedő nőknél 60-80% túlsúlyos
60-90% hirsutismus
50-90% amenorrhea
7-16 % reguláris menses
55-70% infertilitás
PCOS
UH – korai follicularis
fázisban – a két
ováriumban összesen
legalább 12 db, 10 mm-
nél kisebb cysta és/vagy a
petefészkek térfogata 10
ml-t meghaladó
Kórélettana
1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén
termelése
2. Hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely
zavart működése
3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia
4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése
5. Genetikai és környezeti faktorok
Szteroid szintézis
koleszterin pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA Androsztendiol
progeszteron 17OH-progeszteron Androsztendion Tesztoszteron
Ösztron Ösztradiol
P450scc 17 -hidroxiláz
17 -hidroxiláz
17/20-liáz 17 -HSD
17 -HSD
17 -HSD
17/20-liáz
3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD
Aromatáz Aromatáz
P450scc: P450-oldallánc hasító
17 -HSD: 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz
3 -HSD: 3 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz
P450c17 : 17 -hidroxiláz és 17/20-liáz
Szteroid szintézis PCOS ováriumban
koleszterin pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA Androsztendiol
progeszteron 17OH-progeszteron Androsztendion Tesztoszteron
Ösztron Ösztradiol
P450scc 17 -hidroxiláz
17 -hidroxiláz
17/20-liáz 17 -HSD
17 -HSD
17 -HSD
17/20-liáz
3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD
Aromatáz Aromatáz
P450scc: P450-oldallánc hasító
17 -HSD: 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz
3 -HSD: 3 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz
P450c17 : 17 -hidroxilás és 17/20-liáz
Citokróm P450-17
• kettős enzimatikus funkció
(17 -hidroxiláz és 17/20-
liáz)
• ováriumban az androgén
szintézis központi mediátora
• szerin-foszforilizáció az
enzim aktivitást emeli
Nelson, V. L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5925-5933
Kórélettana
1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén
termelése
2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely
zavart működése
3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia
4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése
5. Genetikai és környezeti faktorok
A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium
tengely zavart működése
GnRH pulzáció
LH szekréció
hipothalamusz
agyalapi mirigy
FSH szekréció
ovárium progeszteron Szteroid szintézis
Androgén szintézis
endogén opioidok dopamin
adrenerg rendszer
Follistatin
inhibin
?
öszrogének
?
Thecasejt-hyperaktivitás
Granulosasejt-hypofunkció
Kórélettana
1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén
termelése
2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely
zavart működése
3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia
4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése
5. Genetikai és környezeti faktorok
Hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia
PCOS-ban gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia
A petefészek theca- és follicularis sejtjei inzulinreceptort expresszálnak
Az inzulinnak direkt és indirekt szerepe van a hyperandrogenismus kialakulásában:
- az inzulin saját, illetve inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1) receptoron keresztül a theca sejtek androgentermelésére LH-szinergista hatást fejt ki. Ez a hatás valószínűleg a foszfatidilinozitol-3-kinázon (PI3K) keresztül valósul meg
- az inzulin a májsejtekben gátolja a szexualhormon-kötő fehérje (SHBG) termelését és ezzel növeli a szérumban a biológiailag aktív, ún „szabad” tesztoszteron mennyiségét.
- az inzulin a mellékvesekéreg androgéntermelését és ACTH iránti érzékenységét is növeli.
A hyperinzulinaemia szintén gátolja a májban az IGF-kötő fehérje (IGFBG-1) termelését és ezáltal növeli a biológiailag aktív IGF-1 és-2 arányát. Az IGF-k a folliculusok érésének és szetroidtermelésének fontos szabályozói.
Inzulin rezisztencia -
hyperinzulinémia Inzulin
LH- szekréció ACTH-érzékenység SHBG
IGFBP-1
P450c17
IGF – 1/2
Hyperandrogenizmus
Diagnosztikai kritériumok – International
Diabetes Federation (2005)
Centrális obesitas (haskörfogat ffi>94 cm, nő >80 cm) mellett a következő 4 tényező közül legalább kettő jelenléte
- Trigliceridszint >1.7 mmol/l és/vagy kezelés
- HDL koleszterinszint ffi >1.0, nő >1.3 mmol/l és/vagy kezelés
- Vérnyomás >130/85 Hgmm és/vagy kezelés
- Emelkedett vércukorszint >5.6 mmol/l, vagy korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes mellitus
Alberti KE et al. The metabolic syndrome--a new worldwide definition.
