Sanitanova Srl – Psoriasi: le nuove opzioni terapeutiche a disposizione e il ruolo del farmacista – Modulo 1 pag. 1 Psoriasi: le nuove opzioni terapeutiche a disposizione e il ruolo del farmacista Responsabile scientifico: Prof. Federico Bardazzi, Responsabile Ambulatorio Psoriasi severe e malattie bollose – A.O.U. Policlinico S. Orsola-Malpighi (Bologna) Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Fine evento: 31/12/2016; ID evento: 12-167220 Obiettivi formativi Dopo aver completato il seguente corso di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di: identificare i diversi tipi di psoriasi; descrivere le comorbilità associate alla psoriasi; descrivere i possibili piani di trattamento per la psoriasi che comprendono dosaggi, monitoraggio dei parametri e educazione del paziente. Modulo 1: L’inquadramento generale della psoriasi Introduzione La psoriasi è una malattia infiammatoria cutanea cronica su base immunomediata 1,2 , che normalmente si manifesta con placche eritemato-squamose localizzate sulle superfici estensorie del corpo; è una condizione dermatologica nella quale le cellule epiteliali si replicano più frequentemente della norma. Il medico inglese Robert Willan (XVIII secolo), ritenuto il padre della dermatologia, è stato il primo a fornirne una descrizione accurata, nel tentativo di distinguerla dalla lebbra 1,3 .
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Sanitanova Srl – Psoriasi: le nuove opzioni terapeutiche a disposizione e il ruolo del farmacista – Modulo 1
pag. 1
Psoriasi: le nuove opzioni terapeutiche a disposizione e il ruolo del
farmacista
Responsabile scientifico: Prof. Federico Bardazzi, Responsabile Ambulatorio Psoriasi severe e malattie
bollose – A.O.U. Policlinico S. Orsola-Malpighi (Bologna)
Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 10/06/2010) a
fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni.
Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività
ECM.
Fine evento: 31/12/2016; ID evento: 12-167220
Obiettivi formativi
Dopo aver completato il seguente corso di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:
identificare i diversi tipi di psoriasi;
descrivere le comorbilità associate alla psoriasi;
descrivere i possibili piani di trattamento per la psoriasi che comprendono dosaggi, monitoraggio dei parametri e educazione del paziente.
Modulo 1: L’inquadramento generale della psoriasi
Introduzione
La psoriasi è una malattia infiammatoria cutanea cronica su base immunomediata1,2, che normalmente
si manifesta con placche eritemato-squamose localizzate sulle superfici estensorie del corpo; è una
condizione dermatologica nella quale le cellule epiteliali si replicano più frequentemente della norma. Il
medico inglese Robert Willan (XVIII secolo), ritenuto il padre della dermatologia, è stato il primo a
fornirne una descrizione accurata, nel tentativo di distinguerla dalla lebbra1,3.
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Epidemiologia ed eziologia
La psoriasi è un disturbo multifattoriale che affligge circa il 2% della popolazione mondiale, pari a 125
milioni di persone. La prevalenza nella popolazione generale italiana è stimata pari al 2,8% con una
maggiore frequenza di casi nel sesso maschile4; si può dunque stimare che circa 1.500.000 italiani siano
affetti da questa malattia. La psoriasi cronica a placche (o psoriasi volgare) è la forma più diffusa e
interessa l’85-90% dei casi2. Circa il 10% dei pazienti con psoriasi soffre di forme estese e/o complicate
della malattia. L'età d’insorgenza varia a seconda del tipo di psoriasi; i due principali picchi di insorgenza
sono generalmente tra i 20 e i 30 anni o intorno ai 60 anni3,5.
Box: Anatomia della pelle
La cute è un organo complesso che ricopre l'intera superficie corporea occupando il 20% del nostro
corpo. Essa regola gli scambi con l'ambiente esterno, limita i danni da insulti meccanici e chimici,
assorbe e blocca le radiazioni luminose, impedisce la perdita e l’assorbimento esagerato di acqua,
contrasta l’azione di microrganismi, svolge un importante ruolo immunologico e contribuisce al sistema
di termoregolazione. Inoltre la presenza di una densa rete nervosa dotata di recettori tattili le conferisce
la funzione di organo di relazione.
La superficie cutanea in un adulto è compresa fra 1,6 e 1,8 m2, con uno spessore variabile da 0,5 mm a
livello delle palpebre a 3-6 mm nelle regioni palmoplantari. Il colore varia secondo i gruppi etnici, la
costituzione individuale, l’età e la sede corporea.
