PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO Título del estudio: Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no- inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico en atención primaria. (Proyecto OB12). Código de Protocolo: Proyecto OB12 Fase de desarrollo: Fase IV Fecha del protocolo: versión 5 de 27 de Febrero de 2014 Número de EudraCT: 2010-024129-20 Gerencia de Atención Primaria de Madrid C/ San Martín de Porres, 6 _ 5ª planta. 28035 Madrid Telf: 91 3700101 Email: [email protected]
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PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO
Título del estudio: Administración oral frente a intramuscular de vitamina B12 para el tratamiento de pacientes con déficit de vitamina B12: Ensayo clínico de no-inferioridad, pragmático, aleatorizado y multicéntrico en atención primaria. (Proyecto OB12). Código de Protocolo: Proyecto OB12
Fase de desarrollo: Fase IV
Fecha del protocolo: versión 5 de 27 de Febrero de 2014
Número de EudraCT: 2010-024129-20
Gerencia de Atención Primaria de Madrid C/ San Martín de Porres, 6 _ 5ª planta. 28035 Madrid Telf: 91 3700101 Email: [email protected]
Promotor: Gerencia de Atención Primaria de la Comunidad de Madrid Protocolo: Proyecto OB12
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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO
He leído este protocolo y acepto dirigir este ensayo de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo y de la Declaración de Helsinki.
Firma del personal
--------------------------- ------------------------ (Promotor) Firma Fecha
--------------------------- ------------------------ (Coordinador de ensayo) Firma Fecha
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PAGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL
He leído este protocolo y acepto dirigir este ensayo de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo y de la Declaración de Helsinki.
Investigador Principal: Mª Rosario Riesgo Fuertes -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Sofía Garrido Elustondo -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Isabel del Cura González -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Esperanza Escortell Mayor -------------------------------- ------------------------------- - ---------------------- Nombre Firma Fecha Investigador Principal: Jesús Martín Fernández -------------------------------- ------------------------------- ----------------------- Nombre Firma Fecha
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LISTA DE ABREVIATURAS
Abreviatura Definición AA Acontecimiento Adverso AAG Acontecimiento Adverso Grave AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios CEIC Comité Ético de Investigación Clínica CRD Cuaderno de Recogida de Datos IBP Inhibidores de la Bomba de Protones im intramuscular IMP Producto en Investigación (Investigational Medicinal Product) GGT Gama Glutamil Transpeptidasa
Hasta que se consigan los 320 pacientes necesarios con su correspondiente periodo de
seguimiento de 1 año.
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3.8. Número de pacientes previstos
Un total de 320 pacientes.
3.9. Lista de tablas y figuras en el texto
Figura 1. Reclutamiento de pacientes
Tabla 1. Calendario de valoración y procedimientos.
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4. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACION DEL ESTUDIO
Se propone un ensayo clínico pragmático, controlado, paralelo de no inferioridad para evaluar la
efectividad de la administración de la vitamina B12 oral comparado con intramuscular en los
pacientes � 65 años con déficit de vitamina B12 atendidos en atención primaria con un
seguimiento de 1 año.
La cobalamina (vitamina B12) junto con los derivados del ácido fólico, es un nutriente esencial
para la síntesis del DNA celular. Su deficiencia se va a manifestar clínicamente en el sistema
hematopoyético con alteraciones, tanto en el número como en la morfología de los eritrocitos,
leucocitos y plaquetas y con alteraciones neurológicas derivadas de una desmielinización
progresiva del sistema nervioso debido a un defecto en la síntesis de mielina. Esta vitamina debe
ser necesariamente incorporada al organismo a través de los alimentos (básicamente de origen
animal). Una vez ingerida, es separada de los alimentos en el estómago, por la acción del ácido
clorhídrico, y se une en el duodeno, al factor intrínseco (FI). El complejo vitamina B12-FI, muy
resistente a la digestión, se absorbe por endocitosis en el íleon terminal. Además de esta forma
de absorción, se estima que entre un 1-2% se va a absorber por difusión pasiva,
independientemente del factor intrínseco (1). Los requerimientos diarios de vitamina B12 oscilan
entre 1 a 2 �g/ día en adultos (2). Una dieta equilibrada contiene entre 7 y 30 �g/día de
cobalamina, por lo que parte de la vitamina es almacenada en el organismo (se estiman unas
reservas entre 2 y 5 mg), de tal forma que no se producirían alteraciones por déficit de B12 hasta
3 a 5 años después de la instauración de un régimen de baja ingesta o malabsorción (3).
En el ámbito de atención primaria, las causas más frecuentes de deficiencia de B12 son las
relacionadas con alteraciones en el proceso de digestión (gastritis atrófica, aclorhidria y
gastrectomía) y con el de absorción (anemia perniciosa autoinmune, pancreatitis crónicas,
enfermedad de Crohn, medicamentos que alteran la mucosa ileal, resecciones quirúrgicas...) y
con menos frecuencia el déficit es debido a un bajo aporte exógeno.
No se conoce la verdadera prevalencia de déficit de vitamina B12 en la población de países
industrializados, variando entre un 5% y el 60% según los estudios y la definición de caso
empleada (4). Las variaciones en los datos siguen siendo importantes, aún cuando la
investigación se realiza en un ámbito similar, con idénticas definiciones de déficit, y la
comparación se estratifica por grupos de edad (5). En nuestro país la prevalencia de déficit
bioquímico de B12 oscila entre el 0 y 18%, según el metaanálisis realizado con estudios llevados
a cabo en España hasta el año 1999 (6) . En Cataluña y Canarias, dos estudios de base
poblacional (7,8), muestran para un mismo punto de corte (200 pg/mL) en población “sana”, una
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prevalencia de un 1,9% y un 3,4%, respectivamente. Lo que sí se obtiene en todos los trabajos,
es una mayor prevalencia en población anciana. En los dos últimos estudios anteriormente
señalados (7,8) la prevalencia estimada de este déficit en la población entre 65 y 75 años es de
3,8% en Cataluña y 8,5% en Canarias. Lidenbaun (9), con pacientes ancianos de la cohorte de
Framingham observa déficit de esta vitamina en más del 5,3% de ellos. Otros autores (10,11)
recogen cifras de hasta un 30-40% en población anciana e institucionalizada o enferma. En el
Anexo 2 se recogen las cifras de prevalencia obtenidas según diferentes estudios.
En la población anciana, además de una mayor prevalencia de déficit de B12 por una dieta más
deficitaria y por la concurrencia de diferentes procesos relacionados con la absorción de esta
vitamina (cierto grado de aclorhidria, gastritis atrófica, toma de fármacos), el déficit puede
presentarse con síntomas inespecíficos que dificultan su diagnóstico. Hasta el 40% de los
ancianos con déficit de B12, no presentan alteraciones hematológicas, en este grupo de edad se
pueden presentar síntomas neurológicos antes de que se desarrolle anemia y hasta un 30% de
los ancianos con niveles en el límite normal-bajo de vitamina B12 en suero pueden tener anemia
y enfermedad neurológica (12). En este sentido, diferentes estudios (13) (14) (15,16)(17)
describen las limitaciones para diagnosticar el déficit de B12 a través de la medición exclusiva de
la cobalamina en suero y señalan como parámetros más sensibles de déficit subclínicos de
vitamina B12, las concentraciones en sangre de ácido metilmalónico (MMA) y de homocisteina.
