HUMIRA Solución inyectable ADALIMUMAB FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada frasco ámpula de SOLUCIÓN para inyección contiene: Adalimumab 40 mg Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml Cada jeringa prellenada contiene: Adalimumab 40 mg Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml HUMIRA es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (IgG 1 ) humana- recombinante que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, con especificidad para el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa)) y la secuencia de las cadenas pesadas y kappa ligera de la IgG 1 humana. No se une a la linfotoxina (TNF-beta). HUMIRA es producido por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero. Consiste en 1,330 aminoácidos y su peso molecular aproximado es de 148 kilodaltons. La solución es estéril, sin conservadores, clara e incolora, con un pH de 5.2. INDICACIONES TERAPÉUTICAS HUMIRA está indicado a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para reducir los signos y síntomas e inducir una respuesta clínica importante y remisión clínica de la enfermedad, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoide activa temprana y establecida, de moderada a severa intensidad. HUMIRA también está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis psoriásica en pacientes adultos a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas. HUMIRA está indicada a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa, que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional. HUMIRA puede ser utilizado solo o en combinación con metotrexato, o bien, en combinación con otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Después de la administración subcutánea (S.C.) de 40 mg de HUMIRA, en 59 sujetos adultos sanos, su absorción y distribución fueron lentas, alcanzándose el pico máximo de concentración sérica cinco días después de su administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de HUMIRA fue 64%. La farmacocinética de una sola dosis de HUMIRA se determinó con dosis intravenosas en un rango de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) fue de 4.7 a 6.0 l, lo que señala que se distribuye por igual en líquidos vascular y extravascular. Se elimina lentamente con depuración de 12 ml/h. La vida media de la fase terminal, en promedio, es de dos semanas, con un rango de 10 a 20 días. La depuración y la vida media no cambiaron en el rango de dosis estudiado; la vida
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HUMIRA
Solución inyectable
ADALIMUMAB
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada frasco ámpula de SOLUCIÓN para inyección contiene:
Adalimumab 40 mg
Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml
Cada jeringa prellenada contiene:
Adalimumab 40 mg
Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml
HUMIRA es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (IgG1) humana-
recombinante que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, con especificidad
para el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa)) y la secuencia de las cadenas pesadas
y kappa ligera de la IgG1 humana. No se une a la linfotoxina (TNF-beta).
HUMIRA es producido por tecnología de ADN recombinante en un sistema de
expresión celular de mamífero. Consiste en 1,330 aminoácidos y su peso molecular
aproximado es de 148 kilodaltons.
La solución es estéril, sin conservadores, clara e incolora, con un pH de 5.2.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
HUMIRA está indicado a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para
reducir los signos y síntomas e inducir una respuesta clínica importante y remisión
clínica de la enfermedad, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la
función física en pacientes adultos con artritis reumatoide activa temprana y
establecida, de moderada a severa intensidad.
HUMIRA también está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis
psoriásica en pacientes adultos a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas.
HUMIRA está indicada a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para el
tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa, que han
tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional.
HUMIRA puede ser utilizado solo o en combinación con metotrexato, o bien, en
combinación con otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Después de la administración subcutánea (S.C.) de 40 mg de HUMIRA, en 59
sujetos adultos sanos, su absorción y distribución fueron lentas, alcanzándose el
pico máximo de concentración sérica cinco días después de su administración. La
biodisponibilidad promedio absoluta de HUMIRA fue 64%.
La farmacocinética de una sola dosis de HUMIRA se determinó con dosis
intravenosas en un rango de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) fue
de 4.7 a 6.0 l, lo que señala que se distribuye por igual en líquidos vascular y
extravascular. Se elimina lentamente con depuración de 12 ml/h. La vida media de
la fase terminal, en promedio, es de dos semanas, con un rango de 10 a 20 días.
La depuración y la vida media no cambiaron en el rango de dosis estudiado; la vida
media terminal fue similar después de la administración I.V. o S.C. La
concentración en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide (AR)
fue de 31 a 96% de las concentraciones plasmáticas.
Farmacocinética en estado estable: La acumulación de HUMIRA fue predecible
con base en la t½ después de administración S.C. de 40 mg, una semana sí y otra
no, en pacientes con AR, con una concentración promedio en estado estable de 5
mcg/ml (sin metotrexato [MTX] o con 8 a 9 mcg/ml con MTX, respectivamente).
