La jeringa Rhophylac ® se presenta lista para su uso y sirve para la admi- nistración inmediata vía intramuscular o intravenosa. Gracias a un innovador método, la profilaxis anti-rhesus con Rhophylac ® cumple con un nuevo estándar y no contiene prácticamente inmunoglobulina A (IgA). Rhophylac ® se somete a otros dos procesos independientes para incrementar la protección contra los virus (tratamiento con solvente/detergente y nanofiltración). Anti-D de próxima generación – puro y sencillo Alta pureza Inmunoglobulina humana anti-D Protección avanzada para la sensibilización al rhesus 2931 Rhophylac Monografía.qxd 29/4/08 09:44 Página 1
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Protección avanzada para la sensibilización al rhesus · ño superior del HAV (27 nm) y a la presencia de anticuerpos anti-HAV durante la nanofiltración. VIH: virus de inmunodeficiencia
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La jeringa Rhophylac® se presenta lista para su uso y sirve para la admi-nistración inmediata vía intramuscular o intravenosa. Gracias a uninnovador método, la profilaxis anti-rhesus con Rhophylac® cumple conun nuevo estándar y no contiene prácticamente inmunoglobulina A(IgA). Rhophylac® se somete a otros dos procesos independientes paraincrementar la protección contra los virus (tratamiento consolvente/detergente y nanofiltración).
Anti-D de próxima generación – puro y sencillo
Alta pureza
Inmunoglobulina humana anti-D
Protección avanzada para la sensibilización al rhesus
np no probado1) logaritmo10 unidades2) Este valor muestra que, en presencia de anticuerpos reactivos, el parvovirus
bovino se elimina completamente mediante nanofiltración (a diferencia delMVM, el BPV muestra una reacción cruzada con los anticuerpos del virusanti-B19). Un resultado similar se espera también del HAV, debido al tama-ño superior del HAV (27 nm) y a la presencia de anticuerpos anti-HAVdurante la nanofiltración.
VIH: virus de inmunodeficiencia humana, como modelo para VIH 1 y VIH 2
VDVB: virus diarrea viral bovina, como modelo para el virus de la hepatitis C
PRV: virus pseudorabies, como modelo para grandes virus de ADN envueltos(p.ej., virus del herpes)
MVM: virus diminuto del ratón, como modelo de pequeños virus de ADN noenvueltos
BPV: parvovirus bovino, como modelo de virus B19 Rhophlyac® contiene unmínimo de 10IU/ml anticuerpos (IgG) contra el virus B19
Virus Abreviatura Familia Subfamilia Genoma Tamaño Envueltoo género
Virus de inmuno-deficiencia humana HIV retroviridae lentivirinae ssRNA(-) 80–100 nm sí
Un día después de la administración intravenosa, las concentraciones de
suero de anti-D IgG fueron unas 5 veces superiores y presentaban menos dis-
persión que después de la administración intramuscular (71 ± 8 ng/ml respec-
to a 15 ± 11 ng/ml). Con la administración intramuscular, las concentracio-
nes más altas de anti-D IgG en suero (22 ± 12 ng/ml) se alcanzaron pasados
2–7 días. Las concentraciones medias de anti-D IgG en suero tras ambos tipos
de administración eran comparables pasadas 2–3 semanas. El anti-D IgG era
detectable en el suero de todas las mujeres hasta 9 semanas después de la
administración y en todas las pacientes excepto una hasta 11 semanas des-
pués de la administración
Los resultados logrados con Rhophylac® concuerdan en gran parte con los
descritos en los estudios.
Fig. 7: Concentración media de anti-D IgG en suero tras la adminis-tración intravenosa o intramuscular
Las mujeres Rh(D) negativas recibie-ron una dosis de Rhophylac® 300intravenosa (n=6) o intramuscular(n=8) en la vigésimo octava semanadel embarazo. Se tomaron muestras desangre hasta las 11 semanas siguientesy la concentración de anti-D en suerofue determinada cuantitativamentemediante citometría de flujo.
Estudios clínicos de la eficacia anterior y posterior al parto de
Rhophylac® 300
La eficacia y tolerabilidad de Rhophylac® en la profilaxis Rh anterior y posterior
al parto fue investigada en dos estudios realizados en un total de 447 mujeres.
