1 BioLab – www.iq.ufrgs.br/biolab Prof. Gustavo Pozza Silveira QUI02021 - Introdução a Química Medicinal 1 INTRODUÇÃO A QUÍMICA MEDICINAL Prof. Gustavo Pozza Silveira [email protected] Sala 209 – Bloco K Proteínas como Alvo
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INTRODUÇÃO A QUÍMICA
MEDICINAL
Prof. Gustavo Pozza Silveira [email protected]
Sala 209 – Bloco K
Proteínas como Alvo
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R
H3N CO2
H
• Proteínas são macromoléculas que utilizam aminoácidos como blocos de
contrução.
• São encontrados 20 aminoácidos diferentes em proteínas humanas.
Head group
(zwitterion)
Resido ou
cadeia lateral R
H3N CO2
H
R
H3N CO2
H
Proteínas como Alvo
Funções
Enzimática
Transporte
Defesa
Estruturais
Regulação
Contração
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Bloco de construção de proteínas
• Todos aminoácidos possuem um grupo amino e ácido terminal (head).
• Aminoácidos são moléculas quirais (exceto glicina, R=H).
• Aminoácidos naturais são todos –L (configuração de Fischer). (excessão: bactérias Gram-positivas – D-Ala)
• Todos os L-aminoácids são enantiômeros S
(Prelog-Ingold) (exceto cisteina; R = CH2SH)
Exercício: passar ala da configuração de Fischer para absoluta (R, S).
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• Códigos para aminoácidos
Alanine Ala A
Arginine Arg R
Asparagine Asn N
Aspartic acid Asp D
Cysteine Cys C
Glutamic acid Glu E
Glutamine Gln Q
Glycine Gly G
Proline Pro P
Serine Ser S
Tyrosine Tyr Y
Histidine His H
Isoleucine Ile I
Leucine Leu L
Lysine Lys K
Methionine Met M
Phenylalanine Phe F
Threonine Thr T
Tryptophan Trp W
Valine Val V
Bloco de construção de proteinas
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• Examplos de aminoácidos
CH3
H3N CO2
HH3N CO2
HH3N CO2
H
HOH3C CH3
H3N CO2
H
CO2
H3N CO2
HH3N CO2
H
NH3
Alanine Valine Serine
Aspartate
Lysine Phenylalanine
Bloco de construção de proteinas
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Estrutura de Proteínas
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Estrutura de proteínas primárias
• A estrutura primária apresenta a ordem que os aminoácidos se ligam.
• Os aminoácidos são ligados através de seus grupos terminais amino e ácido para
formar a cadeia peptídicas ou esqueleto da proteína.
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• Examplo: Met-encefalina. Analgésico natural do ser humano.
Peptide backbone H2N
O
O
O
O
CO2H
SMeHO
NH
HN
NH
HN
Met
Phe
Tyr
Gly
Gly
Resídos
Resídos
Estrutura de proteínas primárias
Met-encefalina é um agonista de receptores opióides (farmacodinâmica). Sua
interação com esses receptores resulta em efeitos analgésicos e anti-
depressivos. Possui metabilização muito rápida (farmacocinética) resultando
em efeito muito curto. Isto torna sua administração como fármaco inviável.
Por que você esperaria que a metabolização da met-encefalina é muito
rápida?
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C
O
C
O
C
O
N
H
N
H
N
H
C
O
C
O
C
O
N
H
N
H
C
O
C
O
C
O
N
H
N
H
N
H
C
O
C
O
C
O
N
H
N
H
A a-hélice
a -Helical backbone Position of residues Hydrogen bonding
between peptide bonds
R
R
R
R
R R
R
R
R
Estrutura de proteínas secundárias
Estruturas regulares ao longo da cadeia polipeptídica
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Residues above ß-pleated sheet
Residues below ß-pleated sheet
• A folha b-pregueadas.
