Estudio MONET: Estudio MONET: La monoterapia con La monoterapia con darunavir/ritonavir (DRV/r) muestra darunavir/ritonavir (DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al TARGA una eficacia no-inferior al TARGA estándar para pacientes con carga estándar para pacientes con carga viral <50 copias/ml al inicio viral <50 copias/ml al inicio F. F. Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, A. Iribarren, J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F. Ledesma Moecklinghoff, F. Ledesma y Grupo de Estudio MONET y Grupo de Estudio MONET Presentación Oral en el 1er Congreso Presentación Oral en el 1er Congreso GeSIDA GeSIDA Madrid, 21-24 Octubre 2009 Madrid, 21-24 Octubre 2009 #OR-3 #OR-3
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Pulido, J. R. Arribas , B. Clotet , J. M. Gatell , J. A. Iribarren ,
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Estudio MONET: Estudio MONET: La monoterapia con darunavir/ritonavir La monoterapia con darunavir/ritonavir
(DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al (DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al TARGA estándar para pacientes con carga TARGA estándar para pacientes con carga
viral <50 copias/ml al inicioviral <50 copias/ml al inicioF.F. Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F. J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F.
Ledesma Ledesma y Grupo de Estudio MONET y Grupo de Estudio MONET
Presentación Oral en el 1er Congreso Presentación Oral en el 1er Congreso GeSIDAGeSIDAMadrid, 21-24 Octubre 2009Madrid, 21-24 Octubre 2009
#OR-3#OR-3
MONET – Diseño del EnsayoMONET – Diseño del Ensayo
• Tomando 2 ITIAN + o un ITINAN o un IP potenciado en el screening (estratificado)
• No uso previo de darunavir (DRV)
• CV <50 copias/mL durante al menos 6 meses
• Sin historia de fracasos virológicos
4, 12, 24, 36, 48 semanas144
semanas
Endpoint Primario: CV < 50 en semana 48 (TLOVR). Por Protocolo, Cambio = Fracaso• 2 CV consecutivas > 50 copies/mL (Roche Amplicor HIV-1 Monitor assay 1.5)• Discontinuación de DRV/r • Reinicio de ITIAN en la rama de monoterapia• Suspensión de ITIAN en la rama triple (los cambios de ITIAN en cualquier momento
están permitidos y no se consideran fracaso).
Seguimiento144 semanas
256 sujetos
DRV/r 800/100 mg QD+ 2 ITIAN (optimizado en el basal)
n = 129
DRV/r 800/100 mg QDn = 127
Seguimiento144 semanas
Sin periodo de prueba
SC
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
30 días BL
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MONET: Diseño del Ensayo y ObjetivosMONET: Diseño del Ensayo y Objetivos• Objetivo Primario: demostrar una eficacia no-inferior de la monoterapia
con DRV/r (800/100 mg QD) frente a la terapia triple estándar (DRV/r + 2 ITIAN).
• Potencia del Ensayo: 80% para mostrar la no-inferioridad de la monoterapia respecto a la triple terapia, con un tamaño muestral de 125 pacientes por rama (delta [Monoterapia – Triple Terapia] = -12%).
• Analisis:− Por protocolo (PP): excluye a los pacientes con violaciones mayores del
protocolo, como presentar historia de fracso virológico previo o aleatorizados incorrectamente (n = 10).
Tiempo hasta la pérdida de respuesta (TLOVR)
– Observado: solo se incluyen fracasos virológicos.− Intención de Tratar (ITT) – todos los pacientes aleatorizados▫ Cambio = Fracaso (C = F)▫ Cambios no considerados fracaso (C F)
• Todos los pacientes se siguieron hasta la semana 48
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Características de la Enfermedad CD4 (mediana, cel/uL) CD4 <350 cels/uL (%)Duración de TARV previo, años (media, ds) Uso de IP en el screening (%) Use of ITINAN en el screening (%) En su primer combinación de ITIAN Naïve a IP Anti VHC, positivo, n (%)
MONET: Análisis primario de Eficacia:MONET: Análisis primario de Eficacia:CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, C = F CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, C = F
Table EFF 4-5
CV <50 en Semana 48(%)
Por Protocolo (PP) Intención de Tratar (ITT) Análisis primario
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
Ensayo MONET – No-inferioridad: Análisis de sensibilidadEnsayo MONET – No-inferioridad: Análisis de sensibilidad
Por Protocolo, <50, TLOVR, C=F
0% +12%
Monoterapia mejor
Diferencia entre ramas de tratamientoIntervalos de Confianza del 95%
Triple Terapia mejor