En ambos estudios, mujeres Rh(D) negativas recibieron Rhophylac® 300 por vía
intravenosa o intramuscular en la vigésimo octava semana del embarazo. Las
madres que habían dado a luz bebés Rh(D) positivos recibieron una dosis adi-
cional de Rhophylac® 300 en las 72 horas siguientes al parto. También, se deter-
minaron de forma cuantitativa las concentraciones anti-D en el suero tras la
administración preparto en 14 mujeres.
Resultados
a) Concentración de anti-D IgG en suero tras la administración prepar-
Ocho de las mujeres del estudio farmacocinético mencionado anteriormente,
realizado en Alemania, dieron a luz un bebé Rh(D) positivo y recibieron tam-
bién Rhophylac® 300 posparto. Los análisis de anticuerpos realizados de 6 a 8
meses después fueron negativos en todas las madres, lo que sugiere que no se
produjo ninguna inmunización Rh(D).
En un segundo estudio en 22 centros del Reino Unido y Estados Unidos, 432
mujeres embarazadas recibieron Rhophylac® 300 para la profilaxis rhesus ante-
rior al parto.
Cada mitad del grupo aleatorio recibió Rhophylac® 300 como inyección intra-
venosa o intramuscular. También se inyectó Rhophylac® 300 si había riesgo de
hemorragia fetomaterna entre la profilaxis rhesus rutinaria anterior al parto de
la vigésimo octava semana de embarazo y el parto, o si se midió la hemorragia
fetomaterna tras el parto.
De las 432 mujeres embarazadas que recibieron Rhophylac® 300 en la vigési-
mo octava semana de embarazo, 153 mujeres dieron a luz bebés Rh(D) nega-
tivos y 270 mujeres tuvieron bebés Rh(D) positivos. Nueve de las mujeres habí-
an abandonado por entonces el estudio por diversas razones. De las 261 muje-
res que habían tenido bebés Rh(D) positivos y que cumplían todos los criterios
analíticos, 248* (el 94,7%) seguían aún disponibles 6 meses después para la
investigación de la inmunización Rh(D). 225 mujeres resultaron negativas y 23
débilmente positivas en el análisis de papaína de anti-D.
Sólo 6 de estas mujeres resultaron también débilmente positivas en la prueba
de Coombs indirecta.
Estas 23 mujeres fueron analizadas de nuevo 3 meses después. En 22 mujeres,
ambas pruebas resultaron negativas, mientras que una mujer resultó aún débil-
mente positiva en el análisis de papaína y negativa en la prueba de Coombs
indirecta. El suero de esta mujer volvió a analizarse 75 días después y ambas
pruebas resultaron negativas. Estos resultados indican que ninguna de las
mujeres había sido inmunizada contra el antígeno RhD. Los hallazgos débilmen-
te positivos en la prueba del gel de alta sensibilidad son muy probablemente atri-
buibles a la inmunoglobulina anti-D que quedaba aún en circulación de la admi-
nistración posparto de Rhophylac® 300.
* incluidas 7 mujeres que no fueron tratadas con Rhophylac® 300 posparto porque la última inyecciónRhophylac® 300 preparto fue administrada dentro de los 21 días anteriores al parto. La administración pospartode anti-D se consideró innecesaria en estos casos.