No obstante, en nuestro medio el diagnóstico de déficit de B12 se realiza únicamente con la
determinación de los niveles séricos de B12
El tratamiento clásico de la deficiencia de vitamina B12 (4) es la administración intramuscular de
cianocobalamina, utilizándose como pauta más habitual la administración de 1 mg/día de
cianocobalamina durante una semana, 1mg/día/semanal durante un mes y 1
mg/mensual/bimensual de forma permanente (18)(19). Una alternativa al tratamiento por vía
intramuscular es la vía oral. Esta vía de administración se valoró como una alternativa eficaz a la
forma parenteral desde los años 50, cuando diversos estudios mostraron que las cifras de
vitamina B12 se normalizaban tras la administración de dosis altas de cianocobalamina oral,
basándose en que la absorción pasiva de esta vitamina podía ser suficiente para corregir su
déficit. Fue a partir de estos estudios cuando se extendió el uso de la vía oral en Suecia y
Canadá (3). En Suecia (20), el 13% de la población mayor de 70 años está en tratamiento con
vitamina B12 y 2 de cada 3 pacientes usan la presentación oral. Pero con la excepción de estos
dos países, la vía parenteral sigue siendo la de uso mayoritario en todo el mundo y si bien hay
autores que cuestionan las ventajas y la efectividad de la vía oral (21) son otros muchos los que
orientan al uso de la vía oral, si bien los estudios o revisiones que aportan no permiten obtener
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conclusiones suficientemente válidas debido a limitaciones metodológicas (4)(19)(22)(23)(24).
Daly-Youcef (4) y Andrés E (19), en una revisión de la literatura entre 1990 y el año 2007,
concluyen que el uso de la vitamina B12 por vía oral es efectivo en pacientes adultos y ancianos
con deficiencia, aunque consideran necesario la realización de nuevos estudios para determinar
la eficacia en pacientes con manifestaciones clínicas neurológicas severas. Federicia (22) revisa
las pautas de tratamiento utilizadas en distintos estudios, concluyendo que el uso de la vía oral
es eficaz y recomienda la realización de más trabajos que validen estos resultados. Shatsky (23)
analiza la evidencia del uso de la vía intramuscular frente a la vía oral señalando que, aunque
sería necesario llevar a cabo ensayos clínicos con seguimientos a largo plazo, la vía oral a altas
dosis es efectiva, segura y costo-eficiente. Rabuñal et al (24), en un estudio prospectivo realizado
en nuestro país, utilizando preparados multivitamínicos disponibles en el mercado concluyen que
la efectividad y tolerancia del tratamiento por vía oral es excelente y señala la necesidad de un
preparado farmacéutico adecuado incluido dentro de las prestaciones del Sistema Nacional de
Salud. En el año 2005 se publica una revisión Cochrane (3), en la que se incluyen dos ensayos
clínicos aleatorizados que valoraran la efectividad de la vía oral versus vía intramuscular en la
administración de la vitamina B12 para el tratamiento de su deficiencia: Kuzminski (2) y Bolaman
(25). En el ensayo de Kuzminski se incluyeron 33 pacientes (18 vía oral y 15 intramuscular); en el
de Bolaman se estudiaron 60 pacientes (26 vía oral y 34 intramuscular). Los autores de la
revisión concluyen que la vitamina B12 oral puede ser tan efectiva como la administración
intramuscular para obtener respuesta hematológica y neurológica a corto plazo en pacientes con
déficit de B12, pero también señalan las limitaciones metodológicas de ambos ensayos. Los
autores recomiendan la realización de un ensayo clínico amplio, que permita aportar pruebas
adicionales, en un ámbito como atención primaria, donde se encuentran un porcentaje elevado
de pacientes con este déficit.
En esta revisión también se señala la necesidad de incluir la medición de la calidad de vida como
una de las variables de resultado y tener en cuenta las preferencias de los pacientes a la hora de
prescribir una u otra vía. En este aspecto, en los estudios (24) (26) (27) que recogen, entre otras
variables, la valoración de los pacientes sobre las vía se administración, se obtiene un alto nivel
de aceptación de la vía oral. El uso de la vía oral evitaría además las molestias de la inyección, el
desplazamiento del paciente o de la enfermera y finalmente minimizaría los costes del
tratamiento (28) (29).
Otra cuestión aún no aclarada es la dosis ideal a utilizar en el tratamiento oral (3). Aunque
distintos autores (31,32), recomiendan la utilización de dosis moderadas altas que son las que
mejor resultados han obtenido, se siguen realizando estudios que valoran este aspecto. Eussen
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(33) en un ensayo clínico aleatorizado, con 5 ramas de tratamiento utilizando dosis entre 2,5
�g/día y 1 mg/día, concluye que para obtener resultados adecuados, el tratamiento debería
realizarse con dosis de al menos 600 �g/día de vitamina B12. Por su parte el Ministerio de Salud
de Canadá recoge en una guía publicada en el año 2006 la recomendación de utilizar una dosis
de 1 a 2 mg/día en el tratamiento de este déficit.
A pesar de que numerosos estudios indican que la vía oral podría ser eficaz, cómoda y menos
costosa, el tipo de diseños empleados y las limitaciones metodológicas de algunos de ellos,
hacen que todavía hoy, siga abierto el debate sobre la eficacia de la vía oral. Este puede ser uno
de los motivos del poco conocimiento y uso de la vía oral en el tratamiento de la hipovitaminosis
B12 entre los profesionales sanitarios (30). Nuestro estudio pretende abordar las preguntas que
según concluye la revisión Cochrane quedan por responder, proponiendo para ello un ensayo
clínico en el ámbito de la atención primaria con un número suficiente de pacientes, un período
amplio de seguimiento e incorporando la medida de la calidad de vida. Permitiendo con sus
resultados generar evidencia científica de calidad para ayudar a la toma de decisiones en las
consultas de atención primaria y poder incorporar las preferencias del paciente en la elección de
la vía de administración de la vitamina B12. Quizá de esta forma el uso de la vitamina B12 por vía
oral dejaría de ser considerado como recoge la revisión Cochrane “el secreto mejor guardado de
la medicina” (35).
Desde un punto de vista clínico, los resultados del estudio permitirán confirmar la eficacia de la
administración oral, una vía de administración con menores efectos secundarios, que da mayor
autonomía al paciente, mejorando su satisfacción y disminuyendo los costes indirectos del
tratamiento. Destacar el potencial beneficio de estos resultados en términos de seguridad para
los pacientes anticoagulados que tienen contraindicación relativa para la administración de
preparados por vía intramuscular. La disponibilidad de la presentación oral permitiría incorporar
las preferencias del paciente en la toma de decisiones al elegir la opción terapéutica (tratamiento
oral/im). Todo ello especialmente relevante para una población de pacientes mayores de 65
años.
4.1. Hipótesis:
-En los pacientes con déficit de B12, el tratamiento por vía oral no presenta diferente efectividad
que el tratamiento intramuscular en el restablecimiento de los niveles de B12.
-Hipótesis operativa: La diferencia del porcentaje de pacientes que restablecen los niveles séricos
de B12 a las 8, 26, 52 semanas entre el tratamiento oral y el intramuscular no es superior al 10%.
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4.2. Objetivos del ensayo:
4.2.1. Objetivo Principal:
- Evaluar la efectividad de la vitamina B12 administrada vía oral comparada con la vía
intramuscular para restablecer el nivel sérico de vitamina B12 a las 8, 26 y 52
semanas en los pacientes � 65 años con déficit de B12, atendidos en los centros de
atención primaria de la Comunidad de Madrid
4.2.2. Objetivos Secundarios:
- Evaluar la seguridad entre ambas ramas de tratamiento
- Analizar la calidad de vida medida con el Euroqol-5D en ambas ramas de tratamiento.
- Describir las preferencias referidas sobre la vía de administración de la vitamina B12
de los pacientes incluidos en el estudio.
- Describir la satisfacción de los pacientes mediante preguntas específicas diseñadas
para este proyecto en ambas ramas de tratamiento.
- Analizar el grado de adherencia medido mediante el recuento de viales no usados en
el tratamiento oral y el número de inyecciones recibidas en el tratamiento
intramuscular.
- Describir el perfil sociodemográfico, los hábitos de vida y las manifestaciones clínicas
de los pacientes con déficit de vitamina B12.
