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PROTECTION DE FONCTIONS :
..........................................................................
2
ALCOOLS , DIOLS, ALDEHYDES ET CETONES
................................................ 2
I- PROTECTION DU CARBONYLE DES ALDEHYDES ET CETONES
...................................... 2
1- PROTECTION : Réaction d’acétalisation des aldéhydes et
cétones 2 C=O + diol ou 2 alcools == H+== acétal + H2O
EQUILIBRE déplacé par élimination d'eau grâce à un Dean Stark (
introduction de toluène ) éthane diol privilégié pour la protection
( favorisée thermodynamiquement )
2- DEPROTECTION : régénération de C=O par la réaction inverse
5
acétal + H2Oexcès ==H+== C=O + diol ou 2 alcools
3- Protection-Déprotection des diols 5 propanone + diol ==H+==
acétal + H2O la propanone protège le diol.
II- PROTECTION DU GROUPE ALCOOL
...................................................................................
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1- Obtention d’éthers 6
1-A-PROTECTION 6 Réactions de Williamson : CH3I pour protéger le
phénol Benzyl - I pour alcool ordinaire en SN1
1-B-DEPROTECTION 6 3 méthodes : 1° HI ; 2° BCl3 ; 3°
hydrogénolyse des éthers de benzylze
2- La DHP pour protéger les alcools sur un exemple 7 DHP =
DiHydroPyranne DHP + alcool --H+--> acétal 1° étape : H+ donne
le C+ le plus stable La déprotection ne régénère pas la DHP
3- Le pouvoir régiosélectif des éthers silylés 8
3-A-PROTECTION PAR L’ETHER SYLILE 8 R - OH + Cl - Si (R')3 --
SN2, base faible --> R - O - Si (R')3
3-B- DEPROTECTION : 9 Action de HF: 1°) action de H+ 2°) SN2 par
F- sur Si (R')3
3-C- REGIOSELECTIVITE LIEE A L’ENCOMBREMENT STERIQUE 9 Plus les
R' sont encombrés, plus les alcools primaires peu encombrés sont
ciblés possibilité de protéger sélectivement les alcools primaires.
La déprotection a lieu prioritairement sur les groupes Si(R')3 les
moins encombrés.
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2
PROTECTION DE FONCTIONS :
ALCOOLS , DIOLS, ALDEHYDES ET CETONES Nous avons appris dans le
chapitre précédent que les alcools et les aldéhydes sont oxydables,
et que les esters et les aldéhydes et cétones peuvent être réduits.
Mais si dans une molécule, nous souhaitons oxyder un alcool, sans
oxyder un aldéhyde, ou l’inverse, ou si nous souhaitons réduire un
ester, sans réduire un aldéhyde ou une cétone… comment faire ??? La
réponse se trouve dans ce chapitre : il est possible de PROTEGER
une fonction de l’action des oxydants ou réducteurs ( par exemple
), et par la même occasion, des milieux basiques, ou de beaucoups
d’autres réactifs, puis de régénérer la fonction protégée, après
action sur le reste de la molécule, étape appelée déprotection. On
pourra parler de méthode de protection si et seulement si il existe
une méthode spécifique de régénération de la fonction initiale.
I- PROTECTION DU CARBONYLE DES ALDEHYDES ET CETONES
1- PROTECTION : Réaction d’acétalisation des aldéhydes et
cétones L’oxygène d’un alcool est un nucléophile ( faible ) : Le
carbone des aldéhydes et cétones est électrophile : On peut donc a
priori faire réagir un alcool sur un aldéhyde ou une cétone par
addition nucléophile. En simple mélange, la réaction est TRES TRES
lente, … inexistante … Compte tenu de la faible activité
nucléophile des alcools, on doit ACTIVER l’électrophilie du carbone
de C=O grâce à l’action préalable de H+. L’addition électrophile
aura alors lieu. H+ est un catalyseur INDISPENSABLE de la
réaction.
Intermédiaire difficile à isoler : la réaction se
poursuit invariablement. comme en milieu oxydant ou
réducteur
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3
Mécanisme : La première étape est l’étape de catalyse A/B.
Toutes les étapes sont des EQUILIBRES.
O
H+
O+
H
C+
OH
OH O+
H
A / B
élimination C+
O+OH2
O+
OHO
+O
Haddition nucléophile
H+ +O O
acétal
A / B
OH
ou
OH Ohémiacétal
prototropie
OH2+
O
O+
OH
addition nucléophile
OH O+
H
+ H+
(H+)
Bilan : R1R2C=O + 2 RO-H = H2O + R1R2C(OR)2 On peut réaliser
cette réaction d’acétalisation à partir de diols : on obtient alors
un acétal cyclique, la réaction est thermodynamiquement favorisée
dans ces conditions , d’un point de vue entropique. Le diol
classique, le plus utilisé, est l’éthane diol, mais cela fonctionne
avec tous les diols possibles.