Microscopicamente, la cute è composta da un epitelio pluristratificato di origine ectodermica,
l’epidermide, da un tessuto connettivo lasso di origine mesodermica, il derma, su cui l’epidermide
riposa e da un tessuto adiposo anch'esso di origine mesodermica, l’ipoderma o tessuto sottocutaneo.
Nel derma e nel tessuto sottocutaneo sono contenuti gli annessi, quali le ghiandole sudoripare, le
ghiandole apocrine, le ghiandole sebacee, i peli e le unghie.
L’epidermide è costituita da quattro tipi di cellule: cheratinociti, melanociti, cellule di Langerhans e
cellule di Merkel.
Il cheratinocita, la cellula più rappresentata, forma, attraverso un processo di differenziazione
(“cheratinizzazione” ) i cinque strati dell’epidermide definiti, dall’interno verso l’esterno, basale o
germinativo, spinoso o di Malpighi, granuloso, lucido e corneo (vedi Figura 1).
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Figura 1. Anatomia della pelle
Lo strato basale è in continuo, anche se lento, rinnovamento, attraverso la proliferazione delle sue
cellule, che hanno un aspetto cilindrico con l’asse maggiore posto sagittalmente alla superficie. Sopra lo
strato basale i cheratinociti assumono forma poligonale e danno origine allo strato spinoso nel quale
l’attività proliferativa cessa, quindi a quello granuloso nel quale sono presenti granuli citoplasmatici di
cheratoialina. Nelle aree palmoplantari, dove lo spessore cutaneo è maggiore, è presente lo strato
lucido composto da cellule appiattite e, alla luce del microscopio, riflettenti. Infine, il corneo è lo strato
più esterno, in cui le cellule appiattite si privano del nucleo (corneociti) (vedi Figura 2).
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I cheratinociti sono tenuti adesi uno all’altro da particolari strutture, detti desmosomi, che scompaiono
a livello dello strato corneo, soggetto a uno sfaldamento continuo (stratum disjunctum). In condizioni
normali i corneociti che si sfaldano sono sostituiti da un ugual numero di cheratinociti prodotti dallo
strato basale, in modo da mantenere costante lo spessore epidermico.
Il rinnovamento cellulare è molto rapido e di norma si conclude nell’arco di circa 30 giorni.
I melanociti sono cellule di forma poliedrica stellata (cellule dendritiche) derivate dalla cresta neurale e
inserite nello strato basale ogni 5-10 cheratinociti. La loro funzione principale è quella di produrre la
melanina. Si caratterizzano per la presenza di melanosomi, granuli contenenti il pigmento, e di numerosi
ramificazioni (dendriti) che li pongono a contatto con i cheratinociti dello strato spinoso. Attraverso i
dendriti, i melanosomi, e quindi la melanina, sono trasferiti all’interno dei cheratinociti conferendo
all’epidermide la pigmentazione. In genere non ci sono differenze nella distribuzione o densità di
melanociti tra i differenti sessi e razze. Le differenze di colore della pelle sono dovute solo alla differente
attività dei melanociti stessi e non al loro numero.
Le cellule di Langerhans sono cellule dendritiche di derivazione midollare che svolgono il ruolo di
sentinella immunitaria. Presentano un nucleo convoluto e caratteristici organuli citoplasmatici chiamati
granuli di Birbeck.
Le cellule di Merkel, di derivazione epidermica, contengono filamenti di cheratina e producono
numerosi neuropeptidi. Situate sopra lo strato basale dell'epidermide, di forma rotondeggiante, sono in
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contatto con le fibre nervose assumendo compiti di terminazioni recettrici tattili.
L’epidermide è separata dal derma sottostante dalla membrana basale cui è legata da emidesmosomi.
Il derma è un tessuto di origine mesenchimale costituito da fibroblasti, fibre collagene, fibre elastiche e
sostanza fondamentale, all’interno del quale sono contenuti i vasi sanguigni e linfatici, i nervi e gli
annessi cutanei. Essendo un tessuto particolarmente robusto, oltre a conferire alla cute la sua resistenza
meccanica, svolge una funzione di sostegno nei confronti dell’epidermide e degli annessi. Il suo spessore
varia da 1 mm sul viso a 4 mm al dorso e alle cosce. Nel derma si distinguono un derma superficiale
(papillare) che si insinua con digitazioni multiple (papille dermiche) nell'epidermide e uno profondo
(reticolare) con minore componente cellulare. I fibroblasti sono le cellule responsabili della sintesi delle
fibre e di tutti i componenti della matrice extracellulare.