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5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO
5.1. Diseño global
Ensayo clínico pragmático multicéntrico controlado paralelo de no-inferioridad de 1 año de
seguimiento.
5.2. Plan de estudio
Participarán 124 médicos, distribuidos en 23 centros de salud. Cada médico pueda realizar el
despistaje de 35-40 pacientes durante un periodo de 3 meses, que le permitirá encontrar 3-4
pacientes con déficit de vitamina B12
5.3. Procedimientos del estudio
Procedimientos de Selección
Los pacientes serán captados por médicos de familia de las consultas de atención primaria del
Servicio Madrileño de Salud de forma consecutiva (Figura 1).
El médico invitará a los pacientes sin criterios de exclusión conocidos a participar en el estudio.
Cuando el paciente acepte participar –cumplimentando el correspondiente consentimiento
informado - se solicitará la determinación analítica definida en el apartado de variables (criterios de
selección) para valorar los criterios de exclusión.
Los pacientes que cumplan la definición de caso (nivel en sangre de B12 < 211 pg/ml), cumplan los
criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión serán asignados de forma aleatoria a una de las
dos ramas de tratamiento.
Aleatorización
Los pacientes que tras la determinación analítica puedan diagnosticarse como “caso” serán
incluidos en el ensayo clínico y serán asignados a una de las ramas de tratamiento (vía im/vía oral).
La asignación al grupo de intervención o control se llevará a cabo mediante asignación aleatoria
simple, utilizando un sistema automatizado incluido en la aplicación del CRD electrónico, que
garantizará el desconocimiento de la secuencia de aleatorización por el profesional que incluye a
los pacientes.
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Asignaci�ó�n aleatoria (n=320)�
Pacientes de C�65 a�ñ�os adscritos a los CS sin criterios de
exclusi�ó�n conocidos�N=3556�
������������ ����
EXCLUSI�Ó�N:�No cumple criterios inclusi�ó�n�
����������
n=160�
�����������������������������
n=160�
Figura 1. Reclutamiento de pacientes
Vitamina B12<211p/�mL�NO�
¿�Hallazgos criterios
exclusi�ó�n en los resultados anal�í�ticos?�
EXCLUSI�Ó�N:�Tiene criterios de exclusi�ó�n�
SI�
NO�
¿�Da su consentimiento
informado?�
SI�
EXCLUSI�Ó�N:�No da consentimiento�
NO�
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Visita de Selección: Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán como máximo en el periodo de un mes:
� Cumplimentación del consentimiento informado
� Valoración de criterios de inclusión/exclusión
� Datos demográficos: edad y sexo
� Extracción de muestra de sangre para análisis: vitamina B12 en sangre (pg/ml) sólo
en caso de niveles de vitamina B12 < 211 pg/ml, se procesara el resto de la muestra
de sangre y se determinarán los siguientes parámetros analíticos
• Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y
plaquetas)
• Bioquímica: glucosa, creatinina, GOT, GPT, GGT
• Ferritina
• Ácido Fólico
• Anticuerpos Anti Factor intrínseco
� Valoración de las preferencias sobre vía de administración a los pacientes con B12 �
211 pg/ml.
� Si se cumple definición de caso, el paciente se aleatorizará a una de las dos ramas
del estudio (via im/oral)
� Citación para la próxima visita
Visita 1 (comienzo del tratamiento) Se realizará en un plazo máximo de un mes desde la firma del consentimiento informado en la visita
de selección.
� Anamnesis:
• Vive sólo
• Hábitos de vida (alcohol y dieta vegetariana)
• Síntomas: parestesias, astenia, perdida o disminución del apetito, tristeza o
síntomas del alteración del estado de animo.
• Paciente gastrectomizado y fecha si procede
• Tratamiento farmacológico concomitante
� Exploración
• Glositis de Hunter
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• Sensibilidad posicional
• Sensibilidad vibratoria
� Cuestionarios
• Mini-examen cognoscitivo (MEC 35) de Lobo (Anexo 3).
• Cuestionario de calida de vida: EuroQoL-5D
� Plan terapéutico
• Paciente aleatorizado vía oral: entrega de medicación
• Paciente aleatorizado vía intramuscular: citación para tratamiento
• Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita
de Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y
plaquetas) y vitamina B12
� Citación próxima visita: se concertará siguiente visita en 8 semanas.
Visita 2 (semana 8)
Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 8 (± 1 semana):
� Anamnesis:
• Hábitos de vida: alcohol
• Síntomas: parestesias, astenia, pérdida o disminución del apetito, tristeza o
síntomas del alteración del estado de animo. Si patologico en la visita
anterior
• Tratamiento farmacológico concomitante
• Exploración (se realizará solo si en la visita 1 es patológica)
• Glositis de Hunter
• Sensibilidad posicional
• Sensibilidad vibratoria
� Valoración de la analítica:
� Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas)
� Vitamina B12
o Cuestionarios:
• Cuestionario de calida de vida: EuroQoL-5D
� Plan terapéutico
• Paciente aleatorizado vía oral: entrega de medicación
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• Paciente aleatorizado vía intramuscular: citación para tratamiento
� Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita de
Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas) y
vitamina B12
� Valoración y recogida de Acontecimientos Adversos
� Revisión de la adherencia al protocolo:
• vía oral mediante el recuento de viales
• vía im mediante revisión del número de inyecciones administradas
� Citación próxima visita: se concertará siguiente visita en 18 semanas.
Visita 3 (semana 26)
Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 26 (± 2 semanas):
� Anamnesis:
• Hábitos de vida: alcohol
• Síntomas: parestesias, astenia, perdida o disminución del apetito, tristeza o
síntomas del alteración del estado de animo. Si patológico en la visita
anterior
• Tratamiento farmacológico concomitante
• Exploración. Si patológico en la visita anterior
• Glositis de Hunter
• Sensibilidad posicional
• Sensibilidad vibratoria
� Valoración analítica:
� Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas)
� Vitamina B12
o Cuestionarios:
• Cuestionario de calida de vida: EuroQoL-5D
� Plan terapéutico
• Paciente aleatorizado vía oral: entrega de medicación
• Paciente aleatorizado vía intramuscular: citación para tratamiento
� Solicitud de analítica para realización 1 semana antes de la siguiente visita de
Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y plaquetas) y
vitamina B12
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� Valoración y recogida de Acontecimientos Adversos
� Revisión de la adherencia al protocolo:
� vía oral mediante el recuento de viales
� via im mediante revisión del número de inyecciones administradas
� Citación próxima visita: se concertará siguiente visita en 26 semanas.
Visita 4 (semana 52) .Visita de Fin del estudio
Los procedimientos a desarrollar en esta visita se realizarán en la semana 52 (± 2 semanas):
� Anamnesis:
• Hábitos de vida: alcohol
• Síntomas: parestesias, astenia, perdida o disminución del apetito, tristeza o
síntomas del alteración del estado de animo
• Tratamiento farmacológico concomitante
� Exploración
• Glositis de Hunter
• Sensibilidad posicional
• Sensibilidad vibratoria
� Cuestionarios
• Cuestionario de calidad de vida: EuroQoL-5D
• Cuestionario de satisfacción
• Valoración de preferencias sobre vía de administración.