-10,1% -1,6% +6,8%
-12%
Tipo de Análisis
ITT, % <50, C≠F-0,1% +4,5%-4,6%
Observado <50
Observado <200-0,8% +2,6%-4,2%
-9,5% -3,2% +3,1%
86,2% vs 87,8%
Tasa de respuestaDRV/r vs Control
97,6% vs 97,7%
91,3% vs 94,6%
97,6% vs 98,4%
Por Protocolo <200, TLOVR, C=F-7,0% -1,8% +3,5%
94,8% vs 96,6%
ITT, <50, TLOVR, C=F-1,0% +8,9%-9,9%
84,3% vs 85,3%
-1.6% +4.2%93,5% vs 95,1%
-7.4%ITT, <50, TLOVR, C≠F
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
DRV/r + 2ITIAN: n=129
CV <50: 110
Basal
Periodo de
tratamiento
Última visita
CV >50
x2: n=7 (TLOVR)
d/c o cambio de tratamiento, n=9
CV <50: 6
CV >50: 1
CV <50: 8
Sin datos: 1
Datos perdidos
n=3
CV <50: 2
CV<50 sem 36: 1
MONET: Situación de los pacientes en la rama deMONET: Situación de los pacientes en la rama deDRV/r + 2 ITIAN (ITT)DRV/r + 2 ITIAN (ITT)
CV <50: 97,7% 126/129
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
MONET: Situación de los pacientes en la rama deMONET: Situación de los pacientes en la rama deDRV/r monoterapia (ITT)DRV/r monoterapia (ITT)
DRV/r monoterapy: n=127
CV<50: 107
CV>50
x2: n=11 (TLOVR)
d/c o cambio de tratamiento, n=9
CV<50: 10
CV>50: 1
CV<50: 7
CV>50: 2
Datos perdidos
n=0
CV<50: 97,6% 124/127
Basal
Periodo de
tratamiento
Última visita
MONET: Resistencia a fármacosMONET: Resistencia a fármacos
1 0Mutaciones a DRV
11 Mutaciones mayores IAS-USA
01M184V
21/22 (96%) 12/13 (92%)Sin mutaciones mayores a IP, DRV o ITIAN
2213 Pacientes con al menos 1 genotipo disponible
DRV/r mono
N=127
DRV/r + 2ITIAN
N=129Resultados Genotípicos
1 paciente por rama presentó alguna mutación de resistenciaNingún paciente tuvo resistencia fenotípica a DRV
Ambos se mantuvieron con CV<50 sin modificar tratamiento
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
Mediana CD4 :cel/uL
Tiempo- semanas
DRV/r + 2ITIAN (n=129)
DRV/r mono (n=127)
MONET: Mediana de CD4 (Observados) – ITTMONET: Mediana de CD4 (Observados) – ITT
2 (1.6%)
0 (0%)
6 (4.7%)
7 (5.5%)
(N=127)
DRV/r mono
5 (3.9%) Gastrointestinales (todos los EAs)
2 (1.6%)Diarrea
(N=129)
2 (1.6%)Rash (todos los tipos)
1 (0.8%)Náusea
DRV/r + 2ITIAN
EAs Gr 2–4† incidencia ≥2%, n (%)
†Al menos con relación posible con el fármaco del estudio, excluyendo las alteraciones analíticas
MONET: Eventos adversos clínicos de grado 2–4 MONET: Eventos adversos clínicos de grado 2–4 relacionados con fármacosrelacionados con fármacos
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
6 (4.8%)2 (1.6%)Colesterol Total >7.77 mmol/l, mantenido
6* (4.0%) 1 (0.8%)AST >5 x LSN
4 (3.2%)3 (2.3%)Lipasa >3 x LSN
6* (4.8%)2* (1.6%)ALT >5 x LSN
n = 126n = 129
DRV/r monoDRV/r + 2ITIAN
Incidencia > 2 %, n (%)*
* 7 de 8 casos de elevaciones de ALT y AST se asociaron con coinfección por Hepatitis A o C
MONET: Alteraciones de laboratorio Grado 3 / 4MONET: Alteraciones de laboratorio Grado 3 / 4(Peores valores)(Peores valores)
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
Conclusiones La monoterapia con Darunavir/ritonavir mostró
consistentemente la no-inferioridad respecto a la triple terapia a 48 semanas.
La mayoría de las elevaciones de carga viral fueron de bajo nivel (50-400 copias/mL), y los pacientes mantuvieron la carga viral suprimida (<50 copias/mL) al final del seguimiento, bien manteniendo el mismo tratamiento o tras intensificación del tratamiento.
Ningún paciente desarrolló resistencia fenotípica a DRV durante el ensayo – un paciente de cada rama mostró al menos una mutación de resistencia genotípica
No se encontraron manifestaciones de toxicidad nuevas o inesperadas.
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3
MONET: AgradecimientosMONET: Agradecimientos
A los centros e investigadores participantes:
España: J. Arribas, F. Pulido, B. Clotet, J. Gatell, J. Iribarren, R. Rubio, J. PasquauAustria: A. Rieger, N. VetterBélgica: N. Clumeck, E. FlorenceSuiza: P. VernazzaAlemania: G. Fätkenheuer, A. Stoehr, W. Schmidt, M, Stoll, C. StephanDinamarca: J. Gerstoft, C. Pedersen, L. MathiesenReino Unido: M. Johnson, B. Peters, M. Nelson, A. Winston, Hungría: D. BanhegyiIsrael: S. MaayanItalia: A. Lazzarin, A. Antinori, F. Suter, A. D‘Arminio Monforte, G. CarosiPolonia: A. HorbanPortugal: F. Antunes, R. MarquesRusia: N Zakharova, V. Pokrovsky
A los pacientes
Al equipo del estudio MONET.
Este estudio ha sido patrocinado por Tibotec, una división de Janssen-Cilag.