Los niveles séricos de HUMIRA en el estado estable se incrementan en proporción
de la dosis de 20, 40 y 80?mg cada semana alterna y cada semana en dosis S.C. En
los estudios a largo plazo de más de dos años, no hubo evidencias de cambios en la
depuración respecto al tiempo.
El análisis de la farmacocinética en más de 1,200 pacientes reveló que la
coadministración de MTX tuvo un efecto intrínseco sobre la depuración aparente de
HUMIRA.
Asimismo, como se esperaba hubo una tendencia hacia la depuración aparente más
elevada con el aumento del peso de los pacientes y ante la presencia de anticuerpos
anti-adalimumab.
Además, se predijo una depuración aparente elevada en los pacientes que recibieron
dosis menores que las recomendadas y en los pacientes con altas concentraciones
de factor reumatoide o de PCR, ambas situaciones carecen de importancia clínica.
Poblaciones especiales: La edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración
de HUMIRA, cuyo promedio ajustado para la edad de pacientes entre 40 y 60 años
y en los de 65 años o mayores, fueron de 0.33 y 0.30 ml/h/kg, respectivamente.
HUMIRA no ha sido estudiado en los niños. No se observaron diferencias
farmacocinéticas en relación con el género, después de hacer las correcciones de
peso corporal de los pacientes, ni en relación con la raza. No hay datos disponibles
en pacientes con insuficiencia renal, hepática o ambas.
La farmacocinética de HUMIRA es similar entre sujetos sanos y pacientes con AR.
HUMIRA se une específicamente al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y
neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores de
superficie celular p55 y p75 para el TNF. El TNF es una citosina natural que está
implicada en la respuesta inflamatoria y las respuestas de inmunidad normales. En
los pacientes con artritis reumatoide (AR) y artritis psoriásica (PsA) los niveles de
TNF se encuentran elevados en el líquido sinovial, y juega un papel importante
tanto en la inflamación patológica como en la destrucción de la articulación, dos
características relevantes de estas enfermedades.
HUMIRA también modula las respuestas que están inducidas o reguladas por TNF,
incluyendo los cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de
la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con una CI50 de 1-2
X10 –10
M).
Después de iniciar el tratamiento se induce una rápida disminución en los niveles
de los reactantes en la fase aguda de la inflamación (proteína C reactiva, (PCR) y la
velocidad de sedimentación de los eritrocitos (VSE) y las citocinas séricas (IL-6)
comparado con los valores basales en los pacientes con AR.
También disminuyeron los niveles séricos de las metaloproteinasas de la matriz
(MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable de la
destrucción del cartílago.
A menudo los pacientes con AR experimentan anemia leve a moderada y
disminuye la cantidad de linfocitos, así como elevación de los neutrófilos y de las
plaquetas. Los pacientes tratados con HUMIRA por lo general muestran mejoría en
estos signos hematológicos de inflamación crónica. La CE50 está en el rango de 0.8
a 1.4 mcg/ml y se obtuvo por modelaje farmacocinético/farmacodinámico.
Estudios en artritis reumatoide: HUMIRA ha sido evaluado en más de 3,000
pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide, algunos pacientes fueron
tratados por más de 60 meses. La eficacia y seguridad de HUMIRA fue
determinada en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego en pacientes
adultos con respuesta inadecuada a uno o más FARME incluyendo metotrexate a
dosis estables entre 10 y 25 mg semanales.
El porcentaje de pacientes tratados con HUMIRA que alcanzaron respuesta ACR
20, 50 y 70 fue consistente en todos los estudios, por ejemplo, en el estduio DE011
que evaluó a 544 pacientes con AR activa de moderada a severa intensidad con
falla a almenos un FARME (por ejemplo; metotrexate, sulfasalazina,
hidroxicloroquina, oro oral o parenteral, D-penicilina, azatioprina) que recibieron
HUMIRA 40 mg S.C. cada dos semanas alcanzaron una diferencia estadísticamente
significativa en comparación con el grupo placebo al obtener una respuesta ACR
20, 50 y 70 de 53.4%, 35% y 18.4% respectivamente a los 6 meses.