� Valoración analítica:
• Hemograma (reticulocitos, recuento sanguíneo completo, fórmula y
plaquetas)
• Vitamina B12
� Valoración y recogida de Acontecimientos Adversos
� Revisión de la adherencia al protocolo:
• vía oral mediante el recuento de viales
• vía im mediante revisión del número de inyecciones administradas
Plan terapéutico
Se seguirá al paciente según la práctica clínica habitual
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Tabla 1.Calendario de valoraciones y procedimientos
Visita -1/0 Selección
Visita 1 Inicio
Tratamiento
Visita 2 Control
Visita 3 Control
Visita 4 Fin Estudio
VALORACIONES Y PROCEDIMIENTOS
Día 1 Semana 8 (±1 semana)
Semana 26 (±2 semana)
Semana 52 (±2 semana)
Firma de Consentimiento Informado
X
Criterios de inclusión/exclusión
X
Datos demográficos (edad y sexo)
X
• Hemograma X *
X X X
� Bioquímica (glucosa, creatinina, GOT/GPT/GGT)
X*
� (ferritina) X*
� Vitamina B12 X X X X � Ácido Fólico X*
AN
ALÍ
TIC
A
� Anticuerpos anti Factor Intrínseco
X*
Aleatorización
X
Anamnesis
X X X X
Exploración**
X X X X
Test de Lobo
X
Test de Calidad de Vida
X X X X
Entrega medicación (vía oral)
X X X Tratamiento según rama Citación tratamiento
intramuscular*** X X X
Comprobación adherencia
X X X
Valoración analítica
X X X X
Recogida de RA
X X X
Citación próxima visita
X X X X
Satisfacción
X
Preferencias X ****
x
*Se determinarán en la muestra obtenida en la visita de selección, pero sólo tras la determinación de los niveles de B12, en caso de que éstos estén por debajo de los valores normales. **En las visitas 2 y 3 sólo se realizará exploración física si en la visita 1 es patológico ***Los pacientes incluidos en la rama de administración de tratamiento intramuscular también acudirán al centro para la administración de dicho tratamiento según el protocolo establecido **** En los pacientes con niveles de B12>211 pg/ml
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6. POBLACIÓN OBJETO DEL ESTUDIO
6.1. Criterios de Inclusión
Todos los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión:
o Edad mayor o igual a 65 años.
o Pacientes que consultan por cualquier motivo en atención primaria y aceptan participar con la
firma del consentimiento informado.
o Niveles de vitamina B12 < 211 pg/ml.
6.2. Criterios de exclusión
Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán ser incluidos
en el ensayo clínico:
o Haber recibido en los últimos 5 años tratamiento por B12 por prescripción médica.
o Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluidos trastornos psicóticos,
demencia que impidan a los pacientes entender y otorgar el consentimiento informado
o Pacientes con atrofia del nervio óptico
o Niveles de ácido fólico < 2,3ng/ml.
o Insuficiencia renal en estadio 4 (FGE de 15 a 29ml/min).
o Malabsorción:
� Cirugía ó proceso con afectación de yeyuno-íleon
� Proceso inflamatorio- intestinal: Crohn, Colitis Ulcerosa.
� Celiaquía.
� Pancreatitis crónica.
o Síndrome mielodisplásico y/o otros procesos malignos hematológicos.
o Hemofílicos y otras patologías de la coagulación en las que esté contraindicada la vía
parenteral.
o Enfermedad sistémica severa.
o Administración previa de cualquier tratamiento en investigación en los 28 días previos a la
fecha de inclusión en el estudio.
o Pacientes diagnosticados de VIH, VHB o VHC que estén recibiendo tratamiento.
o Hipersensibilidad al fármaco, al cobalto o a algunos de sus excipientes.
o Pacientes anticoagulados.
o Pacientes desplazados o que no pudieran cumplir los requerimientos del estudio.
o Pacientes con limitaciones para la administración oral.
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6.3. Número de sujetos previstos
Se incluirán en el ensayo un total de 320 pacientes � 65 años con niveles de vitamina B12 < 211
pg/ml.
6.4. Terminación del tratamiento y/o participación en el ensayo: criterios de retirada:
Los pacientes serán retirados del estudio cuando cumplan alguno de los siguientes criterios:
• Cifras de vitamina B12 por debajo de 211 pg/ml después de 8 semanas de tratamiento. Estos
pacientes se considerarán a efectos de evaluación de resultados como fracaso terapéutico.
Serán estudiados por su médico según práctica clínica habitual.
• Presencia de acontecimiento adverso grave que a juicio del investigador obligue a la retirada
• Otras violaciones del protocolo
• Decisión facultativa
• Renuncia del enfermo a continuar en el estudio
• Pérdida de seguimiento
Los pacientes serán informados que pueden abandonar el ensayo clínico en el momento que ellos
quieran sin que ello conlleve algún perjuicio para su atención médica posterior.
Los pacientes que abandonen el ensayo por cualquier motivo, no podrán volver a ser incluidos.
Se recogerá en el CRD la causa principal de retirada del ensayo o abandono del mismo.
6.5. Duración de la participación de los pacientes
Desde el momento de su inclusión el paciente participará en el estudio durante un año.
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7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ENSAYO
7.1. Tratamientos del ensayo clínico
La presentación farmacéutica a utilizar es un medicamento ya comercializado OPTOVITE B12
MIL GAMMAS, 5 ampollas, con código nacional de especialidad 798462.
7.2. Administración del tratamiento de estudio
Los pacientes que tras la determinación analítica puedan diagnosticarse como “caso” serán
incluidos en el ensayo clínico y serán asignados a una de las ramas de tratamiento (vía im/vía
oral).
Vía intramuscular
semanas 1 y 2: 1 mg en días alternos (laborables)
semanas 3 a 8: 1 mg /semana (durante 6 semanas)
semanas 9 a 52: 1 mg/mes (durante el resto del estudio)
Vía oral
semanas 1 a 8: 1 mg/día durante 8 semanas
semanas 9 a 52: 1 mg/semana
En los pacientes que en las analíticas de control presenten niveles de vitamina B12 por encima
del límite superior de la normalidad se distanciarán las dosis de mantenimiento según la siguiente
pauta:
Vía im: 1mg cada 3 meses
Vía oral: 1mg al mes
7.3. Envasado, etiquetado y almacenamiento
El promotor se responsabilizará de suministrar de forma gratuita los medicamentos en
investigación, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricación y que las
muestras están adecuadamente envasadas y etiquetadas. Se responsabilizará de su
conservación, del registro de las muestras entregadas y de que en el centro donde se realiza el
ensayo exista un procedimiento correcto de manejo, conservación y uso de la medicación.
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7.4. Tratamiento concomitante
7.4.1. Medicaciones permitidas y tratamientos de soporte
Todos los medicamentos que, a juicio del investigador principal en cada Centro, sean necesarios
para el adecuado tratamiento del paciente serán admitidos. Se recogerán los siguientes
tratamientos concomitantes: Inhibidores de la bomba de protones (IBP), Antagonistas H2,
naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponde con la información de referencia para
el medicamento (ej: el Manual del Investigador en el caso de un medicamento en investigación no
autorizado o la Ficha Técnica del producto en el caso de un medicamento autorizado).
El carácter inesperado de una reacción adversa se basa en el hecho de no haber sido observado
previamente y no se basará en lo que pudiera ser anticipado en función de las propiedades
farmacológicas del medicamento.
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Los AAG que cumplan criterios de RAGI y que estén asociados a estudios ciegos se notificarán
a las Autoridades Sanitarias con el ciego abierto.
En este estudio en concreto la información de referencia para la vitamina B12 será la Ficha
técnica de Optovite® B12 MIL GAMMAS.
9.2. Valoración de la causalidad
El promotor clasificará los acontecimientos adversos, en base a su relación de causalidad con el
fármaco, de acuerdo con el Algoritmo de Karch y Lasagna (1977), como:
• Definitiva: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la
aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento coincide con las reacciones
adversas descritas para el fármaco, mejora con la supresión del mismo, reaparece tras su
readministración y no puede ser explicado por causas alternativas.
• Probable: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la
aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento coincide con las reacciones
adversas descritas para el fármaco, mejora tras la interrupción del tratamiento y no puede
ser explicado por otras alternativas.
• Posible: existe secuencia temporal razonable entre la administración del fármaco y la
aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento coincide con las reacciones
adversas descritas para el fármaco pero puede ser explicado por causas alternativas.