N
O
H O N
H O
N
H O
N
H O
N
H O
N
H
N
H
N
O
N
H
O H
O
N
H
O
N
H
O
N
H
O
R
R R
R R
R R
R R R
Estrutura de proteínas secundárias
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Repulsive Interactions
H 2 N
M e
M e M e O H
O H N H 3
O N H 2
N H 3 C O 2
H 2 O
H 2 O
H 2 O
H 2 O H 2 O
Van der Waals interactions Hydrogen bonding interactions Ionic bonding interactions
M e
M e
M e
C O 2 N H 3
N H 3 N H 2
O
H O
H 2 N
Estrutura de proteínas terciárias
Desdobramento
final da cadeia
polipeptídica
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1hcl – cyclin-dependent kinase 2: enzima responsável por catálise
fosforilativa.
Estrutura de proteínas terciárias
Enzima Globular
Amarelo: folhas b-
pregueadas.
Rosa/lilás: a-hélices.
Estruturas Secundárias
Fonte: PDB
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PDB website: visite constantemente!
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S H H S S S
C y s C y s
Ligação covalente – “pontes” dissulfeto
Cys Cys
Covalent bond
Estrutura de proteínas terciárias
Ligações covalentes dentro da estrutura terciária da proteína. São
responsáveis pelo enovelamento. Porém, ocorrem apenas através de
aminoácido cisteina.
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Ligações Iônicas ou eletrostáticas (pontes salinas)
CO2 (CH2)4 H3N
Asp
Lys
Ionic bond
(salt bridge)
Estrutura de proteínas terciárias
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Ligações de hidrogênio
d+ d-
d+
d- O
H
O H S e r
S e r
O
A s p
O d+ d-
O H
S e r
H-bond H-bond
Estrutura de proteinas terciárias
Ocorrem frequentemente e permitem que as estruturas terciárias comecem a
se enovelar de forma lógica.
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Interações de van der Waals (VDW)
Leu Val
H3C CH3 H3C CH3
van der Waals interactions
Estrutura de proteinas terciárias
Ligações de hidrogênio e VDW são as interações mais importantes no processo
enovelamento da proteína.
Porções hidrofóbicas precisam estar “escondidas” no interior da proteína.
Portanto, interações VDW passam a ser muito importantes.
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Hydrophobic centre
H
O H
O H
H
H O
H
O
H
H
H O
H
H O
H
O
H
H
H
O H
O
H
H
Protein
H 2 N O H
C O 2
Me
H 3 N
H O
M e M e
Folding
H-bond
H-bond
Peptide chain
Peptide chain
O H
C H 2
C H 2
C H 2 C O 2
M e M e
P h e
S e r
A s p
V a l
Estrutura de proteínas terciárias
Porções hidrofóbicas e
hidrofílicas precisam
estar separadas.
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van der Waals
interactions
Hydrophobic
regions
Estrutura de proteínas quaternárias
Estruturas quaternárias são formadas através de sub-unidades da proteína.
P.ex.: hemoglobina. Esta enzima é formada por duas unidades a e duas b. As
sub-unidades se arranjam de forma a “esconder” as superfícies hidrofóbicas.
Neste caso, ligações iônicas podem ser importantes! Possívelmente a
estrutura é enovelada e partes hidrofóbicas ficam expostas.
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Estrutura de proteínas quaternárias
ESTRUTURA DA OXIEMOGLOBINA HUMANA
Observe o oxigênio molecular complexado ao ferro-heme no sítio ligante da
proteína
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Função de Proteínas
Tubulin
Polymerization
Depolymerization
Microtubule
Proteínas estruturais - tubulina
Tubulina é crucial na divisão celular. Quando a célula está para se dividir,
seus microtúbulos despolimerizam para formar uma estrutura conhecida
como “spindle”.
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Função de Proteínas
Proteínas estruturais - tubulina
Drogas planejadas para inibir a formação de tubilina são utilizadas no
combate ao câncer (neoplasia malígna).
Ex.: Epotilonas (metabólito secundário -
myxobacterium Sorangium cellulosum)
. Possuem solubilidade superior as taxanas (taxol).
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Polar molecule
Proteínas de transporte
Transport
protein
Função de Proteínas
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Enzimas – catalisador natural da vida.
Receptores – sistama de comunicação natural da vida.
Função de Proteínas