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EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENELA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETAReal Academia de Ciencias
INTRODUCCIN
La arquitectura, arte de encerrar el espacio, es la crea-cin de
espacios interiores que resultan confortables y ade-cuados para el
uso al que estn destinados. En cada poca,en las obras
arquitectnicas se detectan una serie de rasgoscomunes, que les
confieren una morfologa propia. Enella influye el tipo de material
utilizado, que se moldea otrabaja de forma distinta segn sus
caractersticas y enconsonancia con los conocimientos tcnicos del
momento.Adems, los estilos cambian o bien por las
innovacionestcnicas o bien por la introduccin de nuevos
materiales,como el hierro en el siglo XX. Y, aunque el arte de un
si-glo no es superior al de los precedentes, lo es en el senti-do
tcnico, ya que los medios de trabajo se perfeccionanconstantemente.
Por ejemplo, aunque la bveda de cru-cera, por su manera de montar
una estructura de piedra,supuso una revolucin, en un edificio
contemporneodonde se utiliza hierro, acero y cemento, la descarga
de fuer-zas se consigue de forma diferente. El muro construidocon
sillares, el pilar, la columna y el arco de medio pun-to, que haban
sido utilizados en siglos anteriores, son ele-mentos de la
arquitectura romnica. Sin embargo, la cons-truccin romnica se
somete a una mtrica espacial: lalongitud de la iglesia no es
arbitraria, debe ser mltiplo delancho de la nave central, y el
ancho de las naves lateralesdebe reducirse a un submltiplo de la
anchura de la navecentral. Con el mismo material, la piedra, las
catedrales g-ticas estiran sus columnas y se remarca la
verticalidad.Cabe resaltar que una de las caractersticas de la
arqui-tectura gtica es el naturalismo, su aprendizaje de la
na-turaleza. Parece en parte inspirada en las nervaduras lige-ras y
resistentes de las plantas; los arbotantes y contrafuertesevocan
animales que soportan su pesado cuerpo sobreunas verstiles y
arqueadas patas. Al comparar un edificioromnico y otro gtico,
construidos bsicamente con losmismos materiales, se puede observar
que tanto los espa-cios generados como las sensaciones que
percibimos sondiferentes (figura 1).
La admiracin que despiertan numerosas obras arqui-tectnicas no
es comparable a la que debera suscitar la
2SI
iFig. 1.-Arquitectura romnica y gtica. Muro de la nave central
dela iglesia de San Vicente de Cardona del siglo xi -izquierda-, e
inte-rior de la catedral de Saint-tiene de Auxerre -derecha-, cuya
cons-
truccin se inici en el siglo xm y finaliz en el xv.
contemplacin de las obras de la naturaleza. sta disponede una
gama incalculable de materiales, tal vez algunosan inditos para
nosotros, que conjunta, moldea y utili-za de forma singular y
especfica para edificar los tejidos.Adems, en este caso se dispone
de todos los conoci-mientos tcnicos imaginables, en los cuales se
basan des-de la arquitectura de las membranas celulares a la
arqui-tectura tisular o corporal. La naturaleza tambin utilizauna
mtrica espacial y estilos que cambian con la utilizacinde
materiales especficos, dotando a los tejidos corporales deuna
organizacin y morfologa particular que les otorgapropiedades
adaptadas a los requerimientos funciona-les propios o especficos de
cada uno de ellos. Cuando secomparan cortes histolgicos, por
ejemplo de la crnea ydel esfago (figura 2), se ponen de manifiesto
diferentesestilos arquitectnicos naturales. El aspecto de la
crnea,aparentemente simple y que carece de vasos sanguneos,parece
limitarse a las lminas de clulas epiteliales y endo-teliales
soportadas por membranas y separadas por una ex-tensa capa de
estroma entre ellas; en el estroma, o subs-tantia propria, se
pueden distinguir los ncleos de losfibroblastos. El esfago se
muestra ms sofisticado y com-plejo; diferentes tipos celulares,
membranas y espacios dematriz se organizan de una forma singular
para poder de-
119
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M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA
CRNEAEpitelio
Membranade Bowman
EstromaSubstantia
propria
Membrana deDescementEndotelio
Muscularsexterna
Muscularsmucosa
EpitelioLumenLaminapropria
SubmucosaESFAGO
Fig. 2 . - Seccin de la crnea y del esfago. El diseo o la
organizacinparticular de los tipos y capas celulares, al igual que
la de la matrizextracelular, confiere a los tejidos una
arquitectura especfica adap-tada a los requerimientos funcionales.
En la figura se recoge la com-
posicin de la crnea y del esfago.
sempear las funciones asignadas al aparato digestivo. Enestos
ejemplos queda patente la coexistencia de diferentestipos celulares
soportados o delimitados por membranas yun relleno y soporte, la
matriz extracelular, que permite alas clulas quedar confinadas a
regiones especficas.