• Condicional o Improbable: existe secuencia temporal razonable entre la administración del
fármaco y la aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento no coincide con
las reacciones adversas descritas para el fármaco y puede ser explicado por causas
alternativas.
• No Relacionada: no existe secuencia temporal razonable entre la administración del
fármaco y la aparición del acontecimiento adverso. Dicho acontecimiento no coincide con
las reacciones adversas descritas para el fármaco y puede ser explicado por causas
alternativas.
A efectos de notificación expeditiva se considerarán como relacionado las categorías: definitiva,
probable y posible del algoritmo de Karch y Lasagna (1977) y como no relacionado la categoría
condicional o improbable de dicho algoritmo.
La determinación de la posible relación con el tratamiento del estudio es responsabilidad del
investigador principal del centro de investigación o de la persona designada por éste.
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9.3. Acciones a llevar a cabo en respuesta a la reacción adversa
Las medidas a tomar ante una reacción adversa se describen en una escala numérica, de 0 a 5,
que cubre distintas posibilidades.
• 0 = Ninguna
• 1 = Ajuste/interrupción temporal de la dosis de la medicación del estudio
• 2 = La medicación del estudio se discontinúa permanentemente debido al acontecimiento
adverso
• 3 = Administración de medicación concomitante
• 4 = Administración de tratamiento no farmacológico
• 5 = Hospitalización/prolongación de la hospitalización
9.4. Valoración de la intensidad
Se valorará la severidad según la siguiente clasificación:
• Leve: El AA es apreciado por el paciente pero no interfiere con su vida.
• Moderado: El AA produce molestia e interfiere con la vida habitual.
• Severo: El AA limita severamente la capacidad del paciente de realizar tareas habituales y
requiere tratamiento sintomático.
9.5. Manejo de los Acontecimientos Adversos/Embarazos
9.5.1. Recogida de acontecimientos adversos/embarazo
Se recogerán todos los acontecimientos adversos/embarazos notificados, bien de forma
espontánea por parte del paciente o durante las entrevistas mantenidas con éste en las visitas
del estudio. Se recogerán los AA/embarazos desde que el paciente firma el Consentimiento
Informado (CI) hasta 30 días después de la administración de la última dosis del medicamento en
investigación y/o la última visita.
Todos los acontecimientos adversos deben documentarse en la historia clínica del paciente. No
es necesario recoger en el CRD aquellos acontecimientos adversos que no se consideren
reacciones adversas.
La recogida de RA deberá llevarla a cabo el equipo investigador del estudio. El investigador
deberá especificar la fecha de inicio, la intensidad, la gravedad, la acción emprendida en relación
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con el producto en investigación, el tratamiento y el resultado. Si se administra un tratamiento
para la RA deberá registrarse en el CRD. Todas las RA se recogerán en el CRD de cada sujeto
Cualquier embarazo ocurrido durante el estudio y su desenlace deberá ser registrado y seguido
para descartar anomalías o malformaciones congénitas. Se recogerá información sobre:
D Nacimiento normal, aborto espontáneo o terapéutico (cualquier anomalía congénita detectada en el feto abortado debe documentarse) feto nacido muerto, anomalía congénita
D Muertes neonatales producidas en 30 días desde el nacimiento
D Muerte de un lactante después de 30 días si el investigador sospecha que está relacionada con la exposición intraútero a la medicación del estudio
9.5.2. RAG que no requieren notificación a la Unidad de Farmacovigilancia
No es necesario notificar de forma inmediata a la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC
las siguientes RA Graves:
� Hospitalización para la realización de pruebas programadas
� Hospitalización para administrar el fármaco del estudio o para proporcionar cuidados
paliativos, cuidados terminales o para realizar intervenciones quirúrgicas
programadas
Sí se recogerán en el CRD y en la historia clínica del paciente.
El resto de RAGs y todos los casos de embarazo deberán ser notificados según el procedimiento
descrito en el siguiente punto.
9.6. Procedimiento para la notificación de RAG/Embarazos
Los investigadores comunicarán inmediatamente al promotor (siempre dentro de las 24 horas
siguientes a su conocimiento) todos las RAG/embarazos, en el formulario diseñado a tal efecto
(Formulario de notificación de AAG/embarazos). Este formulario, tras ser CUMPLIMENTADO y
firmado por un miembro del equipo investigador, se remitirá en formato papel por fax a la Unidad
de Farmacovigilancia de la FIBio HRC. La comunicación inicial irá seguida de comunicaciones
escritas pormenorizadas. El investigador debe realizar el seguimiento de todos los AA hasta su
resolución, vuelta a la situación basal o hasta la estabilización en caso de una afectación
permanente.la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC revisará el formulario recibido y, si
procede, solicitará información adicional al investigador.
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Cuando se obtenga información adicional sobre el RAG/embarazo, o éste se resuelva o sea
improbable que sufra algún cambio, deberá completarse un informe de seguimiento y ser también
enviado, por fax, a la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC
Si la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC sospecha que la RAG puede ser una RAGI, el
investigador deberá proporcionar la información de seguimiento que le solicite la Unidad de
Farmacovigilancia de la FIBio HRC
9.7. Notificación expeditiva de RAGIs a Autoridades Sanitarias/CEICs
La Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC es responsable de notificar a la AEMPS (Área
de ensayos clínicos de la Subdirección Gral. De Medicamentos de Uso Humano), a los CEICs y a
las CCAA, todas las RAGI que se recojan en el estudio, siguiendo el procedimiento indicado en la
legislación vigente.
9.7.1. Plazos de notificación:
El plazo máximo de notificación de un caso individual de sospecha de RAGI será de 15 días
naturales a partir del momento en el que el promotor haya tenido conocimiento de la misma.
Cuando la sospecha de RAGI haya ocasionado la muerte del paciente, o puesto en peligro su
vida, el promotor enviará la información en un plazo de 7 días naturales a partir del momento en
el que tenga conocimiento de la misma. Completará dicha información, en lo posible, en los 8
días siguientes.
9.8. Notificación expeditiva de otra información de seguridad relevante
El promotor notificará también, de manera expeditiva, toda aquella información que pudiera
modificar el balance beneficio/riesgo del medicamento en investigación, o determinar cambios en
su pauta de administración o en la realización del ensayo, como por ejemplo:
• Un cambio cualitativo o un aumento en el porcentaje de aparición de las RAG esperadas, que se considere clínicamente importante.
• Las RAGI que ocurran tras la finalización del estudio y que sean notificadas por el investigador al promotor.
• Nuevos acontecimientos relacionados con la realización del ensayo o el desarrollo del IMP y que probablemente afecte a la seguridad de los pacientes como:
o RAG que puedan estar asociados con los procedimientos del ensayo y puedan modificar la realización de éste.
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o Un riesgo significativo para los sujetos como la falta de eficacia en un medicamento usado para el tratamiento de una enfermedad que amenace la vida.
o Nuevos hallazgos importantes de seguridad procedentes de nuevos estudios animales (como carcinogenicidad).
o Cualquier finalización prematura o parada temporal de un ensayo clínico con el mismo medicamento en investigación por razones de seguridad, realizado en otro país por el mismo promotor
Esta información relevante será notificada tan pronto como sea posible y no más tarde de los 15
días desde que el promotor haya tenido conocimiento de la misma. La información adicional se
notificará también lo más rápido posible.
9.9. Informes Anuales de Seguridad
Los informes anuales de seguridad que incluirán las RAGIs recogidos en el estudio, serán
enviados por la Unidad de Farmacovigilancia de la FIBio HRC a la AEMPS (Área de Ensayos
clínicos de la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano), las CCAA y a los
CEICs, en los plazos establecidos en la legislación vigente.
9.10. Notificación a Investigadores
El promotor comunicará, a los investigadores, cualquier información de seguridad que pueda
afectar a la seguridad de los sujetos del ensayo, tan pronto como sea posible.