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTORhophylac 300 microgramos, 2 mL de solución inyectable en jeringa precar-gada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVAInmunoglobulina humana anti-D. Cada 2 mL de solución en jeringa precargada contienen:Inmunoglobulina humana anti-D 1500 UI (300 microgramos), correspondien-te a una concentración de 750 UI (150 microgramos) por mL.El producto contiene un máximo de 30 mg de proteína plasmática huma-na/mL, de las cuales 10 mg/mL corresponden a albúmina humana que actúacomo estabilizador. Como mínimo el 95% de las proteínas restantes son IgG.El contenido de IgA en Rhophylac es inferior a 5 Ìg/mL.La lista completa de excipientes se encuentra en la Sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICASolución para inyección en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS4.1 Indicaciones terapéuticasProfilaxis de la inmunización Rh(D) en mujeres Rh(D)-negativas.- Embarazo / parto de un niño/a Rh(D)-positivo.- Aborto o amenaza de aborto, embarazo ectópico o mola hidatídica.- Hemorragia transplacentaria (HTP) como consecuencia de una hemorragiapreparto (HPP), amniocentesis, toma de muestras de las vellosidades corióni-cas o intervenciones ginecológicas, como versión cefálica externa o traumaabdominal.Tratamientos de personas Rh(D)-negativas tras recibir transfusiones incompati-bles de sangre u otros productos que contengan eritrocitos Rh(D)-positivos.4.2 Posología y forma de administraciónPosologíaLos esquemas posológicos que se recomiendan, se encuentran basados en losensayos clínicos con Rhophylac. Sin embargo, deberán tenerse en cuenta lasguías profesionales para el uso de la inmunoglobulina humana anti-D en losdiversos estados de la Unión Europea.Profilaxis de la inmunización Rh (D) en mujeres Rh (D) negativas.- Profilaxis anteparto: La posología recomendada es una dosis única de 300microgramos (1500 UI), administrada por vía intravenosa o intramuscular enla semana 28ª a 30ª del embarazo.- Profilaxis postparto: La dosis indicada para la administración intravenosa esde 200 microgramos (1000 UI). En la administración intramuscular la dosisrecomendada oscila entre 200 microgramos (1000 UI) y 300 microgramos(1500 UI). Rhophylac debe administrarse lo antes posible, dentro de las 72horas después del parto. La dosis postparto debe administrarse incluso cuan-do se ha administrado una dosis como profilaxis anteparto. Si se sospecha deuna gran hemorragia materno-fetal (mayor que 4 mL (0,7-0,8 % del volu-men sanguíneo materno de la mujer)) como por ejemplo, en el caso de ane-mia fetal o muerte fetal intrauterina, se debe determinar la extensión de lamisma con un método adecuado como la prueba de Kleihauer-Betke, y debe-rá administrarse una dosis adicional de inmunoglobulina humana anti-D (20microgramos / 100 UI por cada 1 mL de eritrocitos fetales).-Profilaxis en las siguientes complicaciones del embarazo:*Intervenciones e incidentes ocurridos hasta la semana 12ª de la gestación:deben administrarse: 200 microgramos (1000 UI) mediante inyección intrave-nosa o intramuscular tan pronto como sea posible y no mas tarde de las 72horas después del episodio de riesgo.* Intervenciones e incidentes ocurridos después de la semana 12ª de la gesta-ción: deben administrarse como mínimo: 200 microgramos (1000 UI)mediante inyección intravenosa o intramuscular tan pronto como sea posibley no mas tarde de las 72 horas después del episodio de riesgo.* Toma de muestras de vellosidades coriónicas: deben administrarse: 200microgramos (1000 UI) mediante inyección intravenosa o intramuscular tanpronto como sea posible y no mas tarde de las 72 horas después del episodiode riesgo.Transfusiones incompatibles.La dosis recomendada es de 20 microgramos (100 UI) de inmunoglobulinaanti-D por cada 2 mL de sangre Rh(D) positiva transfundida o por 1 mL deconcentrado de eritrocitos. Se recomienda la administración intravenosa. Si seadministra por vía intramuscular una dosis elevada, ésta deberá fraccionarseen varios días. La dosis total máxima de 3000 microgramos es suficiente enlos casos de una gran transfusión incompatible, independientemente de si elvolumen de sangre Rh(D) positiva transfundida es mayor que 300 mL. Forma de administración:Rhophylac puede administrase por vía intravenosa o intramuscular. En casosde desórdenes hemorrágicos en aquellos casos en los que la aplicación intra-muscular esté contraindicada, Rhophylac puede administrarse por vía intrave-nosa. Si se requieren dosis elevadas (>5 mL) y se opta por la administraciónintramuscular, debe recomendarse administrar la dosis en diferentes sitios.4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad a los componentes del preparado.La administración intramuscular está contraindicada en casos de trombocito-penia grave u otros trastornos de la hemostasia.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoDespués del parto, la inmunoglobulina anti-D se administra a la madre, perono al neonato.El producto no debe usarse en pacientes Rh(D) positivos. Todos los pacientes deben someterse a observación durante un mínimo de 20minutos tras la administración.Ante la sospecha de una reacción alérgica o anafiláctica se interrumpirá deinmediato la inyección.