Con las limitaciones que impone el espacio, y por laamplitud del
tema, se deben considerar de forma muy re-sumida las caractersticas
y composicin de la matriz ex-tracelular y restringir esta
presentacin al papel de uno delos componentes, el colgeno, en el
mantenimiento de laarquitectura tisular.
La matriz extracelular
Las clulas estn soportadas o embebidas en un cemento,pegamento
biolgico o armazn conocido como matriz ex-tracelular, de la que
depende la integridad tisular y quedota a los tejidos de ciertas
propiedades mecnicas, como,por ejemplo, extensibilidad y
elasticidad a la piel o rigidezal hueso. A mediados del siglo
pasado se pensaba que lamatriz extracelular desempeaba slo un papel
pasivo,como soporte o armazn inerte del que dependa la inte-
gridad tisular. La matriz extracelular se puede definir comoun
entramado organizado o asociacin de distintos tiposde
macromolculas, cada una de ellas con una funcinespecializada, que
constituye el entorno de las clulas eu-caritas. Las protenas de la
matriz extracelular, frecuen-temente multimricas, se asocian entre
s generando es-tructuras especializadas y estables que difieren en
su formay propiedades. Adems, muchas de las protenas de la ma-triz
son multifuncionales, pudiendo establecer interac-ciones con
diferentes macromolculas y ser reconocidaspor las clulas. De esta
forma, la matriz extracelular tam-bin influye en procesos como la
adhesin y la motilidadcelular y la adquisicin de una morfologa
particular, ymodula la proliferacin y la diferenciacin celular,
de-sempeando, por tanto, un papel activo.
A mediados del siglo XX se consideraba a la matriz ex-tracelular
como un conjunto de fibras de colgeno em-bebidas en una sustancia
coloidal. Sin embargo, con unacomposicin tan sencilla no se puede
explicar la diversi-dad de la funciones tisulares, que debe
fundamentarse enuna composicin compleja y una organizacin
variada.La matriz extracelular est compuesta por diferentes
ma-cromolculas que pertenecen a las familias de los colge-nos, los
proteoglicanos y las glicoprotenas no colageno-sas, apareciendo
tambin, en algunos tejidos, las elastinas.La heterogeneidad
funcional est claramente asociada auna heterogeneidad estructural,
ya que no son slo cuatrotipos de molculas diferentes, son familias
de molculas,y ms de una treintena de genes codifican las cadenas
po-lipeptdicas que forman las molculas de los colgenos
devertebrados. De igual modo, el nmero de miembrosde las familias
de los proteoglicanos y de las glicoprotenasno colagenosas se
cifran en varias decenas. Adems, lacomposicin de la matriz
extracelular, supeditada a la fun-cin tisular, puede variar de una
forma drstica de un te-jido a otro y la especificidad funcional se
puede incre-mentar con la microheterogeneidad estructural
detectadaen algn componente.
Las propiedades de la matriz extracelular dependen delas
molculas que la forman, del porcentaje relativo de cadauna de ellas
y de las interacciones que se establezcanentre los diferentes
componentes. En general, se puedendistinguir dos tipos principales
de matrices extracelu-lares. La ms ubicua es la matriz intersticial
o estroma,donde las clulas estn embebidas y cuyos
componentesmayoritarios son los colgenos que forman fibras,
laglicoprotena fibronectina y proteoglicanos del tipo con-droitn y
dermatn sulfato. Los basamentos membrano-sos, que forman lminas
sobre las que se sustentan las c-lulas, constituyen una matriz
acelular que funciona comobarrera de permeabilidad selectiva. Estn
compuestos prin-cipalmente por colgeno de tipo IV, la glicoprotena
la-minina y proteoglicanos del tipo heparn sulfato. Los ba-samentos
membranosos se localizan separando clulas dela matriz intersticial,
como soporte para las clulas de epi-telio o de endotelio, o
rodeando haces de clulas muscu-lares, adipocitos o clulas
nerviosas.