Lancet. 2005 Sep 24-30;366(9491):1059-62
Kórélettana
1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén
termelése
2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely
zavart működése
3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia
4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése
5. Genetikai és környezeti faktorok
Mellékvesekéreg fokozott androgén
termelése
5 -reduktáz aktivitás 11 -HSD1 aktivitás
Kortizol metabolizmus
ACTH Adrenális
androgén
Normál szérum kortizol
PCOS
Kórélettana
1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén
termelése
2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely
zavart működése
3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia
4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése
5. Genetikai és környezeti faktorok
PCOS genetikája-1.
Patofiziológiai
mechanizmus
gén eredmények
Androgén
bioszintézis
és
metabolizmus
LH és receptora nincs asszociáció vagy kapcsoltság
CYP11-P450scc 5’-pentanucleotiddal asszociáció
P450c17 nincs asszociáció vagy kapcsoltság
P450c21-hidrox. Szign. gyakoribb PCO-ban
Androgén receptor CAG ismétlődésekkel inverz asszoc.
SHBG (TAAAA)n-val asszociált
Inzulin
szekréció
és
hatás
Inzulin gén VNTR Lehetséges asszociáció class III
alléllel
Inzulin receptor gén Tirozin-kináz polimorfizmussal
asszociációt mutattak ki
Inzulin receptor gén
régió
19p13.3 kromoszómán D19S884
marker asszociált PCO-val
PCOS genetikája-2. Patofiziológiai
mechanizmus
gén eredmények
Inzulin
szekréció és
hatás
IRS 1/ 2 Gly972Arg SNP alacsony SHBG-
vel és magas HOMA-val asszociált
IGF2 Spanyol populációban Apal gén G-
alléllal asszociációt találtak
Gonadotropin hatás és
reguláció
Dopamin receptor gén Spanyol populációban D3 rec. 2-es
alléllal asszociációt mutattak ki
Follistatin gén nincs asszociáció
Obesitás és
inzulinrezisztencia
PPAR Finn populációban emelkedett Pro
12Ala SNP prevalenciát mutattak ki
Krónikus gyulladás PAI-1 Görög populációban asszociációt
találtak 4G5G SNP-vel
TNF és receptora Met196Arg SNP spanyol PCO-
sokban gyakoribb
IL-6 G597A és G74C
hiperandrogenémiával asszociált
Túlzott energia bevitel+ mozgásszegény életmód
Abdominális obesitás
Inzulin rezisztencia Hiperandrogenémia
Oligo/anovuláció
1 év fokozott életmódbeli
változás hatása PCO-s
nőkben
PCOS kórélettan összefoglalás
obezitás
Genetikai
prediszpozíció
Inzulin rezisztencia
hiperinzulinémia
GnRH és LH/FSH
ovárium
mellékvese
Androgének
Emelkedett szerin foszforilizáció
P450c17
P450c17 Glükóz transzport
SHBG, IGFBP
Intrauterin faktorok
Oligo/anovuláció
Kivizsgálás
- Fizikális vizsgálat: hyperandrogenizmus tünetei, BMI
- Laboratóriumi vizsgálatok: - nemi ciklust meghatározó hormonprofil
- anyagcsere: szénhidrát, lipid értékek
- Nőgyógyászati vizsgálat
- Képalkotó eljárások: transvaginális sonographia
Jellegzetes laboratóriumi eltérések
TSH: 1,3 mU/l (0,4-4,9), fT4: 1,3 ng/dl (0,7-1,8)
Prolaktin: 11 ng/ml (1,4-24)
LH: 7.5 mU/ml (2-9)*, FSH: 3,5 mU/ml (3,5-9)*, LH/FSH: 2,2
oestradiol: 31,0 pg/ml (0-112), progesterone: 0,7 (0,2-1,5)
kortizol: 18,4 mg/dl (8-25)
Tesztoszteron: 93 ng/dl (20-60), DHEAS: 310 mg/dl (130-330)
Androsztendion: 400 ng/dl (80-280)
17-OH-progeszteron: 88 ng/dl (40-250)
Éhomi inzulin: 20 mU/ml (2,6-25) és vércukor: 5mmol/l
HOMA: 4.4 (<2,5)
SHBG: 11 nm/l (18-114)
PCOS kezelése
PCOS kezelése a beteg aktuális igényei alapján történik.