Pueden presentase reacciones alérgicas a la inmunoglobulina anti-D Lospacientes deben ser informados acerca de los signos prematuros de una reac-ción de hipersensibilidad incluyendo habones, urticaria generalizada, opresióntorácica, dificultad en la respiración, hipotensión y anafilaxia. El tratamiento ainstaurar depende de la naturaleza y gravedad del cuadro. En caso de shock,deberán seguirse las medidas estándar vigentes para el tratamiento delmismo.La concentración de IgA en Rhophylac es inferior al límite de detección de 5Ìg/mL. Sin embargo, el producto puede contener trazas de IgA. Aunque lainmunoglobulina anti-D se ha utilizado con éxito en el tratamiento de pacien-tes con deficiencia selectiva de IgA, debe considerarse que estos pacientespueden, potencialmente, desarrollar anticuerpos contra la IgA, pudiéndosepresentar reacciones anafilácticas después de la administración de componen-tes sanguíneos que contengan IgA. Por lo tanto, el médico responsable deltratamiento debe sopesar el beneficio del tratamiento con Rhophylac frenteal riesgo potencial de desarrollar reacciones de hipersensibilidad.Información sobre seguridad en relación con agentes transmisiblesPara prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se adminis-tran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se tomanmedidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadoresespecíficos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas deplasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eli-minar / inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentosderivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión deagentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere avirus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.Estas medidas se consideran efectivas para virus envueltos como VIH, VHB yVHC. Estas medidas pueden tener un valor limitado frente a virus no envuel-tos, como el VHA y parvovirus B19.La experiencia clínica con inmunoglobulinas presenta ausencia de transmisiónde virus de la hepatititis A o parvovirus B19, por lo que se asume que el con-tenido en anticuerpos representa una contribución importante a la seguridadvírica.A fin de mantener la trazabilidad del producto y en beneficio de los pacientesse recomienda encarecidamente que, siempre que sea posible, cada vez quese les administre Rhophylac se deje constancia del nombre del medicamentoy número de lote administrado.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLas interacciones de Rhophylac con otros medicamentos no han sido investi-gadas. La información que se da en esta sección está basada en la literatura yen directrices actuales.La inmunización activa con virus vivos (p. ej. paperas, sarampión, rubéola yvaricela) deberá posponerse hasta 3 meses después de la última administra-ción de inmunoglobulina anti-D, ya que puede disminuir la eficacia de estasvacunas. Si se debe administrar inmunoglobulina anti-D en las 2 a 4 semanassiguientes a la vacunación con virus vivos, la eficacia de estas vacunas puededisminuir.Después de la administración de inmunoglobulinas, el aumento transitorio delos distintos anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre de los pacien-tes, puede ocasionar, durante algún tiempo, resultados positivos falsos enpruebas serológicas de anticuerpos de eritrocitos, como la prueba de Coombsen neonatos.Rhophylac puede contener anticuerpos frente otros antígenos Rh, como porejemplo, anticuerpos anti-Rh(C), los cuales podrían detectarse tras la adminis-tración del preparado mediante métodos sensibles de análisis serológicos.4.6 Embarazo y lactanciaEste medicamento se emplea durante el embarazo.No se observaron efectos adversos relacionados con Rhophylac en ningunode los recién nacidos de 432 pacientes a los que se administró el productoantes del parto durante un ensayo clínico.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo existe ningún indicio de que Rhophylac pueda afectar la capacidad deconducir vehículos o utilizar maquinaria.4.8 Reacciones adversasCuando se administra inmunoglobulina anti-D por vía intramuscular, puedenaparecer dolor y enrojecimiento en el sitio de la inyección.Ocasionalmente puede aparecer fiebre, malestar general, cefalea, reaccionescutáneas y escalofríos. Raramente se han observado náuseas, vómitos, hipo-tensión, taquicardia, y reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, incluyendodisnea y shock, incluso si el paciente no había presentado hipersensibilidadpreviamente a la administración.Para información sobre el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas,ver Sección 4.4.4.9 SobredosisNo se conocen consecuencias de la sobredosificación. Los pacientes que hanrecibido una transfusión incompatible y a los que se les administra una sobre-dosis de inmunoglobulina anti-D, deben ser controlados clínicamente y vigilarsus parámetros biológicos, ya que existe un riesgo de reacciones hemolíticas.En otros casos Rh (D) negativos de sobredosificación, ésta no tiene porquéprovocar efectos adversos, ni más frecuentes, ni más graves que los de unadosis normal.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico Código ATC: J06BB01: sueros e inmunoglobuli-nas:Inmunoglobulina anti-D.Rhophylac contiene anticuerpos específicos (IgG) contra el antígeno Rh (D) deeritrocitos humanos.Durante el embarazo y especialmente durante el parto, los eritrocitos fetales