OOH OH
H+
O O
+ OH2+
Mécanisme :
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4
Le mécanisme est une succession d’étapes toutes équilibrées : il
s’agit donc d’une réaction en équilibre. Pour la rendre totale, on
peut éliminer l’eau formée au fur et à mesure, grâce à un ingénieux
appareil Appareillage de Dean Stark :
1 112
3
45 6 7
8
9
1 102
3
45 6 7
8
9
1 10
phase la plus dense éliminée, souvent , H2O produit
retour de la phase la moins dense dans le ballon
réactifs, produits
+ solvant organique
=> hétéroazéotrope
=> élimination de H2O
On retient : Pour déplacer l’équilibre vers la formation de
l’acétal, on élimine l’eau formée au fur et à mesure dans un
appareil de Dean-Stark. L’introduction d’un solvant organique
inerte, non miscible à l’eau, dans le ballon, favorise
l’élimination d’eau, par formation d’un hétéroazéotrope à basse
température.
Grâce à cet appareil, l’équilibre d’acétalisation peut être
déplacé vers la droite par élimination du produit H2O. Les
graduations permettent de surveiller le niveau de la phase aqueuse
pour stopper la réaction lorsqu’il ne monte plus. Le robinet permet
d’évacuer l’eau , de telle sorte que son niveau ne monte pas trop
et qu’il n’y ait pas de risque qu’elle retourne dans le ballon
T 100°C Téb 0 1 xH2O 1 0 xtoluène
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2- DEPROTECTION : régénération de C=O par la réaction inverse La
réaction précédente, en équilibre, est renversable : en partant de
l’acétal ou hémiacétal, toujours en catalyse acide, mais en
présence d’un excès d’eau , on régénère l’aldéhyde ou cétone ET les
alcools, selon le mécanisme inverse ci-dessous :
O O H+ O O
+H
C+
O OH O+ OH
O OH
O+ H
H
OH+ OH
OH
O+H
OH OH
H+ +
O
A/B élim.
add.nucléophile
A/B
prototropieélim.
A/B
OH
H
+
(H+)
Bilan : R1R2C(OR)2 + H2O = R1R2C=O + 2 ROH Ainsi la formation
d’acétal constitue une méthode de protection des aldéhydes et
cétones ( les acétals sont stables en milieu basique et oxydant ou
réducteur ) . Grâce à la renversabilité de la réaction, on peut
régénérer le groupe lorsque nécessaire, solution aqueuse ( Eau en
excès ) acide ( H+ catalyseur ).
3- Protection-Déprotection des diols Les bilans précédents
montrent que non seulement le groupe carbonyle C=O est régénéré
lors de la déprotection, mais les groupes alcools introduits sont
régénérés aussi ! Ainsi cette méthode est aussi une méthode de
protection des diols . Voici ci-dessous une mise en application. Le
composé carbonylé souvent utilisé pour protéger le diol est la
propanone (aussi appelée acétone)
OHOH
OH+
O
H+
OO
OH + OH2
OO
OH PCC
(Sarret-Collins)O
O
O
OO
OH2O, H
+
RefluxOH
OH
O+
O
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II- PROTECTION DU GROUPE ALCOOL
1- Obtention d’éthers Les éthers sont utilisés comme solvants :
ce sont donc des molécules quasi inertes en tous milieux. C’est la
déprotection qui demandera des conditions très particulières, qui
permet de les détruire.
1-A-PROTECTION La réaction est connue : c’est la réaction de
Williamson : Cas particulier de la protection du groupe OH du
phénol :
OH K+ OH
- O-
K+
, CH3 I
SN2A/B
O CH3
+ I-éther méthylé
Cas général de la protection de tout groupe OH, de tout alcool,
sous forme d’éther benzylique (noté Bz )
OH + O- +I
SN1 ou SN2O + I-
éther benzylique
N-
A/BLDA
N
H
OHI
CH2+
O+
H
N
O
+ I-
OU
En réalité une base faible suffit souvent, car le dérivé
halogéné source réagit facilement en SN1, fournissant un
carbocation qu’un alcool ordinaire est tout à fait capable
d’attaquer très efficacement. La base faible non nucléophile
introduite (exermple triéthyl amine, ou pyridine) permet de
récupérer le proton.