Le fibre collagene permettono l’estensione della cute (distensibilità), mentre quelle elastiche ne
garantiscono il ritorno alle dimensioni originali dopo una trazione (elasticità); la sostanza fondamentale
è costituita da un gel di proteoglicani e glicosaminoglicani (GAG) tra cui l’acido ialuronico, principale
responsabile dell'idratazione cutanea.
L’ipoderma è un tessuto di origine mesenchimale costituito da adipociti organizzati in lobi e lobuli
separati tra loro da setti connettivali, che si agganciano superiormente al derma e in basso alla fascia
muscolare o, in alcune sedi, al periostio. I vasi arteriosi e venosi decorrono nei setti circondando di una
fine rete capillare le singole cellule adipose. L’adipocita è una cellula rotondeggiante con il citoplasma
ricco di lipidi, soprattutto trigliceridi, che spingono il nucleo contro la parete cellulare. L’ipoderma
rappresenta una sorta di cuscinetto tra pelle e apparato muscolo-scheletrico; il suo spessore varia in
funzione della sede corporea, è massimo a livello di addome e glutei, minore sul tronco e minimo
all’altezza di testa e al collo, in funzione del genere (nella donna lo spessore è tre volte maggiore) e dello
stato di nutrizione, essendo la maggior riserva nutritizia dell'organismo; ha inoltre funzione di
protezione meccanica degli organi interni e di isolamento termico.
La vascolarizzazione cutanea è composta da due grandi plessi vascolari costituiti da arteriole e venule
che decorrono parallele alla superficie cutanea e che si localizzano al limite tra il derma papillare e
reticolare (plesso superficiale o subpapillare) e tra il derma reticolare e il sottocutaneo (plesso
profondo), comunicanti tra loro mediante vasi orientati perpendicolarmente alla superficie.
L'innervazione cutanea è costituita da una rete di fibre del sistema cerebro-spinale e del sistema
nervoso simpatico (adrenergiche e colinergiche), localizzate nel derma, intorno agli annessi cutanei e
nell'ipoderma.
Infine nel derma sono localizzati gli annessi, che sono le unità pilo-sebacee, le ghiandole sudoripare
eccrine, le ghiandole apocrine e le unghie.
Eziologia
La psoriasi si presenta con placche eritematose, squamose, ben delimitate e con diversa dimensione e
forme. Le lesioni possono ricoprire l’intera superficie corporea, ma i siti di predilezione sono i gomiti, le
ginocchia, la regione sacrale e il cuoio capelluto (vedi Figura 1)2. Quando la malattia affligge le aree
palmoplantari, è associata con una maggior disabilità e discomfort fisico6.
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Figura 1. Distribuzione delle lesioni della psoriasi
Negli stati precoci della malattia, le pareti vasali del derma papillare si allungano e dilatano7. Aumenta la
velocità di mitosi dei cheratinociti basali, con conseguente ispessimento cutaneo; il ciclo di
rinnovamento cellulare impiega mediamente 3-4 giorni invece dei 30 giorni della cute sana.
L’iperproliferazione dell’epidermide porta alla formazione di cheratinociti immaturi e alla
corneificazione incompleta con ritenzione del nucleo nello strato corneo8 (vedi Figura 2). Con il
progredire della malattia, le placche si infiltrano progressivamente con un alto numero di cellule del
sistema immunitario, in particolare linfociti T, cellule dendritiche e macrofagi a livello del derma e
neutrofili a livello dell’epidermide, che esprimono citochine, chemochine e fattori di crescita a loro volta
coinvolti nella proliferazione cellulare e nell’infiammazione2,5,9. Il rossore delle lesioni è causato
dell’aumento del numero di capillari tortuosi che raggiungono la superficie della pelle attraverso un
epitelio marcatamente assottigliato.
Figura 2. Istopatologia della psoriasi
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Fattori genetici
Diversi studi hanno mostrato che il 30% dei pazienti psoriasici presentano un parente di primo grado a
sua volta affetto dalla malattia5. Nel caso in cui sia uno dei genitori sia un figlio sia affetto, l’eventuale
secondo figlio presenta il 50% di possibilità di sviluppare la psoriasi5.
Ciò fa ipotizzare che sia presente una componente genetica che predispone alla malattia, ipotesi
supportata da studi condotti su gemelli, dove si è osservato che i gemelli omozigoti presentano un
rischio di essere affetti da psoriasi 2-3 volte superiore a quello dei gemelli eterozigoti2.
