6.1.2016 1 Protinádorová chemoterapie Druhy nádorů karcinomy: tumory epiteliálních buněk kůže a vnitřních orgánů (90% případů) sarkomy: tumory svalů, kostí, chrupavek, tukové tkáně (vzácné) leukémie: nádory vycházející z bílých krvinek a jejich prekurzorů lymfomy: nádory lymfatické tkáně myelomy: nádory odvozené od B lymfocytů Postavení chemoterapie v léčbě nádorů u 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru 33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, ozařování) u 33% jsou tyto metody nedostačující a musí být zařazena chemoterapie, která vyznamně ovlivňuje výsledek léčby 34% nemocných má pokročilé metastazující onemocnění chemoterapie má paliativní účinek vyléčení je málo pravděpodobné (5 %) Citlivost nádoru na chemoterapii vysoká citlivost: vysoká pravděpodobnost kurativního účinku chemoterapie- ALL u dětí, Hodgkinova choroba, myelom, ca. testes, ovariální karcinom, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom aj. střední citlivost: chemoterapie indukuje ve vyšším procentu remisi onemocnění a významně prodlužuje život - AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, ca. prostaty, prsu, eddometria, osteosarkom nízká citlivost: paliativní chemoterapie - ca. pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální ca.., aj. Protinádorová chemoterapie Většina cytostatik poškozuje DNA nebo jinak inhibuje buněčnou proliferaci. Klasická cytostastika přímo neovlivňují další vlastnosti buněk nádoru (dediferenciace a ztráta funkce, invazivnost nádoru, schopnost metastazovat) Cíl chemoterapie: optimální farmakoterapeutický účinek tj. dlouhodobá kompletní remise při minimálních NÚ a za současné prevence vývoje rezistence nádoru. Realita: snaha o maximální terapeutický účinek při ještě únosné toxicitě. Růst nádoru hmotnost nádoru (mg) zdvojovací čas (dny) růstová frakce (%) 2 0.02 100 25 0.7 61 250 1.2 40 5000 7.5 7
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
6.1.2016
1
Protinádorová
chemoterapie
Druhy nádorů
karcinomy: tumory epiteliálních buněk kůže a
vnitřních orgánů (90% případů)
sarkomy: tumory svalů, kostí, chrupavek, tukové
tkáně (vzácné)
leukémie: nádory vycházející z bílých krvinek a
jejich prekurzorů
lymfomy: nádory lymfatické tkáně
myelomy: nádory odvozené od B lymfocytů
Postavení chemoterapie v léčbě
nádorů
u 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru
33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, ozařování)
u 33% jsou tyto metody nedostačující a musí být zařazena chemoterapie, která vyznamně ovlivňuje výsledek léčby
34% nemocných má pokročilé metastazující onemocnění
chemoterapie má paliativní účinek
vyléčení je málo pravděpodobné (5 %)
Citlivost nádoru na chemoterapii
vysoká citlivost: vysoká pravděpodobnost kurativního účinku chemoterapie- ALL u dětí, Hodgkinova choroba, myelom, ca. testes, ovariální karcinom, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom aj.
střední citlivost: chemoterapie indukuje ve vyšším procentu remisi onemocnění a významně prodlužuje život - AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, ca. prostaty, prsu, eddometria, osteosarkom
nízká citlivost: paliativní chemoterapie - ca. pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální ca.., aj.
Protinádorová chemoterapie
Většina cytostatik poškozuje DNA nebo jinak
inhibuje buněčnou proliferaci.
Klasická cytostastika přímo neovlivňují další
vlastnosti buněk nádoru (dediferenciace a ztráta
funkce, invazivnost nádoru, schopnost
metastazovat)
Cíl chemoterapie: optimální farmakoterapeutický
účinek tj. dlouhodobá kompletní remise při
minimálních NÚ a za současné prevence vývoje
rezistence nádoru.
Realita: snaha o maximální terapeutický účinek
při ještě únosné toxicitě.