En el estudio DE019 que evaluó a 619 pacientes adultos con AR activa de
moderada a severa intensidad con respuesta insuficiente a metotrexate a dosis entre
12.5 y 25 mg semanales, la mejoría en todos los criterios de la respuesta ACR fue
evidente, por ejemplo, el número de articulaciones dolorosas disminuyó de 24 al
iniciar el estudio, a 6 a la semana 52; el número de articulaciones inflamadas
disminuyó de 18 en la basal a 4 a la semana 52, el puntaje HAQ disminuyó en 50%
(de 1.50 a 0.75 a la semana 52) se mantuvieron a la semana 104, en la escala visual
análoga para el dolor éste disminuyó de 58 a 19 mm; todos los parámetros que
evalúa la respuesta ACR mejoraron significativamente y la respuesta se mantuvo a
la semana 104; en este mismo estudio, después de 2 años de seguimiento, en 24%
de los pacientes tratados con HUMIRA se obtuvo la respuesta clínica máxima en la
cual se define cómo mantener una respuesta ACR70 por un periodo de al menos 6
meses.
Los pacientes que no utilizaron metotrexate concomitantemente con HUMIRA,
pueden tener un beneficio adicional al utilizar HUMIRA 40 mg cada semana, esto
fue demostrado en un estduio abierto a largo plazo en pacientes con respuesta
incompleta quienes incrementaban la frecuencia de dosis a 40 mg cada semana.
El estudio DE019 evaluó la respuesta radiográfica en pacientes con AR en
promedio de 11 años de evolución, el daño estructural fue medido y expresado en
términos del cambio en la puntuación total de Sharp modificada (TSS) y sus
componenetes, el puntaje de erosiones y el puntaje de espacios articulares
disminuidos. Se tomaron radiografías de manos (incluyendo carpos) y pies, se
hicieron al momento de iniciar el estudio y a los 6 y 12 meses.
Los resultados a 12 meses mostraron una diferencia estadísticamente significativa
en el TSS y en el puntaje de erosiones desde los 6 meses y se mantuvo a los 12
meses, en donde los pacientes con HUMIRA más metotrexate tuvieron una
calificación en el TSS de 0.1 mientras que los pacientes con placebo más
metotrexate tuvieron una calificación de 2.7, el puntaje en erosiones fue de 0.0 para
pacientes con HUMIRA y 1.6 para los pacientes del grupo placebo.
En la fase de extensión a dos años de estudio, los pacientes mantuvieron la
inhibición del daño estructural medido por el TSS, además 44% de estos pacientes
mostraron no tener progresión del daño estructural definido como un cambio en el
TSS de cero o menos.
La calidad de vida ha sido evaluada en los estudios clínicos de AR a través del
cuestionario HAQ (Health Assessment Questionnarie), en todos los estudios, todas
las dosis estudiadas de HUMIRA mostraron mejoría muy importante en la
calificación HAQ desde la basal a los seis meses en comparación con placebo. El
82% de los pacientes tratados con HUMIRA mas metotrexate tuvieron una mejoría
de 0.5 o mayor a la semana 52 y se mantuvo en la fase de extensión a la semana
104 del estudio DE019.
Estudios en artritis psoriásica: La seguridad y eficacia de HUMIRA fue
determinada en dos estudios aleatorizados doble-ciego, placebo controlados en 413
pacientes con PsA. En el estudio M02-518 se enrolaron 313 pacientes adultos con
PsA activa de moderada a severa intensidad (> 3 articulaciones dolorosas y > 3
articulaciones inflamadas) quienes no habian respondido satisfactoriamente al
tratamiento con AINE; este estudio incluyó pacientes con alguna de las siguientes
presentaciones clínicas: afección predominante en interfalángicas distales (n = 23);
proteinuria, aumento en la frecuencia de micciones, reacciones alérgicas anafilaxia.
Reacciones de hipersensibilidad: En la experiencia post-mercadeo, se han
reportado raramente reacciones de anafilaxia y edema angioneurótico con la
administración de HUMIRA. Si ocurre alguna reacción alérgica seria o de
anafilaxia, HUMIRA debe ser supendido inmediatamente e iniciar el tratamiento
apropiado para contrarrestar esta reacción. En estudios clínicos, las reacciones
alérgicas en general (rash alérgico, reacción anafilactoide, reacción fija al
medicamento, urticaria) se han observado en aproximadamente 1% de los
pacientes.
