ISTITUTO DIRICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP 1 TITOLO DELLO STUDIO PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO.
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PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 - crc.marionegri.itcrc.marionegri.it/cancerpain/docs/slides_im/corli.pdf · PROTOCOLLO STUDIO CERP 2 ... l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue
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CERP1
TITOLO DELLO STUDIO
PROTOCOLLO
STUDIO CERP 2
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
del WHO.
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oppioidi: uguali o diversi?oppioidi: uguali o diversi?
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Morfina 35 - 75%
Ossicodone 60 - 87%
Fentanyl 15 - 20%
Idromorfone 24 - 62% *
Buprenorfina 15 - 20%
Metadone 90%
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passaggio
passivo
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endotelio pericita
neurone
astrocita
sangue
Fattori condizionanti:
• il grado di legame con le PR
plasmatiche
• il grado di lipofilia/idrofilia
passivo
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Affinità relativa Affinità (del legame)
morfina 100 media
buprenorfina > 1000 molto elevata
fentanyl 500-1000 elevata
metadone 200-500 medio-elevata
idromorfone 50-200 media
ossicodone 10-50 medio-bassa
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0.1 1 10 100 1000
100
80
60
40
concentrazione cerebrale di cinque diversi oppioidi
POTENZA CRESCENTE
%
antinocicezione
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OPPIOIDE SEDE DEL
METABOLISMO
VIE
METABOLICHE
METABOLITI
ATTIVITIPO DI ATTIVITA’ ELIMINAZIONE
morfina fegato glicuronazioneM-3-G
M-6-G
non oppioide:
neuroeccitazione
oppioide (alta)
renale
codeina fegato glicuronazione
+ CYP-2D6
C-6-G
morfina (10%)
oppioide (bassa)
oppioide (alta)renale
metabolismo ed eliminazione
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+ CYP-2D6
tramadolofegato CYP-2D6
O-demetil-
tramadolooppioide (media) renale
fentanylfegato CYP-3A4 no - bilio-fecale
buprenorfin
a
fegatoglicuronazione
CYP-3A4
B-3-G
norbuprenorfina
inattiva
oppioide (bassa)
bilio-fecale
+ renale
(70-30%)
ossicodonefegato
CYP-3A4
+ CYP-2D6
norossicodone
ossimorfone (1%)
oppioide (bassa)
oppioide (alta)
prevalente:
renale
metadonefegato CYP-450 no -
prevalente:
bilio-fecale
idromorfonefegato glicuronazione I-3-G
non oppioide:
neuroeccitazionerenale
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viene ora da chiedersi se,
viste le caratteristiche farmacologiche,
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i farmaci oppioidi possano essere considerati
più simili o più diversi tra di loro
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1. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-
blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with
controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.
2. Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.Controlled-release oxycodone compared with
controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallel-
groupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239–249.
3. Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol
2000;39:941-7D.
4. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-
release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.
Letteratura (studi clinici)
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release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.
5. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:
preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom
Manage 1997;13:254-261.
6. Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain:
satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol
1998;16:1588-1593.
7. van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTS-fentanyl with
sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate
pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457–469.
8. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety of
transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-
Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
raccomandazioni
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Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell’effetto analgesico a dosi troppo
basse degli oppioidi.
• Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i transdermici)
richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state plasmatico e una stabilizzazione
dell’effetto analgesico. Appare quindi opportuno che venga lasciato un intervallo di tempo
ragionevole dall’inizio dello studio, quantificabile in almeno una settimana, prima di abbandonare il
farmaco in atto. Vanno naturalmente esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in
uso.
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5.2.5 Abbandono del trattamento a base di oppioidi
Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l’oppioide di 3°
scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di compensazione sia stato
provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti per potenziare il trattamento di base
(ATC); cambio di oppioide (switch)].
Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da oppioidi, o
da altre cause tra cui la progressione di malattia.
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Possibile ricorso ad altre tecniche antalgiche
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5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del
dolore)
Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico,
nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo.
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,
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Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,
indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica.
Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.
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1. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell’oppioide ≥ al 5% (su base giornaliera, in
relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato attraverso l’OEI % (Opioids
Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off tra gli aumenti di dose considerati normali e
quelli di elevata entità (45, 48).
2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di 2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di
ottimizzare il trattamento analgesico ATC e non finalizzato al trattamento di BTP, nel corso del
follow-up.
3. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti (steroidi,
antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti, bifosfonati, FANS) non
finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore (neuropatico, osseo, viscerale) ma
prescritti con finalità analgesica come rinforzo del trattamento dell’oppioide ATC assegnato per
randomizzazione, nel corso del follow-up.
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1. La proporzione di soggetti classificabili come full-responders dopo le prime 72 ore di trattamento.
FR a 72 ore sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID, relativa al
dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra la visita 2 (dopo 72 ore) e visita 1 (basale), ≥ 30%
del valore basale, ad indicare una risposta ottimale precoce al trattamento analgesico. Anche in
questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11
punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
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1. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell’oppioide come terapia ATC (switch), per
inadeguatezza dell’analgesia ottenuta, nel corso del follow-up.
2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento
(inefficacia e/o tossicità).
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NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera di ogni oppioide, va innanzi tutto precisato che il Comitato
scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di inizio di trattamento
del 3° scalino (indicati più avanti). Una prima ragione di questa scelta sta nel fatto che, così facendo, tutti i
malati che verranno arruolati partiranno con dosi tra loro equivalenti (omogeneità iniziale del campione,
relativamente ai dosaggi).
Inoltre, tale decisione deriva da quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010),
avente per tema la “Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative
Care) sull’uso degli oppioidi nel dolore da cancro”. In quel contesto è emerso che l’inizio del trattamento di
3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi 3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi
standardizzate, tenendo conto del trattamento precedentemente in atto (scalino 0 o I = opioid-naïve;
scalino II = non opioid-naïve), aggiustando poi nelle ore o nei giorni successivi la dose giornaliera mediante
l’uso di dosi supplementari [37]. Tali aggiunte di farmaco, quando necessarie, possono rispondere alla
regola di calcolare la dose supplementare in ragione di un sesto della dose complessiva giornaliera di
partenza. Per esemplificare, se la dose di partenza con morfina orale SR (slow release) è pari a 60 mg al
giorno, la dose supplementare sarà di 10 mg (per i dettagli si veda più avanti). Si prevede che mediamente
nel giro di 72 ore, dopo gli opportuni ritocchi, l’assetto definitivo del dosaggio giornaliero del farmaco potrà
essere raggiunto: per tale motivo, nello studio, si prevede un’apposita visita di controllo (visita 2) dopo le
prime 72 ore. Si segnala, infine, che questo metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non come
un’alternativa alla titolazione tradizionale ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide.
Per tale ragione ci si è attenuti a questa proposta.