Růst nádoru
hmotnost
nádoru
(mg)
zdvojovací čas
(dny)
růstová frakce
(%)
2 0.02 100
25 0.7 61
250 1.2 40
5000 7.5 7
6.1.2016
2
Rezistence nádorových buněk
primární rezistence (opak = přirozená citlivost
nádoru vůči cytostatikům)
sekundární rezistence - získaná při opakované
expozici
mnohočetná – současně proti několika
cytostatikům s odlišným mechanizmem
účinku
Mechanismy získané rezistence
+T = zvýšená
koncentrace
cílové struktury
transport do
buňky
aktivita enzymu
bioaktivace
↑aktivita enzymu
↑ bioinaktivace
aktivní
metabolit neúčinný
metabolit eflux (vícečetná
rezistence)
C
T- cílová struktura
+T -amplifikace genu
T
rychlá reparace
poškození
defekt cilové struktury C
C C
C - cytostatikum
Principy protinádorové chemoterapie
agresivní (útočná) vysokodávková chemoterapie: limitující faktor je cytotoxicita vůči normálním buňkám
cykly chemoterapie – opakování chemoterapie s vhodně zvolenými
intervaly pro regeneraci normálních buněk
snižování NÚ podpůrnopu terapií: hematotoxicita (suprese kostní dřeně): transplantace autologních
kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory
využití antagonisty: metotrexát (antifolát) + leukovorin (folát)
ozařování) adjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě (likvidace
zbytkové populace buněk nádoru)
neoadjuvantní chemoterapie – před lokální léčbou (snížení
masy nádoru před operací)
kombinace cytostatik s různým mechanizmem
účinku a toxicitou dávku limitující toxicita musí být odlišného druhu
Principy protinádorové chemoterapie
biochemická modulace (zesílení) účinku
cytostatika: 5-fluoruracil + leukovorin
optimalizace cesty a způsobu podání vzhledem
k farmakokinetice a druhu nádoru dlouhodobá kontinuální i.v. infúze (pomalu rostoucí nádory)
i.a. podání - a. hepatica u jaterních nádorů (regionální
chemoterapie cytostatiky s velkým efektem prvního průchodu játry
snižuje systémovou dostupnost cytostatika)
využití cirkadiálních rytmů (toxický účinek závisí
na době podání: neurotoxicita oxaliplatiny je nižší
při podání v odpoledních hodinách)
Chemoterapie kolorektálního
karcinomu
Cíl: snížení tvorby metastáz, zmenšení tumoru, zpomalení růstu nádoru. Chemoterapie je aplikována jako neoadjuvantní, adjuvantní nebo jako paliativní chemoterapie, pokud chirurgie není indikována.
Cyklofosfamid a ifosfamid (oxazafosforiny) byly vyvinuty jako netoxická
proléčiva, která jsou transportována do buněk a tam enzymaticky
přeměněna na cytotoxické metabolity.
Norbert Brock a jeho spolupracovníci v padesátých letech 20. století
syntetizovali více než 1000 látek odvozených od yperitu než uspěli
s cyklofosfamidem.
bis(2-chloroethyl)
ethylamin
cyklofosfamid ifosfamid
cyklofosfamid
4-hydroxycyklofosfamid aldofosfamid
cytochrom P450
aldehyd-
oxidáza
karboxyfosfamid
(netoxický) akrolein +
(cytotoxický)
fosforamid-N-
yperit
(cytotoxický)
Akrolein způsobuje hemoragickou cystitidu, prevence: hydratace, MESNA
(merkaptoetansulfonan sodný, donor SH-skupin převede akrolein na thioétery)
neenzymaticky
CH2 CH CHO
6.1.2016
6
Cyklofosfamid
fázově nespecifický cytotoxický účinek
imunosuprese
mutagenní a kancerogenní účinky
indikace: mnohostranné využití, vždy v kombinaci, hematoonkologie, ca. ovaria, prsu, Ewingův sarkom, neuroblastom aj.