120
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EL. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
LA SUPERFAMILIA DE LOS COLGENOS
Los colgenos son las protenas ms abundantes en losmamferos, y
llegan a constituir hasta una tercera partedel contenido proteico
de un animal. En el cuerpo hu-mano son el principal constituyente
de muchos tejidos,como la piel (74 %), los tendones y ligamentos
(90 %),la crnea (64 %), el cartlago (50 %), el hueso cortical(23
%), la aorta (12-14 %), el pulmn (10 %) y el hga-do (4 %). Son los
principales elementos estructurales dela matriz extracelular,
proporcionando la ronna y dotan-do de fuerza y flexibilidad a los
tejidos. Tambin estnrelacionados con otros procesos: transmisin de
fuerzas(tendones), lubricacin (cartlago), transmisin de
luz(cristalino) o generacin de barreras (filtracin o separa-cin de
tipos celulares). El tipo de colgeno presente enuna matriz
extracelular condiciona sus propiedades fsicasy biomecnicas. Los
primeros colgenos conocidos, ma-yoritarios en los tejidos, forman
fibras; por ello, el trmi-no colgeno ha sido sinnimo de protena
fibrosa. Estees el caso del colgeno de tipo I, que constituye el 90
%del colgeno corporal. Su estructura, una triple hlice r-gida que
se asocia formando fibras que pueden ser visua-lizadas por
microscopa electrnica, ha sido durante aosel modelo de esta
molcula. Los tejidos que requieren so-portar fuerzas mecnicas, como
la piel, el tendn y el hue-so, son ricos en colgenos fibrilares y
colgenos asociadosa fibras. El colgeno de tipo I, que proporciona
elastici-dad a la piel, es tambin crucial para la interaccin con
loscristales de hidroxiapatito en la formacin de la matrizsea. Sin
embargo, las propiedades lubricantes del cart-lago se deben a las
fibras de colgeno de tipo II, que for-man un soporte bsico al cual
se anclan los proteoglica-nos. Resulta interesante sealar que la
identificacin deotros colgenos ha permitido concluir que la
formacin defibras es una caracterstica de un nmero limitado de
ellos.As, las redes de colgeno de tipo IV proporcionan esta-bilidad
mecnica a los basamentos membranosos.
Estructura y caractersticas
Los colgenos son molculas, homo y heterotrimricas,compuestas por
tres cadenas polipeptdicas denominadascadenas a. El trmino genrico
colgeno engloba a unasuperfamilia de protenas que, en vertebrados,
est cons-tituida por una veintena de molculas diferentes o msde una
treintena de cadenas polipeptdicas genticamen-te distintas (figura
3). Cada una de las cadenas a que for-man la molcula de colgeno se
encuentran formandouna hlice levgira. Tres cadenas a se asocian
entre s for-mando una superestructura bsica consistente en una
tri-ple hlice dextrgira, regular y rgida: la triple hlice de
co-lgeno (figura 4).
La secuencia de aminocidos de las cadenas a es singu-lar, ya que
la caracterstica comn de las regiones en tri-ple hlice, conocidas
como dominios colagenosos (COL),es la repeticin del triplete
glicocola-X-Y (figura 4). Estas
SUPERFAMILIA DE LOS COLGENOSCOLGENOS TIPO COMPOSICIN
FIBRILARES
XI
[01,(1)1 ,^(1)
[a,(V)]2a2(V)cx,(V)a2(V)a,(V)a,(Xi)a,(Xi)us(Xi)
ASOCIADOSA FIBRAS(FACITs)
ix a,(ix)a2(ix)a,(ix)XII [a^xii)],xiv [a,(Xiv)],xvi
[a,(xvi)]3xix [a,(Xix)]sxx [a,(xx)]s
FORMAN REDESY ESTRUCTURAS
MICROFIBRI LARES
IVVIVilVIII
X
[aa,
ra[a[a[a
,(IV)]2(Vi)a,(VH):,\ V I I I j
1 \ V I I I ;
,(X)]3
a2(iv>2(Vi)a3(vi)3
|2a2(VMi)
MULTIPLEXINAS XVXVIII
tOl,(XV)]3[a,(xvni)]s
ASOCIADOS AMEMBRANA
(MACITs)XIIIXVII
Fig. 3.- La superfamilia de los colgenos. En el esquema se
recogenlos distintos tipos de colgenos agrupados segn las
estructuras ma-cromoleculares que forman. Se indica la composicin
en cadenaspolipeptdicas de las formas mayoritarias de cada uno de
los co-
lgenos.
regiones son resistentes a la degradacin por proteasas co-munes
y slo son sensibles a colagenasas especficas. Lacomposicin de
aminocidos del colgeno, tan diferentede las protenas globulares, es
reflejo de la repeticin deltriplete Gly-X-Y, requerimiento
imprescindible para laformacin de la triple hlice. As, en un
colgeno que for-ma una triple hlice continua, una tercera parte de
los re-siduos son glicocolas. Es una molcula rica en prolina e
hi-droxiprohna (20 %), contiene aminocidos
hidroxilados(hidroxiprolina y hidroxilisina) y, al igual que otras
pro-tenas que se secretan, se glicosila en la clula antes de
susecrecin al espacio extracelular. La estabilidad de esta
es-tructura depende de la localizacin de los residuos en
eltriplete, siendo crtica la posicin de la glicocola comoprimer
aminocido del mismo. Para que las tres cadenas ase aproximen lo
suficiente para formar la triple hlice, ensu interior slo puede
acomodarse el aminocido ms pe-queo, la glicocola, quedando las
cadenas laterales de losaminocidos de las posiciones X e Y del
triplete locali-zadas hacia el exterior (figura 4). Las mutaciones
queproducen cambios de la glicocola por otro aminocidoconducen a la
formacin de colgenos no funcionales einestables, que son degradados
intracelularmente o que
121
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M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA
se asocian de modo incorrecto en la matriz. Algunos ami-nocidos
ocupan preferentemente la posicin X o la Y; laprolina (Pro) se
encuentra en la posicin X, mientras quela hidroxiprolina (Hyp) e
hidroxilisina (Hyl) ocupan laposicin Y.