La información sobre las RAGI se enviará anualmente, de forma agregada, en un listado junto
con un breve análisis de los datos proporcionados. En el caso de estudios ciegos los listados
presentarán las RAGI de forma global y no desglosadas por medicamento, para no desvelar el
tratamiento a los investigadores.
También se le informará, a lo largo de todo el estudio, de cualquier aspecto de seguridad que
impacte en la realización del ensayo clínico o en el desarrollo del producto, incluyendo la
interrupción del programa de desarrollo o las modificaciones al protocolo relacionadas con la
seguridad.
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10. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES
Se contemplará la normativa española para la realización de ensayos clínicos de uso
humano, LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios y el Real Decreto 223/2004. El ensayo respeta los principios éticos básicos
de autonomía, beneficencia, justicia y no maleficencia y su desarrollo seguirá las normas de
Buena Práctica Clínica, los principios enunciados en la Declaración de Helsinki (Seúl 2008), y el
Convenio de Oviedo (1997).
No se comenzará el estudio sin tener el informe favorable del Comité de Ética de la Investigación
Clínica Regional de la Comunidad de Madrid.
El ensayo será realizado por personas científica y médicamente cualificadas; los beneficios del
estudio están en proporción a los riesgos; se respetarán los derechos y el bienestar de los
sujetos; los investigadores que realizan el ensayo no consideran que los riesgos superen a los
posibles beneficios.
El investigador informará al paciente debidamente y le solicitará a cada uno el consentimiento
informado, firmado y fechado, por escrito (Anexo 6). Proporcionará información verbal y escrita
completa y adecuada sobre la naturaleza, el propósito y los posibles riesgos y efectos
beneficiosos del ensayo. Al tratarse de un ensayo de no inferioridad, se le informará que el nuevo
tratamiento se espera que sea igual al de referencia. El investigador proporcionará una copia de
los documentos firmados de consentimiento informado al sujeto y mantendrá el original(es) en el
archivo del estudio del investigador.
El formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier otra información por escrito
debe ser revisado, siempre que se obtenga nueva información que pueda ser relevante para el
consentimiento. Cualquier formulario de consentimiento informado por escrito e información por
escrito debe ser aprobado por el Comité de Ética de la Investigación Clínica Regional de la
Comunidad de Madrid antes de su uso.
A aquellos pacientes en los que se detecte patología no diagnosticada previamente se les
ofrecerán los medios diagnósticos y terapéuticos disponibles habitualmente, siempre a través de
su médico de referencia, que será el encargado de integrar la información y ofrecer la mejor
opción terapéutica y diagnóstica al paciente.
10.1. Confidencialidad de los datos de los pacientes
Se cumplirá con los requisitos establecidos en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de
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Protección de Datos de Carácter Personal y en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica
reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información
y documentación clínica. Sólo el investigador/a que ha incluido al paciente y los profesionales en
quienes delegue, con el correspondiente compromiso de confidencialidad, tendrán acceso a la
identidad del paciente y a sus datos. A cada paciente se le asignará un código. En el CRD
únicamente constarán códigos de identificación del sujeto. Las muestras biológicas se
conservarán únicamente en tanto sean necesarias para los fines que han justificado su recogida.
Posteriormente, se destruirán.
10.2. Responsabilidad y seguro
Antes de la puesta en marcha del ensayo se contratará una póliza de seguros de tal manera que
las personas implicadas estén aseguradas, de acuerdo con las regulaciones y leyes pertinentes,
frente a la pérdida económica que resulte de una lesión personal y/o otros daños, que puedan
surgir como consecuencia de este estudio.
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11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
11.1. Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo
11.1.1. Investigador
El investigador debe estar de acuerdo con el presente protocolo y conocer a fondo las
propiedades del producto utilizado en el ensayo clínico.
El investigador debe entregar la hoja de información al paciente y colaborar con éste para que
pueda entender la explicación que se le proporciona en la misma. Es importante que comunique
al paciente que su participación en el estudio es completamente voluntaria y que ello no afectará
a la relación paciente / médico, además de garantizarle que todas las personas implicadas en el
estudio respetarán la confidencialidad de cualquier información relacionada con el paciente.
11.1.2. Monitor
El monitor se encargará de efectuar un seguimiento directo de la realización del ensayo siguiendo
las directrices de las Buenas Prácticas clínicas (GCP). Las obligaciones del monitor quedan
especificadas en el artículo 36 del Real Decreto 223/2004.
Durante el curso del estudio, el monitor hará visitas a los centros para comprobar el cumplimiento
del protocolo, comparar los CRDs y las historias médicas de los pacientes individuales, evaluar la
contabilidad de los fármacos y garantizar que el estudio se está desarrollando de acuerdo con los
requisitos reguladores pertinentes. Los CRDs se verificarán frente a la documentación original. La
comprobación de las historias médicas se realizará de manera que se garantice la
confidencialidad de los datos del paciente.
11.1.3. Promotor
El promotor del ensayo clínico es la persona física o jurídica que tiene interés en su realización,
firma las solicitudes de autorización dirigidas al CEIC y/o a la Agencia Española del Medicamento
y Productos Sanitarios (AEMPS) y se responsabiliza del mismo, incluyendo su realización,
comienzo y finalización.
11.2. Auditoría
Las autoridades reguladoras, el CEIC y el propio promotor o un representante designado pueden
solicitar el acceso a todos los documentos originales, cuadernos de recogida de datos del paciente y
el resto de la documentación del estudio para llevar a cabo una auditoría o inspección en el centro.
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El investigador debe garantizar el acceso directo a estos documentos y colaborar en todo momento
en la realización de estas actividades
11.3. Custodia de los registros
El investigador conservará todos los registros del estudio de acuerdo con la buena práctica clínica
de la Conferencia Internacional sobre la Armonización (ICH) y los requisitos reglamentarios
correspondientes.
11.4. Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información
Todos los resultados relevantes, tanto positivos como negativos, obtenidos en este ensayo clínico
serán comunicados en congresos científicos y publicados en revistas científicas del mayor impacto
posible. Así mismo se hará constar las fuentes de financiación obtenidos para su realización. Se
mencionará al Comité Ético Investigación Clínica que aprobó el estudio.
Se mantendrá en todo momento el anonimato de los participantes en el ensayo.
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12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
12.1. Estimación del tamaño de la muestra
Para la predeterminación del tamaño muestral se han considerado los resultados del ensayo de
Kuzminski y cols (19), en los que se muestra que la administración de vitamina B12 por vía
parenteral produce un incremento de los niveles plasmáticos de vitamina B12 sobre 200pg/ml a los 4
meses en el 70% de los pacientes (y la vía oral lo produjo en el 100% de los sujetos incluidos en esa
rama). Consideramos que el efecto del tratamiento oral será no inferior al del tratamiento parenteral
si la diferencia (delta) es menor o igual a 10%. Fijamos este umbral con un criterio clínico y por ser
usual (Powers JH et al. Sample size and ethics non-inferiority trials. Lancet 2005; 366: 24-25.), dado
que la inexistencia de ensayos controlados con placebo nos impide emplear métodos basados en la
diferencia con el efecto del placebo (D’Agostino R. et al. Non-inferiority trials: desing concept and
issues. Stat Med 2003; 22: 169-186).
Fijado este umbral y para un nivel de significación del 5%, hemos calculado distintos tamaños
muestrales para diferentes niveles de potencia (50, 60 y 70%) para contrastar la hipótesis nula: La
diferencia entre las proporciones de pacientes en los que se reestablece el nivel de B12 por vía
intramuscular y por vía oral es inferior al límite de No-Inferioridad (valor delta). Los resultados
obtenidos para diferentes valores del límite de No-Inferioridad (delta) se muestran a continuación.