El tapón que cubre la aguja de la jeringa contiene látex, esto podría causar
reacciones alérgicas severas a pacientes sensibles al látex.
Reacciones en el sitio de inyección: En estudio placebo controlado, 20% de los
pacientes tratados con HUMIRA desarrollaron reacciones en el sitio de inyección
(eritema, hemorragia, dolor o inflamación), comparado con 14% de los pacientes
que recibieron placebo. La mayoría de éstas reacciones se describen como leves
que por lo general no necesitan discontinuar el medicamento.
Infecciones: En estudios placebo-controlados, la frecuencia de infecciones fue de
uno por paciente/año en los pacientes tratados con HUMIRA y 0.9 pacientes/año en
el grupo placebo. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 por paciente/año
en pacientes tratados con HUMIRA y 0.02 por paciente/año en pacientes tratados
con placebo.
Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias
superiores, bronquitis e infecciones de vías urinarias. La mayoría de los pacientes
continuaron con HUMIRA una vez que se resolvió la infección.
La frecuencia de infecciones en pacientes con artritis psoriásica es similar a la
observada en pacientes con AR.
Neoplasias: En 2,334 pacientes con artritis reumatoide tratados en estudios clínicos
con HUMIRA por más de 53 meses, se observaron veinticuatro neoplasias de la
piel (no melanoma) y otras 30 neoplasias de diferentes tipos. No hay evidencia
suficiente para determinar si HUMIRA contribuyó al desarrollo de dichas
neoplasias. La frecuencia e incidencia observada fue similar a la esperada en la
población en estudio.
Hasta el momento no se han reportado neoplasias en pacientes con artritis
psoriásica tratados con adalimumab.
Autoanticuerpos: En estudios clínicos controlados, se ha determinado en múltiples
ocasiones, el desarrollo de autoanticuerpos. En 12.6% de los pacientes tratados con
HUMIRA y en 7.3% de los pacientes tratados con placebo que tenían anticuerpos
antinucleares negativos al iniciar los estudios, fueron positivos a la semana 24 de
tratamiento. Dos pacientes de 3,046 tratados con HUMIRA desarrollaron signos
sugestivos de síndrome de Lupus-like. Los pacientes mejoraron al descontinuar el
tratamiento.
Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica o síntomas a nivel del sistema nervioso
central. El impacto del tratamiento a largo plazo en el desarrollo de enfermedades
autoinmunes se desconoce.
Hepatitis B: En estudios de vigilancia post-mercadeo existe un resporte de
reactivación de hepatitis B con el uso de HUMIRA.
Enfermedad pulmonar intersticial: Han existido reportes de enfermedad
pulmonar intersticial, incluyendo fibrosis pulmonar en pacientes que reciben
HUMIRA. El papel de HUMIRA en esta enfermedad es difícil de evaluar en
pacientes que reciben otros medicamentos concomitantemente.
HUMIRA ha sido estudiado en 395 pacientes con artritis psoriásica en dos estudios
placebo controlados y en un estudio abierto de extensión. El perfil de seguridad
para pacientes con artritis psoriásica tratados con HUMIRA 40 mg cada dos
semanas, fue similar al perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis
reumatoide.
En los estudios clínicos de HUMIRA en espondilitis anquilosante (Estudios
ATLAS y M03-606) a dosis de 40 mg aplicados por vía subcutánea cada dos
semanas, no hubo eventos adversos nuevos o diferentes a los ya reportados en otras
indicaciones por lo que el perfil de seguridad para pacientes con espondilitis
anquilosante es similar al observado para pacientes con artritis reumatoide y/o
artritis psoriásica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Cuando HUMIRA se administró a 21 pacientes bajo tratamiento estable con MTX,
no hubieron cambios estadísticamente significativos en los perfiles de
concentraciones séricas de MTX.
En contraste, después de una o de varias dosis de MTX, se reduce la depuración
aparente de HUMIRA en 29% y 44%, respectivamente.