NÚ: kontakt s kůží - puchýře
emetogenní účinek
útlum kostní dřeně
sekundární malignity (i za několik let po terapii)
infekce
v nízkých dávkách je cyklofosfamid jedním z nejúčinnějších imunosupresiv: terapie systémového lupusu, autoimunitní hemolytické anémie, Wegenerovy granulomatózy, nefrotického sy. aj
Ifosfamid
metabolizován jako cyklofosfamid
ještě širší spektrum protinádorové účinnosti (+ ca.
testes, plic, děložního čípku)
Alkylující látky: sloučeniny platiny
sloučeniny platiny (cytostatika vhodná k TDM, vztah mezi účinkem, toxicitou a farmakokinetikou)
1965 Rosenberg a spol. pozorovali inhibici dělení bakterií v roztoku v blízkosti Pt elektrody
cisplatina: indikace mnohočetné, vždy v kombinaci
Ca. testes, ovaria, bronchogenní ca., ca. děložního čípku, ORL nádory aj.
zvýšená syntéza látek s thiolovými skupinami, které
reagují s cytostatikem (glutathion)
změna v transportním mechanizmu přes buněčnou
membránu
6.1.2016
7
Cytostatika interkalující do DNA a
inhibující topoizomerázy
Antracyklinová antibiotika - doxorubicin,
daunorubicin, epirubicin, idarubicin
Deriváty antrachinonu - mitoxantron
Deriváty akridinu – amsakrin, aktinomycin D
Cytostatika interkalující do DNA a
inhibující topoizomerázy
Interkalující látky se vmezeřují do DNA a relativně pevně se zde váží.
Charakteristický je pro ně planární tvar molekuly.
Tento zásah do struktury DNA způsobí 1/ ztrátu funkce polymeráz a
dalších enzymů a proteinů vážících se na DNA, čímž je zablokována
replikace a transkripce 2/ vznik mutací DNA.
Antracyklinová antibiotika
patří mezi nejúčinnější cytostatika
doxorubicin byl izolován v šedesátých letech 20. století
z plísně Streptomyces peucetius
mechanizmy účinku:
interkalace (schopnost vmezeřovat se mezi
páry bazí DNA)
blokáda funkcí topoizomerázy II (stabilizace
komplexu antracyklin-DNA-topoizomeráza II)
tvorba reaktivních sloučenin kyslíku, peroxidace lipidů (cytotoxický
účinek, NÚ: kardiotoxicita)
Antracyklinová antibiotika
doxorubicin
daunorubicin
epirubicin
idarubicin
Struktura: tetracyklický aglykon s chinonovými a
hydrochinonovými skupinami + cukr daunosamin
Antracyklinová antibiotika
Indikace:
doxorubicin: jedno ze základních cytostatik pro léčbu hematologických nádorů a solidních tumorů: ca. prsu, ovaria, endometria, bronchogenní ca., solidní dětské tumory, Hodgkinova nemoc, lymfomy, mnohočetný myelom, sarkomy měkkých tkání aj.
epirubicin: indikace podobné doxorubicinu, pouze farmakokinetické rozdíly
daunorubicin: podstatně užší spektrum – akutní lymfoblastická a myeloblastická leukemie
idarubicin: AML, mnohočetný myelom, non-Hodgkinský lymfom, ca. prsu
Antracyklinová antibiotika
NÚ:
kardiotoxicita • akutní – arytmie
• chronická a pozdní - kardiomyopatie a městnavé srdeční selhání
• kardioprotektiva: dexrazoxan (chelátor železa),
• snaha o cílenější distribuci antracyklinů: lipozomy, imunolipozomy aj.
alopecie
útlum krvetvorby
Mnohočetná rezistence
6.1.2016
8
Bleomycin
směs protinádorově působících antibiotik bakteriálního původu
váže se na DNA
fázově specifický účinek, zastavuje buňku ve fázi G2
raloxifen se používá jako prevence osteoporózy u žen po
menopauze
6.1.2016
11
Inhibitory aromatáz
u žen v menopauze pokračuje sy estrogenů z androgenů:
aromatáza (cytochrom P450)
androstendion estron, estradiol
nesterodní inh. aromatázy anastrozol, fadrozol, starší látka aminoglutetimid má podobný účinek ale na vyšší úrovni syntézy (blokuje i tvorbu kortikosteroidů, suplementace kortizonu)
steroidní inh. aromatázy: exemestan, formestan
indikace: ca. endometria a prsu u žen po menopauze
Antiandrogeny
(Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs):
blokují vychytávání testosteronu a dihydro-testosteronu
nádorovými buňkami u ca. prostaty a inhibují tím jeho
růst
flutamid, cyproteron
preferují se analogy gonadoliberinu
Nové směry v protinádorové
chemoterapii Monoklonální protilátky se váží na specifické antigeny nádorových
buněk. Mohou vázat radioizotopy, cytokiny, cytostatika, enzymy které aktivující cytostatika, zabíječské buňky apod.