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La variable de resultado principal es la normalización de los niveles de vitamina B12. No se ha
considerado la necesidad de determinar los niveles de ácido metilmalónico porque no es una prueba
habitual en el diagnóstico de esta deficiencia en el medio en que se realiza el estudio y por su
elevado coste que comprometería la viabilidad del mismo.
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13.2 Aplicabilidad
Desde un punto de vista clínico, los resultados del estudio permitirán confirmar la eficacia de la
administración oral, una vía de administración con menores efectos secundarios, que da mayor
autonomía al paciente, mejorando su satisfacción y disminuyendo los costes indirectos del
tratamiento. Destacar el potencial beneficio de estos resultados en términos de seguridad para
los pacientes anticoagulados que tienen contraindicación relativa para la administración de
preparados por vía intramuscular. Todo ello especialmente relevante para una población de
pacientes mayores de 65 años.
La disponibilidad de la presentación oral permitiría incorporar las preferencias del paciente en la
toma de decisiones al elegir la opción terapéutica (tratamiento oral/im).
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14. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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(31) Mariño Suarez JE, Monedero Recuero I, Pelaez Laguno C. B12 vitamin deficiency and oral treatment. An option as efficient as (still) infrequently used. Aten.Primaria 2003 Oct 15;32(6):382-387.
(32) Andres E, Federici L. Role of vitamin B 12 in anemia in old age. Arch Int Med 2009;169(12):1167-1168.
(33) Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch.Intern.Med. 2005 May 23;165(10):1167-1172.
(34) Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia. Medicine's best kept secret? JAMA 1991 Jan 2;265(1):94-95.
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ANEXO 1: INVESTIGADORES Y CENTROS
�,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'���0-23/0��/,-@0�+,3.,-��Arroyo de la Media Legua Federica Montseny Buenos Aires���,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Mª Esperanza Escortell Mayor Reyes Magos (Alcalá) Miguel de Cervantes (Alcalá) Juncal (Torrejón) Barajas Doctor Cirajas ��,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Sofía Garrido Elustondo Los Yébenes Valle Inclán Lavapiés Colmenar Viejo Norte Fuentelarreina �,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Isabel del Cura González Cuzco Mª Angeles López Mendiguchía Carriche Santa Isabel �,1.30-�>23./</>21.,-�4,5�/1?,-./@2403�>3/1</>25'��Jesús Martín Fernández El Greco San Martín de Valdeiglesias Presentación Sabio Calesas Guayaba General Ricardos����
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ANEXO 2. RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS DE PREVALENCIA DEL
DÉFICIT DE VITAMINA B12
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Marcador Corte B12 Metilmalónico Población Año Prevalencia Referencia B12 sérica 200 pg/mL EEUU, >1 año, no institucionalizados, total 2003-2004 3,9% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Hombres 2003-2004 3,8% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Mujeres 2003-2004 4,0% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Blancos no hispanos 2003-2004 4,1% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Negros no hispanos 2003-2004 2,0% Pfeiffer 2007 B12 sérica 200 pg/mL Mejicano-americanos 2003-2004 1,7% Pfeiffer 2007 B12 sérica 354 pg/mL (258 pmol/L) >271 nmol/L EEUU, >60 años, en evaluación por estado nutricional 1997-1998 24,0% Johnson 2003 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Supervivientes Framingham, 67 o más años de edad 1988-1989 5,3% Lindenbaum 1994 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Supervivientes Framingham, 67 o más años de edad 1988-1989 40,5% Lindenbaum 1994 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Trabajadores sanitarios sanos 1988-1989 1,7% Lindenbaum 1994 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Trabajadores sanitarios sanos 1988-1989 17,9% Lindenbaum 1994 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 65-69 años 1995-1996 3,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 70-74 años 1995-1996 7,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, 75-84 años 1995-1996 9,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio OHAP, >84 años 1995-1996 10,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino unido, estudio MRC, 75-79 años 1995-1999 14,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino unido, estudio MRC, 80-84 años 1995-1999 20,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 65-74 años* 1994-1995 12,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 75-79 años* 1994-1995 25,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 80-84 años* 1994-1995 27,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, 85-89 años* 1994-1995 22,0% Clarke 2004 B12 sérica 200 pg/mL (150 pmol/L) Reino Unido, estudio NDNS, >89 años* 1994-1995 28,0% Clarke 2004
B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L EEUU, >65 años, consultas geriátricas sin déficit conocido, total 1998-1999 13,0% Rajan 2002
B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Hombres 1998-1999 15,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Mujeres 1998-1999 9,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Blancos no hispanos 1998-1999 13,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Negros 1998-1999 15,0% Rajan 2002 B12 sérica 300 pg/mL >271 nmol/L Asiáticos 1998-1999 7,0% Rajan 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, hombres 2005-2008 8,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, hombres 2005-2008 28,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, hombres 2005-2008 18,2% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, mujeres 2005-2008 5,3% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, mujeres 2005-2008 13,9% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, mujeres 2005-2008 9,0% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, ambos sexos 2005-2008 6,1% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, ambos sexos 2005-2008 18,8% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, ambos sexos 2005-2008 12,0% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, hombres 2005-2008 18,1% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, hombres 2005-2008 54,2% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, hombres 2005-2008 37,0% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, mujeres 2005-2008 9,8% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, mujeres 2005-2008 32,3% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, mujeres 2005-2008 19,9% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 65-69 años, ambos sexos 2005-2008 12,2% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, 70-79 años, ambos sexos 2005-2008 39,9% Sánchez 2010 B12 sérica (221 pmol/L) Chile, diferentes cohortes, total de >64 años, ambos sexos 2005-2008 25,4% Sánchez 2010 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, mujeres 1992-1993 1,4% Serra 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, hombres 1992-1993 2,3% Serra 2002 B12 sérica 200 pg/mL (148 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, total 1992-1993 1,8% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, mujeres 1992-1993 11,5% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, hombres 1992-1993 17,5% Serra 2002 B12 sérica 350 pg/mL (258 pmol/L) Cataluña, 18-75 años, total 1992-1993 14,2% Serra 2002
B12 sérica 200 pg/mL Atención Primaria, Barcelona, >65 años, sin Antecedentes de anemia o cirugía digestiva 1998-1999 9,9% G.-Clemente 2002
B12 sérica 179 pg/mL Atención Primaria, Córdoba, programa de atención domiciliaria 17,3% Martínez 2006
B12 sérica 200 pg/mL EEUU, 65-99 años, >80% hombres, consultas Geriatría No consta� 8,5% Pennypacker 1992 B12 sérica 300 pg/mL EEUU, 65-99 años, >80% hombres, consultas Geriatría No consta� 25,0% Pennypacker 1992 B12 sérica 200 pg/mL EEUU, 17-65 años, donantes de sangre sanos No consta� 0,0% Pennypacker 1992 B12 sérica 300 pg/mL EEUU, 17-65 años, donantes de sangre sanos No consta� 10,0% Pennypacker 1992
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.ANEXO 3: MINI-EXAMEN COGNOSCITIVO (MEC-35) DE LOBO
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Orientación
“Dígame el día Fecha Mes Estación Año “
“Dígame el Hospital (o el lugar) Planta
Ciudad Provincia Nación
(5)
(5)
Fijación (memoria inmediata)
“Repita estas 3 palabras: peseta, caballo, manzana”
(Repetirlas hasta que las aprenda)
(3)
Concentración y cálculo
“Si tiene 30 ptas. y me va dando de 3 en 3, ¿cuántas le van quedando?
“Repita estos números: 5-9-2” (hasta que los aprenda) “Ahora hacia atrás”
(5)
(3)
Memoria (reciente)
¿Recuerda las tres palabras que le he dicho antes?
(3)
Lenguaje y construcción
Mostrar un bolígrafo “¿Qué es esto?”. Repetirlo con el reloj
Repita esta frase: “en un trigal había cinco perros”
“Una manzana y una pera son frutas, ¿verdad?,
¿Qué son el rojo y el verde?, ¿Qué son un perro y un gato?