Parece no ser necesario ajustar las dosis de HUMIRA ni de MTX cuando se usan
conjuntamente, lo cual se deriva de los estudios clínicos.
No se han evaluado otras interacciones en los estudios farmacocinéticos formales.
Sin embargo, en los ensayos clínicos no se observaron interacciones entre
HUMIRA y otros antirreumáticos (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y
sales de oro parenterales), glucocorticoides, salicilatos, analgésicos y
antiinflamatorios no esteroideos.
Se han observado infecciones serias en estudios clínicos con el uso concomitante de
anakinra (un antagonista de interleucina-1) y otro inhibidor de TNF, sin que esta
combinación tenga algún beneficio adicional.
Dado la naturaleza de los eventos adversos observados con esta terapia combinada,
toxicidades similares también pueden resultar de la combinación de HUMIRA
(adalimumab), anakinra y otros agentes bloqueadores de TNF.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se sabe que exista interferencia entre HUMIRA y pruebas de laboratorio.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No se han realizado los estudios a largo plazo con HUMIRA para evaluar su potencial carcinogénico ni sus efectos sobre la ferti-
lidad.
No se han observado efectos clastogénicos en la prueba de micronúcleos de ratón in
vivo, ni efectos mutagénicos en la prueba de Ames (con Salmonella-Escherichia
coli).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Tanto para pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondelitis
anquilosante la dosis de HUMIRA recomendada para los pacientes adultos es de 40
mg cada dos semanas, en una sola dosis vía subcutánea.
De manera simultánea se pueden seguir utilizando metotrexato, glucocorticoides,
salicilatos, fármacos antiiflamatorios no esteroideos, analgésicos y otros
antirreumáticos, durante el tratamiento con HUMIRA.
Algunos pacientes que no pueden recibir metotrexato de manera concomitante,
pueden obtener un beneficio adicional de incrementar la frecuencia de dosificación
de HUMIRA a 40 mg cada semana.
HUMIRA debe ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes
pueden autoinyectarse HUMIRA si el médico determina que ello es apropiado,
después del entrenamiento adecuado sobre la técnica de inyección, realizando un
seguimiento médico como sea apropiado.
Los sitios de autoinyección incluyen el muslo y el abdomen, los cuales deben ser
rotados.
Las siguientes inyecciones nunca deben aplicarse en áreas de la piel donde haya
dolor, abrasiones, hiperemia o callosidades.
Las soluciones para inyección deben ser inspeccionadas visualmente en busca de
material particulado o decoloración antes de su administración, siempre que la
solución y el recipiente lo permitan.
HUMIRA no debe ser mezclado en la misma jeringa o en el vial con cualquier otro
medicamento. Cualquier cantidad del producto sobrante o no utilizado debe
eliminarse.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se ha establecido la dosis máxima de HUMIRA tolerada por los humanos, ni
se han observado dosis límites de la toxicidad durante los ensayos clínicos, en
estos se han administrado dosis hasta de 10 mg/kg a los pacientes sin evidencia de
dosis límites de intoxicación.
En casos de sobredosis se recomienda que el paciente sea monitoreado por
cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos e instituir
inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.
PRESENTACIONES
La solución para inyección está conformada por 40 mg de HUMIRA en 0.8 ml de
solución estéril para administración parenteral, en:
Para uso del paciente: Una caja de cartón con un blíster con una jeringa
prellenada de una sola dosis de 40 mg, y una torunda con alcohol.
Una caja de cartón que contiene dos blísters, cada uno con una jeringa prellenada
de 40 mg y una torunda con alcohol.
Para el hospital y sector salud: Caja de cartón que contiene un blíster con una
jeringa prellenada y guarda la aguja, y una torunda con alcohol.
Vial: Caja con un blíster con un vial, una jeringa vacía estéril para inyección, en
bolsa y dos torundas con alcohol.
El vial está cubierto por un tapón de hule, fijado con aros de aluminio y sello
desprendible.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Almacénese entre 2 y 8°C en un refrigerador, colocando el vial o la jeringa fuera
del empaque de cartón. No permita que se congele.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Se requiere receta médica. No se debe congelar. No se utilice después de su fecha de caducidad. No se deje al alcance de los niños.
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 195M2003, SSA IV BEAR-06350122070058/RM2007