pueden penetrar en el sistema circulatorio de la madre. Cuando la madre esRh(D) negativa y el feto es Rh(D) positivo, la madres pueden inmunizarse fren-te al antígeno Rh(D) y producir anticuerpos anti-Rh(D) que atraviesan la pla-centa y pueden ocasionar enfermedades hemolíticas en el neonato.La inmunización pasiva con inmunoglobulina anti-D previene la inmunizaciónRh(D) en más de un 99 % de los casos en que se administra la dosis necesa-ria de inmunoglobulina anti-D con la debida antelación, antes y después de laexposición a eritrocitos fetales.El mecanismo por el cual la inmunoglobulina anti-D suprime la inmunizacióna Rh(D) positivo es desconocido. Sin embargo, la supresión puede relacionar-se con la eliminación de los eritrocitos en la circulación antes de alcanzar lossitios inmunocompetentes. También podría tratarse de un mecanismo máscomplejo que involucraría el reconocimiento del antígeno extraño y la presen-tación del antígeno por las células apropiadas en los sitios específicos en pre-sencia o ausencia de anticuerpo.En un estudio en varones voluntarios sanos Rh(D) negativos, la administraciónintravenosa e intramuscular de 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac 48horas después de la inyección de 5 mL de eritrocitos Rh(D) positivos determi-nó la desaparición casi completa de los eritrocitos Rh(D) positivos en un plazode 24 horas. Mientras que la administración intravenosa de Rhophylac oca-sionaba una desaparición inmediata de los eritrocitos, en la administraciónintramuscular este efecto se instauraba más tarde, ya que primero la inmuno-globulina anti-D debía absorberse desde el punto de inyección. Por téminomedio, el 70% de los eritrocitos administrados fueron eliminados a las 2horas tras la administración intravenosa de Rhophylac y un porcentaje similarse eliminó a las 12 horas tras la aplicación intramuscular.Además, la eficacia, seguridad y farmacocinética de Rhophylac están avaladaspor los resultados de tres ensayos clínicos. En el primer ensayo se administra-ron 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac a 139 pacientes después delparto. En el segundo se administraron 300 microgramos (1500 UI) antes ydespués del parto a 446 pacientes y finalmente a 256 pacientes por protoco-lo. Ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos contra el antígeno Rh(D).No se han realizados ensayos clínicos con Rhophylac a dosis menores de 200microgramos (1000 UI).5.2 Propiedades farmacocinéticasLos niveles de anticuerpos son detectables, aproximadamente, 4 horas des-pués de la administración intramuscular. Los niveles séricos máximos suelenalcanzarse, generalmente, 5 días más tarde. Los niveles de anticuerpos sondetectables inmediatamente después de la administración intravenosa.La vida media en el sistema circulatorio de mujeres embarazadas con nivelesnormales de IgG es de 17 días. Las inmunoglobulinas IgG y los complejos delas mismas se catabolizan en las células del sistema reticuloendotelial.5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo existen datos preclínicos relevantes de la inmunoglobulina anti-D.No se han realizado pruebas de toxicidad de dosis repetidas, ni estudios detoxicidad embriofetal, debido a la formación de anticuerpos y a la interferen-cia que se produce.De igual manera, no se ha estudiado los efectos mutagénicos de las inmuno-globulinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS6.1 Lista de excipientesGlicina, cloruro sódico y albúmina humana.6.2 IncompatibilidadesAnte la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto no debe mez-clarse con otros medicamentos.6.3 Periodo de validez3 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar en nevera entre +2º y + 8º C. Evítese la congelación.Conservar la jeringa en el blister original dentro de su envase, para proteger-la de la luz.Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.6.5 Naturaleza y contenido del recipienteJeringa de vidrio (Vidrio de Clase I) precargada con 2 mL de solución inyecta-ble (1500 UI de inmunoglobulina anti-D).Formato. Envase con 1 blister que contiene 1 jeringa precargada y 1 agujapara inyección.6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>Rhophylac debe llevarse a temperatura ambiente o corporal antes de usarse.La solución debe ser clara o ligeramente opalescente. No administrar lassoluciones turbias o que presenten sedimentos.Producto de un solo uso (una jeringa por paciente).La solución no usada y el material sobrante desecharán de acuerdo a la legis-lación local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNCSL Behring GmbHEmil von Behring Str, 7635.041 Marburg - Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNNº de registro: 69.377.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Noviembre 2007.