1-B-DEPROTECTION La déprotection s’effectue par action de HI, ou
BCl3 , acide de Lewis. Action de H-I sur l’éther méthylé :
O CH3 IH O+
CH3
H
+ I-O H
+ CH3 I
En effet, l’attaque de I- est inenvisageable sur le groupe
benzène . Dans le cas de l’éther benzylique, après la protonation
par H-I :
O+
H
CH 2+
C H +
+OH
carbocation TO UJO UR S plus stab leque celui i ssu de l'al cool
protégé
I- I
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7
La déprotection par BCl3 a lieu selon le mécanisme suivant :
O
BCl
Cl
Cl
rupture de la liaison la plus fragile, car donnant le C+ le plus
stable
BO
O
O
3
+ 3 Cl
OH23
3OH
+ B OHOH
OH
Les éther benzyliques sont parfois déprotégés par Hydrogénolyse
c'est-à-dire par action du dihydrogène gazeux, sur une catalyseur
métallique pulvérulent, à pression et température ambiante,
c'est-à-dire les mêmes conditions que l’addition de H2 sur un
alcène. Le bilan est le suivant : (Pd) R – O – CH2 - Ph + H2 R – O
– H + H – CH2 – Ph toluène
2- La DHP pour protéger les alcools sur un exemple Montrons le
rôle de la DHP sur un exemple d’application :
O
But : Obtenir l'organomagnésien de Br OH
Etape 1 : protection de la fonction alcool qui détruirait
l'organomagnésien en formation
DHPDi Hydro Pyrane
+ H+
OH+ ou
CH+
OCH
+Oou O
+
ultra minoritaires car peu stables MAJORITAIREcar stabilisé par
résonance
BrOH
O
BrO
+
H
O
BrO
+H+
et le faire réagir sur CO2
Acétal Stable en milieu oxydant et basique
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Etape 2 : Allongement de la chaine carbonée
O
BrO
+ Mgéther
anhydreO
MgO
Br
CO2( carboglace )
O
O
O
O Mg Br
H2O, H+
Hydrolyse acide
O
O
O
OH+ Mg2++ Br-
Etape 3 : déprotection de la fonction alcool
O
O
O
OH
H+O
O+
O
OHH
O
O
OHH
CH+
O +O+OH2
O
OH2+
OH+
OHCH
+
OH
OH
O+
OH
H O
OH+ H+
OH2
Bilan : O
O
O
OHOH2
H+
O
O
OHH
O
OH+
3- Le pouvoir régiosélectif des éthers silylés Cette protection
/ déprotection fonctionne grâce à l’ordre des forces de liaisons
suivante : Si – F > Si – O > Si – Cl Le chlorure de
trialkyllsilane Cl – Si (R)3 permet de fixer le groupe -Si(R)3 sur
l’oxygène de l’alcool à protéger, par SN2.
3-A-PROTECTION PAR L’ETHER SYLILE
R OH + Cl SiR
1
R2
R3
imidazole
N NH
Si
R1
R2
R3
R O+
H
+ Cl-DMF
NH+
NHCl-,
Si
R1
R2
R3
R O
+
La réaction est plus rapide dans le DMF. Elle peut être menée
aussi dans le dichlorométhane, ou le THF, car ainsi le sel de
chlorure d’imidazolium précipite ( meilleure séparation ), mais la
réaction y est plus lente.
Base faible
-
9
3-B- DEPROTECTION :
Si
R1
R2
R3
R O + FH SiR
1
R2
R3
R O+
H+ F- Si
R1
R2
R3
F R OH+
3-C- REGIOSELECTIVITE LIEE A L’ENCOMBREMENT STERIQUE En raison
des mécanismes SN2, tant de la protection que de la déprotection,
la méthode est très sensible à l’encombrement stérique et permet,
d’une part de protéger prioritairement les alcools primaires, en
utilisant un chlorure de tri alkyl silane encombré, et d’autre part
de déprotéger prioritairement O – Si la moins encombrée, pour la
même raison. Les groupes trialkylsilanes fréquemment utilisés sont
les suivants : Triméthylsilyle t-butyldiméthylsilyle Tri
Isopropylsilyle t-butyldiphénylsilyle TMS TBDMS ou TBS TIPS TBDPS
Ces groupes sont classés ici par ordre de réactivité décroissante,
du plus réactif au moins réactif, que ce soit sous forme chlorure
ou sous forme oxyde. Par exemple le chlorure de TBDMS sera
seulement réactif avec un alcool primaire, permettant ainsi de
différencier en protection, un alcool primaire d’un alcool
secondaire : Après la protection de l’alcool primaire, on pourra
ici par exemple, oxyder l’alcool secondaire en cétone, puis
régénérer l’alcool primaire, resté intact.