En los colgenos que no forman fibras, la estructura entriple
hlice queda interrumpida por las denominadas re-giones no
colagenosas (NC), que pueden variar desde do-minios globulares
extensos hasta pequeas regiones don-de la secuencia del triplete no
se repite o se altera. Estaszonas son sensibles al ataque
proteoltico pero confierenflexibilidad a la molcula de colgeno. Por
ello, como co-lgeno se define a aquellas macromolculas
estructuralesde la matriz extracelular que incluyen en su
estructurauno o varios dominios que se encuentran en conformacinde
triple hlice. As, en esta familia se incluye un amplioconjunto de
molculas de la matriz extracelular que pue-den no tener una triple
hlice continua y presentan do-minios globulares no colagenosos, de
longitud y localiza-cin variable a lo largo de la molcula. Para
homogeneizarla nomenclatura, a los diferentes tipos de colgeno se
lesha asignado un nmero romano correlativo segn se han
CADENA a
Gly - Pro -Secuencia
- Gly - Pro - -"'
- Gly - xi - Gly - L e u - G l y - Pro - 'i-''
Estructura Hlice de colgeno (levgira)
TRIPLE HLICE DE COLGENO
/ Seccin transversal
PROCOLGENO: precursor biosinttico
PropptidoN-termlnal
(139 aa) PropptidoC-termnal(330 aa)
Fig. 4.- Caractersticas de la molcula de colgeno. La secuencia
delas cadenas a de la molcula de colgeno se caracteriza por la
re-peticin del triplete Gly-X-Y. Tres hlices levgiras de cadenas a
for-man la triple hlice de colgeno de 300 nm de longitud,
estructuracontinua y rgida, salvo en los extremos (telopptidos). En
la seccintransversal de la triple hlice se muestra la localizacin
interior de losresiduos de glicocola de dos tripletes consecutivos.
En la molculaprecursora, el procolgeno, se distinguen los dos
dominios no colage-
nosos de los extremos amino y carboxilo terminal.
[NCLEOGenes de ' TRANS KIITINcolgeno
RETCULO ENDOPLSMICO
1 2
# * (4)
Galactosa Glucosa
N-glicusilo
APARATO DE GOLCI
ESPACIO EXTRACELULAR
1
linRNA niRNA
1- Sntesis v entrada al lumen delKI-: rugoso
2 - l-limiiKicin del pplido seal (dMiwi
?.- 1 lidroxilacin de prolma \ Iisina
Prolil y lisil- htln.\lasas
4.- (iicosilacin de hidroxilisiiuiAdicin de ohgosacndos
Galactosil y glucosil transferasas ,Otras })|COKdasas
5.- Alineacin de cadenas yTomiacion de puentes disulfuro
Pnitcna ti sulfuro isomerasa
.- l-'ormacin de la triple hlice
7.- IjiipaqueLinnenlo \ exocosis
PR(M:OI.
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EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
modificacin y sistemas enzimticos sustratos y
requerimientosetapas intracelulares
eliminacin del pptido sealseal peptidasa
hidroxilacion del carbono 4 de prolinaprolil 4-hidroxilasa
hidroxlacin del carbono 3 de prolinaproli!
3-hidroxilasahidroxacion de lisinalisil hidroxilasa
0-glicosilacin de hidroxilisinashidroxilisil-galactosil
transferasaO-glicosilacin de
galactosil-hidroxilisinagalactosil-hidroxilisil-glucosil
transferasaN-glicosilacionoligosacaridil transferasaformacin de
enlaces disulfuroprotena disulfuro isomerasa
interconversin cis/trans dei enlaceprolil peptidilo cis/trans
somerasaasociacin de las tres cadenas.
Cadenas pre- proa.
Prolina en posicin Y (Gly-X-Pro). Requiere hierro,
2-cetoglutarato, 0 ; ycido ascrbico. Inhibidores: agentes quelantes
de hierro, anlogos del 2-ceto-glutarato, antibiticos a-lactmicos,
Zn2*, poli-L-Pro y anlogos de prolina.
Prolina en posicin X (Gly-Pro-4Hyp). Requiere hierro,
2-cetoglutarato, 0y acido ascrbico.
Usina en posicin Y (Gly-X-Lys). Requiere hierro,
2-cetoglutarato, 0 y acidoascrbico.
UDP-galactosa e hidroxilisina. Requiere cationes divalentes
Inhibicin porvarios cationes divalentes y por
UDP.UDP-glucosa/galactosil-hidroxilisina. Requiere cationes
divalentes. Inhibicinpor vanos cationes divalentes y por UDP.