Sono stati condotti numerosi studi sulle varianti genetiche della popolazione affetta da psoriasi, che
identificano un ruolo per le cellule dendritiche e i linfociti T come cellule mediatrici del sistema
immunitario e per l’interferone di tipo 1, l’interferone γ e il fattore di necrosi tumorale α (Tumor
necrosis factor alfa, TNF-α) come citochine2. Questi studi di genetica sostengono che cellule e mediatori
del sistema immunitario abbiano un ruolo chiave nella suscettibilità e nel mantenimento della psoriasi2.
Lo sviluppo immunopatologico della malattia
Per molti anni si è pensato che la psoriasi fosse unicamente un’affezione cutanea, ma studi più recenti
hanno dimostrato un miglioramento della psoriasi mediante trattamento immunosoppressivo10. Fin dal
1970 è stato osservata la presenza di un numero significativo di cellule del sistema immunitario,
presenza che ne suggeriva un ruolo patogenetico.
Questa evidenza si correla con studi che hanno dimostrato l’efficacia terapeutica dei farmaci che
agiscono sul sistema immunitario e con le evidenze che hanno osservato la scomparsa della psoriasi in
pazienti affetti sottoposti a trapianto di midollo osseo così come la comparsa di psoriasi nei riceventi un
trapianto di midollo osseo da donatori affetti2.
Si è osservato che i linfociti sono principalmente linfociti T CD8+ nell’epidermide, l’insieme di CD4+ e
CD8+ nel derma e principalmente CD4+ nel sangue periferico7.
Cause e fattori scatenanti
Il modello attuale ipotizza che la psoriasi sia una patologia autoimmune complessa nella quale le cellule
T siano erroneamente attivate e avviino altre risposte immunitarie3,5,9. La predisposizione genetica non è
infatti sufficiente a spiegare l’insorgenza della malattia.
Numerose condizioni, quali i traumi fisici, lo stress, le infezioni, le variazioni climatiche (clima freddo) e i
farmaci (compresi beta-bloccanti e sali di litio, vedi Tabella 1), così come le allergie, l’abuso di bevande
alcoliche e il fumo, attivano la malattia negli individui geneticamente predisposti3,11.
Se infatti è chiaramente comprensibile che la convivenza con la diagnosi di psoriasi causi uno stress
psicosociale nelle persone affette, è stata studiata anche la relazione tra lo stress psicosociale e
l’esacerbazione della psoriasi. Il meccanismo patogenetico non è completamente noto, ma le evidenze si
focalizzano sui mastociti e sulle loro interazioni con il sistema nervoso con il conseguente
potenziamento dell’infezione neurogena. È possibile che la risposta allo stress in pazienti psoriasici sia
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differente rispetto a quella in pazienti sani, come evidenziato dalle alterazioni dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema nervoso adrenergico-midollare del surrene. Lo stress provoca una
ridistribuzione dei leucociti con aumento delle cellule infiammatore a livello cutaneo, che possono
esacerbare la psoriasi12.
Tabella 1 – Farmaci che precipitano o esacerbano la psoriasi
ACE-inibitori
Beta-bloccanti
Interferoni
Litio
FANS
Tetracicline
Fonte: Referenze bibliografiche 3,11
Criteri diagnostici e stadiazione
Tipi di psoriasi
Esistono diversi tipi di psoriasi: a placche, guttata, inversa (flessurale), pustolosa (localizzata o
generalizzata), eritrodermica, palmo-plantare, del cuoio capelluto e delle unghie, oltre all'artropatia
psoriasica. Lo stesso paziente può presentare contemporaneamente forme diverse.
La diagnosi generalmente si basa sulle proprietà distintive di ciascun tipo. Secondo il tipo di psoriasi, le
lesioni possono comparire su volto, orecchie, mani, piedi, genitali, pieghe cutanee, cuoio capelluto,
unghie, tronco o estremità.
Psoriasi a placche: è la variante più comune (90% dei pazienti)8,13. Le placche maculopapulose di colore
rosso o salmone sono ben definite, spesse o sottili, piccole o grandi. Le aree più facilmente coinvolte
sono il cuoio capelluto, le superfici estensorie di gomiti e ginocchia, le pieghe cutanee (addome, glutei).
Le placche si sviluppano da piccole lesioni che convergono a formare papule di dimensioni maggiori.
Nella psoriasi attiva il bordo della placca si espande, mentre al centro della stessa si forma una chiazza di
colore più chiaro, che prende il nome di psoriasi anulare14. Nella forma inattiva, la lesione rimane delle
stesse dimensioni anche senza trattamento.