“Coja este papel con la mano derecha, dóblelo y póngalo encima de la mesa”
“Lea esto y haga lo que dice”: CIERRE LOS OJOS
“Escriba una frase”
Copie este dibujo”
(2)
(1)
(2)
(3)
(1)
(1)
(1)
Puntuación total (un punto cada respuesta correcta): (35)
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ANEXO 4: Cuestionario de Salud EuroQoL-5D �
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ANEXO 5: CUESTIONARIO SOBRE SATISFACCIÓN/PREFERENCIAS
Nos gustaría saber su opinión sobre el tratamiento que ha recibido por su déficit de Vitamina B12. Por favor, lea detenidamente las preguntas y conteste marcando el recuadro que, a su juicio, mejor puede aplicarse a su experiencia. VALORACION DE SATISFACCIÓN
¿Como está de satisfecho con el tratamiento de vitamina B12 que ha recibido? Muy insatisfecho Insatisfecho Ni satisfecho
ni insatisfecho Satisfecho Muy Satisfecho
No sabe No contesta
1 2 3 4 5 Ns/Nc ¿Recomendaría el tratamiento farmacológico que ha recibido a otras personas que se encontrasen en su situación? SI � No � VALORACION DE PREFERENCIAS
Si tuviera que continuar el tratamiento y como las dos vías de tratamiento son igual de eficaces ¿Qué opción de tratamiento elegiría?
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ANEXO 6: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO
INFORMADO.
Se encuentra como documento adjunto
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ANEXO 7: PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO
Se contemplarán los Procedimientos Normalizados de trabajo referentes a los apartados incluidos en el
artículo 34 del Real Decreto 223/2004 del 6 de febrero de 2004.
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ANEXO 8: POLIZA DE SEGUROS
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ANEXO 9: FICHA TÉCNICA �
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
OPTOVITE® B12 “1.000 gammas”
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ampolla de OPTOVITE® B12 “1.000 gammas” contiene:
Cianocobalamina (D.O.E.)............. 1000 �g
Excipientes: Ver apartado 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable de color rojo, transparente, en ampollas de 2 ml.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
La administración de vitamina B12 está indicada en los siguientes estados carenciales: anemia
perniciosa, embarazo, síndrome de malabsorción, esprúe, enteritis regional, neoplasias malignas
intestinales o de páncreas, gastrectomía total o parcial y otros estados en los que hay un incremento
importante de los requerimientos de esta vitamina. Está indicado también en personas vegetarianas.
También está indicado en polineuritis diabética y alcohólica, neuralgias del trigémino y tics dolorosos.
Se ha podido comprobar la eficacia de la vitamina B12 en muchas enfermedades alérgicas, sobre
todo en la urticaria crónica y en la dermatitis seborreica. También se han conseguido resultados
brillantes en ciertos procesos artríticos resistentes a los medicamentos usuales.
4.2. Posología y forma de administración
La cianocobalamina puede administrarse por vía intramuscular o por vía subcutánea profunda
en pacientes gastrectomizados. La pauta de administración más generalizada es: 1000 �g/día
durante 1 semana al principio del tratamiento, 1000 �g/semana durante las 4-8 semanas siguientes y
1000 �g/mes como dosis de mantenimiento.
Con esta pauta, se podrán rellenar los depósitos del hígado en las dos primeras fases del tratamiento
(diario y semanal) y evitar una nueva depleción con el tratamiento de mantenimiento (mensual).
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Para la profilaxis de la anemia megaloblástica en pacientes gastrectomizados o con síndrome de
malabsorción de vitamina B12 se deben administrar dosis de 1000 �g/mes.
La cianocobalamina puede administrarse por vía oral en pacientes que no toleran la vía
intramuscular (hemofílicos), siempre que no carezcan de factor intrínseco gástrico, ni padezcan
síndrome de malabsorción, anormalidades gastrointestinales que afecten seriamente su absorción o
que hayan sidogastrectomizados.
La posología varía según los casos, pero la dosis más normal es de 500 a 1000 �g/día, dosis
suficiente incluso cuando exista alguna irregularidad que dificulte su absorción.
La cianocobalamina es susceptible de administrarse por vía intravenosa, en casos muy concretos,
como puede ser una trombopenia extrema, ya que existe riesgo de reacciones anafilácticas. Se
administrará mediante infusión intravenosa directa. Por esta vía se elimina de forma más rápida por
orina, con una menor oportunidad de almacenarse en el hígado.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al cobalto y/o a la vitamina B12.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias:
Debe ser confirmado el déficit de vitamina B12 antes de comenzar el tratamiento, por la posibilidad
de ocultar los síntomas propios de la degeneración subaguda de la médula espinal.
En pacientes predispuestos, dosis elevadas de cianocobalamina pueden precipitar una crisis gotosa.
La administración de cianocobalamina puede agravar la ambliopatía tabáquica o atrofia hereditaria
del nervio óptico (enfermedad de Leber).
En casos excepcionales, al revertir una anemia megaloblástica, se puede producir una
hipopotasemia, posiblemente fatal.
Se han comunicado casos de shock anafiláctico y muerte después de la administración parenteral de
la vitamina B12. Por este motivo se recomienda la administración de una dosis de prueba por vía
intradérmica antes de administrar en aquellos pacientes que se sospeche que pudieran ser sensibles
a esta vitamina.
Precauciones especiales de empleo:
Si la deficiencia de vitamina B12 no se corrige, puede llegar a producirse lesiones degenerativas
permanentes de la médula espinal a partir del tercer mes.
La administración de ácido fólico en dosis superiores a 0,1 mg/día puede llegar a producir la remisión
hematológica en pacientes con deficiencia de cianocobalaminia, pero no corregirá los trastornos
neurológicos, los cuales hay que tratarlos con cianocobalamina, sino se corre el riesgo de producir
daño irreversible. Se deberá advertir al paciente sobre el riesgo de tomar ácido fólico en vez de
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vitamina B12, porque el ácido fólico puede resolver la anemia pero permite que progrese la
degeneración subaguda asociada.
Los pacientes con anemia perniciosa deben ser informados de que precisarán tratamiento
mensualmente con vitamina B12 durante el resto de sus vidas. De no realizarse este tratamiento
puede aparecer de nuevo la anemia y el desarrollo de un daño incapacitante e irreversible en los
nervios de la médula.
Una dieta vegetariana que no contenga productos animales no proporciona cianocobalamina. Los
pacientes que sigan este tipo de dietas deben ser informados para que tomen periódicamente
cianocobalamina.
Durante el embarazo y la lactancia aumentan las necesidades de esta vitamina. Se ha detectado
deficiencia de vitamina B12 en lactantes de madres vegetarianas que eran alimentados con leche
materna, aún cuando las madres no presentaban síntomas de deficiencia durante la lactancia.
Durante el tratamiento inicial en pacientes con anemia perniciosa se debe vigilar cuidadosamente el
potasio en suero durante las primeras 48 horas, y si fuese necesario, debe ser suplementado. Antes
de iniciar el tratamiento se deberán determinar los valores del hematocrito, reticulocitos, folato y
hierro. Los recuentos de hematocrito y reticulocitos deberán repetirse diariamente a partir del quinto y
hasta el séptimo día de terapia, y luego hasta que el hematocrito sea normal. Si las concentraciones
de folatos son bajas se administrará ácido fólico. Si los reticulocitos no aumentan tras el tratamiento
o no alcanzan como mínimo el doble de la concentración normal se reevaluará el diagnóstico o el
tratamiento. Ya que la incidencia de carcinoma gástrico en pacientes con anemia perniciosa es del
triple respecto a la población general, se realizarán las pruebas apropiadas.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
- Cloranfenicol y otros depresores de la médula ósea: pueden disminuir la respuesta terapéutica de la