-Asn-X-Ser(Thr)-
Cadenas polipeptdicas recin biosintetizadas.
Cadenas polipeptdicas recin biosintetizadas. Inhibicin por
ciclosponna A.
No enzimtico; participan caperonas.etapas extracelulares
eliminacin del propptido de la regin amino-terminalprocolgeno
N-peptidasa
eliminacin del propptido de la regin
carboxilo-terminalprocolgeno C-peptidasaconversin de usinas e
hidroxilisinas en aldehidoslisil oxidasa
Una isoenzima acta sobre procolgenos de tipo 1 y II y otra sobre
el detipo III. Requieren cationes divalentes (Ca!+). Inhibicin por
pptidos sintticosy agentes quelantes de cationes.
Procolgenos de tipo 1, II y III. Similar a procolageno
N-peptidasa.
Usinas e hidroxilisinas de los telopptidos. Requiere cobre.
Inhibidores:penicilamina, [3-aminopropionithlo y agentes quelantes
del cobre.
je y estabilizacin, propio de cada tipo de colgeno,
queproporciona la estructura macromolecular estable y ade-cuada a
la ("uncin que realiza en los tejidos. Un esquemade la fase
intracelular de la biosntesis de colgeno se re-coge en la figura 5.
En el proceso de biosntesis del colgenoparticipan al menos una
decena de sistemas enzimticos(tabla I).
La traduccin de los RNAs mensajeros se realiza por ri-bosomas
asociados al retculo endoplsmico. El pptido se-al permite la
transferencia de la cadena a al lumen del re-tculo endoplsmico.
Estas secuencias seal son reconocidasy cortadas por la
seal-peptidasa, enzima de la regin lu-minal del retculo. Las
cadenas proa contienen extensio-nes adicionales en sus extremos,
regiones denominadaspropptidos (figuras 4 y 5).
La hidroxacion de residuos de prolina y de Usina, mo-dificacin
poco frecuente en otras protenas, se realiza portres sistemas
enzimticos; dos actan sobre residuos deprolina (prolil
4-hidroxilasa y prolil 3-hidroxilasa), y el ter-cero, sobre
residuos de lisina (lisil hidroxilasa). Estas en-zimas actan sobre
residuos que ocupan una posicin de-terminada en el triplete y
cuando la cadena polipeptdicano est formando triple hlice, por lo
que la hidroxila-cin debe completarse antes de la formacin de dicha
es-
tructura. Los mecanismos de la reaccin son similares paralas
tres hidroxilasas, y su actuacin requiere Fe"*, 2-ceto-glutarato,
oxgeno molecular y cido ascrbico (vitamina C).
Los residuos de 4-hidroxiprolina son necesarios para elcorrecto
ensamblaje de la molcula de procolgeno y parala estabilizacin de la
triple hlice, ya que los grupos hi-droxilo de la hidroxiprolina
forman enlaces de hidrgenoentre las cadenas a. La importancia de
estos residuos haceque la prolil 4-hidroxilasa sea uno de los
blancos potencialespara la modulacin farmacolgica o el control de
procesosfibrticos caracterizados por una produccin excesiva de
co-lgeno. Condiciones que impiden la hidroxacion de pro-lina
(deficiencias en oxgeno, hierro o vitamina C) inhibenla formacin de
la triple hlice. En estados caracterizadospor una fragilidad de la
piel y de los vasos sanguneos, aso-ciados a deficiencias en
vitamina C, las cadenas no hidro-xiladas se degradan en el interior
de la clula.
La hidroxacion de lisina es crtica para la estabiliza-cin de
estructuras macromoleculares, ya que los residuosde hidroxilisina
participan en la formacin de enlaces deentrecruzamiento intra e
intermoleculares. La deficienciaen lisil hidroxilasa impide que se
formen los enlaces deentrecruzamiento, con la consecuente
susceptibilidad a ladegradacin y debilidad mecnica de los
tejidos.
123
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M.11 ANTONIA LIZARBE IRACHETA
Otra de las etapas implicadas en la biosntesis de co-lgeno es la
glicosilacin de las cadenas de procolgeno. Loshidratos de carbono,
principalmente galactosa y glucosil-galactosa, se unen a travs de
enlaces O-glicosdicos a hi-droxilisinas situadas en dominios que
formarn parte dela triple hlice. La reaccin est catalizada por dos
enzimas(tmnsfemsas de retculo endopldsmico) que requieren catio-nes
divalentes. Al igual que las hidroxilasas, estas transfe-rasas
actan sobre la cadena polipeptdica no integradaen la triple hlice.