Carter P: Improving the efficacy of antibody-based ca.ncer
therapies. Nat Rev ca.ncer 2001;1:118-129
Monoklonální protilátky
nejvýznamnějším účinkem je patrně podpora programované smrti buňky (apoptózy) - po navázání protilátky na specifický receptor nastává aktivace kaskády intracelulárních pochodů působících smrt cílové buňky apoptózou
problémem terapeutického použití myších monoklonálních protilátek (koncovka „-mab“) je tvorba lidských protilátek (tzv. HAMA - human antimouse antibodies) a rychlá likvidace podané protilátky
pokroky molekulární biologie a genového inženýrství umožnily přípravu rekombinantních monoklonálních protilátek, které nevyvolávají v lidském organismu tvorbu protilátek HAMA
chimerické protilátky obsahují pouze 30-40% myší komponenty a tzv. konstantní oblast je tvořena ze 60-70 % lidskou bílkovinou (koncovka „-ximab“)
humanizované protilátky obsahující pouze 5-10 % myší komponenty (přípona „-zumab“)
Specifické inhibitory tyrozinkináz Rakovinné buňky neregulovaně
proliferují i z důvodu mutací klíčových enzymů charakteru kináz, které fosforylují proteiny.
Jedním z příkladů je chronická myelogenní leukémie, kde byla popsána chromozomální translokace nazývaná Filadelfský chromozom, jejímž důsledkem je tvorba neustále aktivní kinázy.
imatinib mesylát je specifický inhibitor tyrozin kinázy (produktu genu BCR-ABL), který blokuje transdukci prorůstových signálů nádorových buněk. Je používán v léčbě chronické myeloidní leukemie.
Inhibitory angiogeneze
Tumory produkují faktory, stimulující
neoangiogenezi.
Inhibitory neoangiogeneze
inhibitory matrix metaloproteináz, tj. enzymů které
narušují okolní tkáně a umožňují prorůstání cév
zásobujících nádor
inhibitory endoteliálních buněk
inhibitory aktivátorů angiogeneze
6.1.2016
12
Protinádorové vakcíny
Po aplikaci protinádorové vakcíny by měl imunitní systém nemocného nádorovou buňku rozpoznat a zničit.
Klíčovým problémem zůstává nízká imunogenita nádorových antigenů a imunosupresivní prostředí v nádoru samotném.
S ohledem na mimořádně vysokou variabilitu nádorových onemocnění nebude univerzální nádorový antigen zřejmě nikdy nalezen.
Nicméně se ukazuje, že hledání specifických nádorových antigenů může být úspěšné.
Protinádorové vakcíny buněčné vakcíny jsou modifikované nádorové buňky,
které stimulují antigen prezentující buňky a T-lymfocyty
vakcíny s purifikovanými antigeny (části buněk tumoru),
které stimulují antigen prezentující buňky a T-lymfocyty
vakcíny s antigen prezentujícími buňkami vhodně
stimulovanými ex vivo
podání cytokinů
Profylaktické vakcíny: vakcína proti
HPV
vakcína zabraňující vzniku karcinomu děložního čípku
70% případů je způsobeno 4 variantami lidského
papilomaviru (Human Papillomavirus - HPV)
ze 100 variant jsou se vznikem rakoviny děložního čípku
spojovány varianty 6, 11, 16 a 18
vir má vhodné vlastnosti: malý, jednoduchý, geneticky
stabilní
Profylaktické vakcíny: vakcína proti
HPV
vakcínu tvoří neinfekční části viru neobsahující DNA,
které jsou neschopné reprodukce
proteiny v ní obsažené navodí humorální imunitní
odpověď
studie ukazují na téměř 100% ochranu před chronickou