La forma attiva ha una prognosi migliore rispetto a quella inattiva14. Il fenomeno di Koebner descrive la
formazione di nuove lesioni di psoriasi infiammatoria attiva in corrispondenza di traumi o zone di
compressione cutanea5.
Psoriasi inversa o flessurale: è comune nelle pieghe cutanee (ascelle, seno, inguine e ombelico). La pelle
del paziente è lucida, arrossata, non ispessita (le placche sono sottili)5,14.
Psoriasi guttata o eruttiva: caratterizzata da lesioni di diametro inferiore a 1 cm, principalmente sul
tronco e sulle estremità prossimali. Tipica degli adolescenti e dei bambini, spesso si presenta dopo
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un’infezione batterica o virale delle vie aeree superiori14. Le lesioni appaiono improvvisamente e si
risolvono spontaneamente nel giro di 3-4 settimane5,14. Sebbene non siano disponibili dati di prognosi a
lungo termine, uno studio ha concluso che un terzo dei soggetti con episodi di psoriasi guttata
sviluppano psoriasi classica nell’arco di 10 anni5,15.
Psoriasi pustolosa: forma acuta, nella quale piccole pustule monomorfiche e sterili si sviluppano su una
pelle infiammata e dolorosa. È spesso causata da una sovrainfezione o dall’improvvisa interruzione di
corticosteroidi sistemici o topici5. Piccole pustole possono formare una base eritematosa e unirsi in una
base infetta con presenza di pus14. I pazienti spesso presentano perdita di peso, debolezza ed episodi di
febbre in corrispondenza di nuove recidive.
Psoriasi palmoplantare: forma simile alla psoriasi pustolosa, è associata con pustole sterili giallo brune
sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. È predominante nelle donne e nei fumatori attuali o
pregressi5.
Psoriasi eritrodermica: affligge l’intero corpo (oltre il 90% della superficie corporea)5,14. La pelle appare
rosso brillante ed è squamosa. Ciò può portare a ipotermia, ipoalbuminemia e scompenso cardiaco ad
alta gittata5,14. In questo caso la psoriasi eritrodermica è pericolosa per la vita5. Può essere causata da
dermatite atopica, eruzioni iatrogene e linfoma cutaneo a cellule T5.
Psoriasi dello scalpo: caratterizzata da placche sullo scalpo e sul margine di inserzione dei capelli, con
placche che si ispessiscono e diventano crostose con il proseguire della malattia2,14. Le placche possono
essere descritte come desquamazione simile alla forfora14. Lo scalpo è l’area principale di sviluppo,
anche se in alcuni casi possono essere coinvolte anche le zone adiacenti2,14. È utile informare i pazienti
che la psoriasi dello scalpo non causa alopecia14.
Onicopsoriasi: frequente tra i pazienti, con approssimativamente il 50% dei pazienti affetti alle unghie
delle mani e circa il 35% a quelle dei piedi5,14. Il range di presentazione varia da alterazioni minori del
piatto ungueale a difetti gravi e include pitting (punteggiatura della lamina ungueale), onicolisi (distacco
della lamina dal letto dell'unghia), macchie di Gottron (colorazione giallo-salmone della lamina
ungueale), distrofia ed emorragie a scheggia5,14,16.
Psoriasi acrale: si manifesta solo su palme delle mani e piante dei piedi. È caratterizzata da ipercheratosi
e alcuni pazienti possono presentare arrossamenti variabili14.
Sebopsoriasi (o psoriasi seborroica): condizione dove coesistono dermatite seborroica e psoriasi. In
molti casi la dermatite seborroica porta alla psoriasi nella stessa area14.
Diagnosi
Non esistono test diagnostici per la psoriasi e attualmente la diagnosi è fatta attraverso l’esame clinico.
Occorre considerare tutti i sintomi per una corretta diagnosi differenziale, in quanto numerosi disturbi
cutanei presentano segni e sintomi simili alla psoriasi17.
La diagnosi di psoriasi si basa sulla presentazione clinica (il sito www.dermnetnz.org raccoglie immagini
rappresentative delle presentazioni). La diagnosi differenziali include eczema, tigna, lichen planus e
lupus eritematoso sistemico. L'aspetto delle placche potrebbe essere modificata da emollienti e
trattamenti topici, che possono migliorare la presentazione della malattia. L’ispessimento cutaneo è
minore nelle superfici flessorie, a livello genitale e nella psoriasi palmoplantare.