La extensin de la glicosilacin es muyvariable entre los diferentes
tipos de colgeno e, incluso,dentro de un mismo tipo; cambia segn el
tejido y tam-bin con la edad. Se ha observado una relacin
inversaentre el contenido en hidratos de carbono y el dimetrode la
fibra de colgeno, por lo que uno de los papeles asig-nados a la
glicosilacin es participar en la fibrillognesis.Por otro lado, la
glicosilacin de ciertos residuos posibi-lita la interaccin con
otros componentes de la matriz ex-tracelular.
Tras la seleccin de las cadenas, se inicia la alineacin
yasociacin no covalente de las tres cadenas proa a travsde los
extremos carboxilo-terminales. Se ha postulado laexistencia de un
sitio de nucleacin, una regin con 3-10tripletes -Gly-Pro-Hyp-, a
partir de la cual la propagacinde la formacin de la triple hlice
queda ya slo condi-cionada a la secuencia de aminocidos de las
cadenas po-lipeptdicas. La asociacin de cadenas se estabiliza con
laformacin de puentes disulfuro, etapa catalizada por la en-zima
disulfiiro isomerasa, participando tambin la prolil-pep-tidil
cisltrans isomerasa, que cambia la configuracin deenlaces de
prolina.
La secrecin de procolgeno se produce a travs del apa-rato de
Golgi. Se sabe que alteraciones en la hidroxilacinde prolina,
debidas a una baja disponibilidad de cofacto-res (Fe"*, O,), estn
asociadas a un procesamiento incorrectodel procolgeno, lo que
provoca una disminucin en suvelocidad de secrecin.
Todas estas reacciones intracelulares modifican, en ma-yor o
menor grado, las cadenas proa de los diferentes ti-pos de colgeno.
Sin embargo, el procesamiento extrace-lular del procolgeno es
distinto en funcin del tipo decolgeno de que se trate y de la
estructura supramolecu-lar que deba formar en un tejido
determinado.
Tipos de colgeno
Colgenos fibrilares
Los colgenos fibrilares pierden en el espacio extracelularlas
regiones N- y C-terminales de las molculas de pro-colgeno, quedando
la triple hlice preparada para la for-macin de fibras (figura 6).
Dos metaloproteinasas neu-tras, conocidas como procolgeno
proteinasas, que requierencalcio y slo actan sobre molculas en
triple hlice, con-vierten el procolgeno en colgeno.
En este grupo homogneo se incluyen los colgenos queforman fibras
resistentes, estabilizadas por enlaces cova-
lentes, como estructura supramolecular. En l se encuen-tran los
inicialmente descritos de tipo intersticial (tipos I,II y III) y
los de tipo V y XI. El colgeno de tipo I es elms abundante, y
representa el principal componente fi-brilar en muchos tejidos. El
colgeno de tipo III se en-cuentra en casi todos los tejidos que
contienen colgenode tipo I pero en cantidades muy inferiores. Sus
niveles sonelevados durante el desarrollo fetal si bien
disminuyenprogresivamente con la edad. El colgeno de tipo II es
elprincipal colgeno de cartlago. Los colgenos V y XI, porsu bajo
porcentaje en relacin al contenido total de colgenoen estos
tejidos, son minoritarios. stos retienen parte de laextensin amino
terminal del precursor y participaran enel control del dimetro de
la fibra de colgeno.
La estructura madura de los colgenos fibrilares con-siste en un
solo dominio colagenoso, una triple hlicecontinua de 300 nm
(aproximadamente 1 000 aminoci-dos), con unas cortas regiones en
los extremos que noadoptan esta estructura, los telopptidos (figura
6). Lastriples hlices de las molculas maduras de colgeno agre-
PROCOLGENO DE TIPO I
Aminoproteinasa
ao
IJ
PROCOLGENO PROTEINASAS
CarboxiproteinasaOH OH . >
300 nm
Enlaces de entrecruzamlentoLISILOXIDASA
Telopptldo Triple hlice
Micron brilla
Fig. 6.- Formacin de fibras y redes de colgeno en el espacio
ex-tracelular. Procesamiento del colgeno de tipo I y formacin de
fi-bras. Las procolgeno proteinasas actan sobre el procoigeno,
quepierde los dominios no colagenosos de los extremos. La triple
hli-ce resultante agrega lateralmente formando microfibrillas;
residuosde lisina e hidroxilisina son transformados por la lisil
oxidasa en loscorrespondientes aldehidos, formndose enlaces de
entrecruza-miento covalentes. Se recuadra la posicin de las usinas
de los telo-pptidos y de las hidroxilisinas de la triple hlice que
participan en
la formacin de este tipo de enlaces entre dos cadenas a.
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EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
gan de forma espontnea en el espacio extracelular
porinteracciones inicas e hibrofbicas. La secuencia de ami-nocidos
determina un alineamiento de forma paralela ydesplazada,
ensamblndose los monmeros cabeza-cola,formando las fibrillas de
colgeno. Sin embargo, estas in-teracciones iniciales no covalentes,
que se establecen en-tre las molculas de colgeno que forman la
fibrilla, noproporcionan resistencia mecnica a estas estructuras.