SiCH3
CH3CH3
Si
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 Si
CH3
CH3
CH3
SiCH3
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
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EXERCICES PROTECTION DE FONCTIONS
( ALCOOLS, DIOLS , ALDEHYDES ET CETONES ) Exercice 1 : Proposer
une méthode de synthèse du 3,3 diméthylcyclohexène, à partir du
6-oxo hexanoate d’éthyle. Un intermédiaire judicieux sera le
6-hydroxy 6-méthyl heptanal. De petites molécules annexes sont
autorisées. Exercice 2 glucose
1. Le glucose placé en solution aqueuse en milieu acide est en
équilibre avec une forme non cyclique. Quelle est cette forme non
cyclique ? Préciser par quel mécanisme elle est obtenue.
2. De quelle nature sont les étapes 1, 3 et 6 ? Nommer le
composé utilisé dans l’étape 6. 3. Donner le mécanisme de l’étape
2, et justifier la stéréochimie de cette étape. 4. Préciser le
mécanisme de l’étape 4 qui permet d’obtenir le composé A, et
préciser A. 5. Proposer un mécanisme pour l’étape 5, grâce à votre
connaissance du DiBAL-H. 6. On pourrait imaginer un processus en
une étape, pour passer du produit de l’étape 3 au produit de
l’étape
5 : expliciter ce procédé. Quel problème pourrait poser ce
protocole ? 7. De quelle nature est l’étape 7. Quel est le
sous-produit obtenu ? Proposer une autre méthode .
DiBAL-H
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Exercice 3 (Extrait CCP TPC 2017)
MesSO2Cl
1. Proposer une méthode pour transformer 5 en 6. En rappeler le
mécanisme. 2. Quel est le double intérêt de transformer l’alcool de
6 en groupe OMs pour les étapes suivantes. 3. Préciser les
conditions expérimentales optimales pour obtenir 9 à partir de 8.
4. Comment interprétez-vous la régiosélectivité de la
transformation 11 donne 12. Citer une autre réaction qui
obéit au même principe de régiosélectivité. 5. Quel double rôle
joue le groupe MesSO2Cl dans la fin de la synthèse ? 6. Préciser le
réactif nécessaire pour passer de 12 à 13 , et le mécanisme de
l’étape 1314. 7. La transformation de 14 vers 15, commence par la
régénération de la fonction protégée lors de l’étape
89. En préciser les conditions expérimentales et le
mécanisme.
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Exercice 4 On trouve dans une thèse la méthode de synthèse de C
suivante, à partir du 3-hydroxy but-1 ène :
OH
iPr2SiCl2, imidazoleCH2Cl2, à 0°C
puis à nouveau 1 éq de 3-hydroxy but 1-ène
Acatalyseur de Grubbs
CH2Cl2, refluxB
HF
refluxC
a. Préciser les structures de A , B, et C . Expliciter au mieux
les mécanismes.
b. Pourquoi n'a-t-on pas fait la métathèse directement entre 2
molécules de 3-hydroxy but 1-ène
pour obtenir C sachant que la métathèse n’est pas gênée par la
présence de groupes alcools. Exercice 5 (D’après Mines Ponts
2019)
( anti inflammatoire naturel)
1- Présenter l’énol en équilibre avec le composé 1. Comment
s’appelle cet équilibre ? 2- En déduire le mécanisme qui permet
d’obtenir le composé 2 à partir de l’énol présenté à la question 1.
Préciser le rôle de la triéthyl amine. […]
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6- Quel réactif permet d’obtenir le mélange MeLi , CuI ? En
déduire la structure que composé 6. ..7- dans le diastéréoisomère
de 6 obtenu, le nouveau carbone asymétrique créé est de
configuration S. En présenter la structure. Comment justifier un
tel résultat ?
[ 6 est transformé en 9 par des étapes non étudiées ici ]
8- Quel est le rôle du NaHMDS dans cette étape ? En déduire un
mécanisme pour l’obtention de 10 . Identifier et justifier la
qualité du groupe partant qui apparaît dans ce mécanisme.
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9- Grâce au document D ( page suivante ), en déduire la
structure de l’intermédiaire [11] . 10- Justifier l’intérêt de la
transformation de 3 en 4 , compte tenu de la dernière étape qui
conduit à 12 . 11- Une autre méthode aurait pu consister à réduire
2 par le DiBALH d’abord. Proposer les modifications de protocole
adaptées à cette option, pour obtenir finalement 12 .
12- Proposer des conditions expérimentales permettant d’obtenir
13 à partir de 12 . […]
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