- Gyermekvállalási szándék
- Hyperandrogén bőrtünetek mérséklése
- Ciklus rendezés
- Anyagcsere rendellenességek kezelése
Nem gyógszeres/orvosi kezelés:
Testsúlyredukció!!!
Ovuláció indukció - gyógyszeres
Ovuláció indukció gyógyszeres kezelése:
- clomifen citrát, a ciklus 3. vagy 5. napjától napi 100 mg
dózisban.
A clomifénnel az irodalmi adatok alapján 80–90%−ban kiváltható
az ovulatio, de csak 30–50%−ban következik be terhesség.
Az eredmények javíthatóak hCG illetve egyéb gyógyszerek kombinációjával.
- clomifen rezisztencia esetén gonadotrop hormonok
adhatóak, LH-szintet csökkentő rekombináns FSH adható
napi 50–75 IU FSH adása két hétig, majd a dózist hetenként emelése napi
25–37,5 IU−val tüszőnövekedésig.
Ovuláció indukció - sebészi
Sebészi ovulációindukció:
klasszikus: laparotomiás ékrezekció
aktuális: laparoscopiás drilling - elektrokoaguláció
- laser- technika
cél a perforációs nyilások számának csökkentése
A laparoscopos módszer hatásmechanizmusa az ovariumra korlátozódik:
1. A megvastagodott capsula mechanikus roncsolása.
2. Az intraovarialis dysregulatio (theca−sejt!) átmeneti felfüggesztése.
3. Átmenetileg rendeződhetnek a szabályozó feed−back mechanizmusok
és helyreállhat az élettani LH/FSH arány.
Laparoscopias „drilling”
Ciklus rendezés és hyperandrogén
tünetek rendezése
Hormonális fogamzásgátlók: alacsony tartalmú ösztrogén – antiandrogén
hatású gestagén származékok:
Ethynil ösztradiol + progesztin
- negatív feedback révén csökken
a GnRH, LH, FSH szekréció
- csökken az ovarium tesztoszteron termelése
- növeli a máj SHBG termelését
- csökken a szabad tesztoszteron szint
- kismértékben csökkentik a mellékvese androgén termelését
valamint az androgén receptorhoz való kötődését
Progestin: desogestrel
vagy norgestimate vagy
ciproteron acetát
Inzulin érzékenyítők
PCOS-ben gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia
Az inzulinérzékenyítőket a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére törzskönyvezték
Biguanid származék: metformin
Peroxiszoma proliferátor aktiválta receptor gamma: rosiglitazone és pioglitazone
PCOS-ben nincs törzskönyvezve, ennek ellenére széles körben használt kezelés
Metformin és clomifene PCOS-ben
Dunaif A (2008) Drug Insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome—a reappraisal
Nat Clin Pract Endocrinol Metab doi:10.1038/ncpendmet0787
Harborne, L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4116-4123
PCOS rövid- és hosszútávú
szövődményei
Rövidtávú szövődmény:
- anovuláció, infertilitás, korai vetélések
Ennek hátterében a hyperandrogenizmus áll döntően
Hosszútávú szövődmény:
- anyagcsere rendellenességek: metabolikus szindróma
centrális típusú obezitás
hypertonia
szénhidrát anyagcsere rendellenesség – diabetes mellitus
hyperlipidaemia – dyslipidaemia
fokozott szív- érrendszeri szövődmény
nem-alkoholos zsírmáj / steatohepatitis
Ennek hátterében az inzulin rezisztencia áll döntően
- daganatos megbetegedés:
endometrium és petefészek carcinoma gyakoribb előfordulása
Differenciál diagnosztika
Egyéb hiperandrogenizmust okozó betegségek:
- Hypothyreosis
- Hyperprolactinaemia
- Androgén termelő ovárium vagy mellékvesekéreg tumor
- Cushing-szindróma, glükokortikoid rezisztencia
- anabolikus szteroidok használata
- „late-onset” adrenalis hyperplasia (21-hidroxiláz defektus)
- HyperAndrogenicInsulinResistanceAcanthosisNigricans szindróma
„Late-onset” adrenalis hyperplasia (21-
hidroxiláz defektus - CAH)
A 21-hidroxiláz enzimet kódoló CIP21B gén
mutációi okozzák
Autosom recessiv öröklődésű
PCOS tüneteivel jelentkező nők 2-15%-ban
A két betegség megjelenése megtévesztő lehet
Elkülönítésre – Synacten teszt – alap és 60 perces
17-OH-progeszteron mérés (>1500 ng/dl)