Pararesponder a las demandas estructurales para las que han
sidodiseadas (fuerza tensil y estabilidad mecnica), se re-quiere un
proceso adicional de estabilizacin por forma-cin de enlaces
covalentes de entrecruzamiento. Los resi-duos implicados en la
formacin de estos enlacesestabilizadores son Usinas e
hidroxilisinas localizadas enlos telopptidos o en regiones de la
triple hlice relajadas(tripletes que contienen poca prolina)
(figura 6). Un re-querimiento previo para la formacin de estos
enlaces esla actuacin de la lisil oxidasa, enzima que cataliza la
de-saminacin oxidativa de cadenas de lisina e
hidroxilisina,convirtindolas en los correspondientes aldehidos
(figura 7).Posteriormente se producen reacciones qumicas de
en-trecruzamiento, pero sin la participacin de sistemas
en-zimticos, complicndose cada vez ms este tipo de esta-bilizacin
en el que pueden participar otros aminocidos(figura 7). Esto
explicara las modificaciones en las pro-piedades de la piel
observadas con el envejecimiento.
La composicin de la fibra es uno de los factores de losque
depende el dimetro de la misma. Las fibras de col-geno pueden estar
formadas por uno o varios tipos de co-lgeno. En cartlago se han
detectado fibras con un ncleode colgeno de tipo XI revestido con
colgeno de tipo II.Tambin se ha descrito la posible coexistencia de
colge-no de tipo I, tipo III y tipo V en la misma fibra. Uno delos
colgenos minoritarios fibrilares, el tipo V, genera unncleo inicial
sobre el que copolimerizan los colgenosde tipo I y tipo III (figura
8).
Colgenos no fibrilares
En el resto de los colgenos (tipos IV, VI-X y XII-XIX)se detecta
una gran heterogeneidad en cuanto a su es-tructura, localizacin
tisular, organizacin supramolecu-lar y funcin. En general, la
repeticin de los tripletesqueda interrumpida en una o varias
localizaciones quepueden ser ms o menos extensas. As, estas
molculas noestn constituidas por una triple hlice continua, sino
quecontienen dominios globulares en los extremos y tambinseparando
regiones en triple hlice. Adems, el procesa-miento de la molcula
precursora, prdida de las exten-siones amino y carboxilo
terminales, puede no producir-se, siendo en estos casos el propio
procolgeno la molculacon la que se inicia el ensamblaje
molecular.
Colgenos asociados a fibras
Son molculas en las que las regiones en triple hlice sealternan
o interrumpen con regiones no colagenosas de lon-
H-NH-CO=C
Hyl
OH
,
H-C(CH2)2-CH-CH2-NH3 H3N-CH2-CH2-(CH2)2-C-HC = 0
Lisiloxidasa
H-N OHI I
H-C-(CH2)2-CH-CO=C
I
- O., Cu:-
. N-HCK |
^CCHj(CH2)2-C-HH
C =O
IAldehidosEspontneo?
N OH HI I I
CI I I I
H-C(CH2)2-CH-C=C(CH2)2-C-HO=C ^.C^ C=O
| O H
Aldehido dehidroxilisina
Fig. 7.- Formacin de enlaces de entrecruzamiento. Los residuos
deusina (Lys) o hidroxilisina (Hyl) se convierten en los
correspondientesaldehidos por accin de la lisil oxidasa. Estos
grupos pueden reaccionarpara formar enlaces covalentes. La reaccin
entre dos aldehidos de li-sina se muestra en la parte superior de
la figura. En la parte inferiorse esquematizan algunas de las
posibles combinaciones entre residuosde Lys, Hyl y los
correspondientes aldehidos. Los productos de conden-sacin que se
obtienen en estas reacciones pueden ser complejos,ya que pueden
participar dos o ms aminocidos, rindiendo produc-
tos de condensacin bi, tri y tetrafuncionales.
gitud variable, manteniendo todas ellas una gran extensinamino
terminal que les impide formar fibras. Sin embar-go, los diferentes
dominios funcionales permiten a estoscolgenos interaccionar con las
fibras, controlando su di-metro, y proyectarse hacia el exterior de
las mismas, don-de se expone un dominio que posibilita la
interaccin conotros componentes de la matriz (figura 8). A este
grupode colgenos, de tipo IX, XII, XIV y XX, este ltimo
re-cientemente descrito, se les conoce por las siglas
FACIT(Fibril-Associated Collagens with Interrupted Triple
hlices).
125
-
M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA
GAGDECORINA TIPO II I GAG TIPO IXCOL2
TIPO XI "IX
NC4
NC3 1 N C 2 NC1
( GAG
TIPO I Y IIITIPO XIV
DECORINA
GAG
NC3
TIPO XIVCOL1
NC1 NC2COL2
Fig. 8 . - Fibras de colgenos intersticiales y colgenos
asociados a fibras. Las fibras de colgeno del cartlago estn
constituidas por molculasde colgeno de tipo II y tipo XI revestidas
de colgeno de tipo IX; en su superficie se asocian molculas de
proteoglicanos, como la decori-na (parte superior). En el estroma,
las fibras estn formadas por un ncleo de colgeno de tipo V
revestido por colgenos de tipo I y III; en
la superficie de la fibra se asocia el colgeno de tipo XIV
(parte inferior).
En el colgeno de tipo IX, molcula heterotrimricaprototipo de
esta subfamilia, coexisten tres dominios co-lagenosos y cuatro no
colagenosos. En la figura 8 se recogela asociacin descrita en
cartlago, donde dos dominiosen triple hlice del colgeno de tipo IX
interaccionan conel colgeno de tipo II de la fibra en una asociacin
late-ral. Sin embargo, un tercer tramo de hlice (COL3) pro-yecta el
dominio no colagenoso NC4 fuera de la fibra.En la superficie de las
fibras, esta molcula interacciona deforma covalente por
entrecruzamientos de Usina con eltelopptido amino terminal del
colgeno de tipo II. Un as-pecto curioso de este colgeno es que a la
cadena OC,(IX),en el dominio NC3, puede asociarse una molcula de
gli-cosaminoglicano. Esta propiedad ha sido descrita tam-bin en una
de las formas de los colgenos de tipo XIIy XIV.
Los colgenos homotrimricos de tipo XII y XIV se aso-cian a la
superficie de las fibras de colgeno de tipo I deuna forma similar,
modulando la interaccin de las fibrascon otros componentes de la
matriz extracelular (figura 8).Los colgenos de tipo XVI y XIX, que
contienen cinco sub-dominios en triple hlice, se han clasificado
con los aso-ciados a fibras, ya que parece que contienen uno o
dosdominios comunes con el colgeno de tipo IX. El colgenode tipo
XIX tambin se ha detectado en zonas de los ba-samentos membranosos
y regiones vasculares. Estos datosapuntan a que estos colgenos,
junto con los de tipo XVy XVIII, podran formar un nuevo subgrupo de
colgenosdistribuidos en zonas de los basamentos membranosos.Su
papel se centrara en establecer interacciones estroma-basamento
membranoso y podran tener una implicacinen procesos angiognicos y
patolgicos.
Colgenos que forman redes
En este grupo se incluyen los colgenos de tipo IV, VIIIy X. El
colgeno de tipo IV es el principal componente es-tructural de la
lmina densa de los basamentos membra-nosos. El monmero de 395 nra
es ms largo que el de loscolgenos intersticiales; el procolgeno de
tipo IV no se pro-cesa despus de la secrecin, y se asocia formando
tina red omalla tridimensional flexible. El procolgeno de tipo
IVmantiene las regiones de los propptidos y presentapequeas
alteraciones en zonas de la triple hlice que otor-gan a sta
flexibilidad. Es el primer colgeno en el que sedescribieron
imperfecciones en los tripletes Gly-X-Y porinclusin o delecin de
aminocidos. La molcula estconstituida por tres dominios, el amino
terminal o regin 7S,la triple hlice interrumpida y el dominio NC1
en elextremo carboxilo terminal. Las molculas se asocian for-mando
redes o mallas tridimensionales estabilizadas co-valentemente
(figura 9). Las regiones amino terminalesde cuatro molculas de
colgeno de tipo IV se asocian deforma antiparalela y solapndose,
generando el dominio 7S.Adems de los puentes disulfuro, la lisil
oxidasa actasobre residuos de este dominio 7S, por lo que la
estabili-zacin se produce por entrecruzamientos covalentes
se-mejantes a los de los colgenos fibrilares. Adems, inte-raccionan
las regiones globulares carboxilo terminales(NC1); los puentes
disulfuro que se establecen entre losdominios NC1 de dos molculas
diferentes son otros delos enlaces que contribuyen a la
estabilizacin de las redesde colgeno.
La forma [a, (IV)], a,(IV) es la ms ubicua en los ba-samentos
membranosos, pero hay hasta seis cadenas po-
126
-
EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
lipeptdicas diferentes que, segn se asocien, forman las
dis-tintas variantes de colgeno de tipo IV presentes en dife-rentes
tejidos.
Los colgenos de tipo VIII y X, con casi la mitad de
losaminocidos que los intersticiales, alrededor de unos
700residuos, son los colgenos ms cortos y forman redes
he-xagonales. El colgeno de tipo VIII, aunque tambin lo-calizado en
otros tejidos, es un componente estructuralbsico de la membrana de
Descement, sintetizado por lasclulas del epitelio de la crnea
(figura 2). En el cartlago,adems de los colgenos de tipo II y IX,
que son biosin-tetizados por todos los condrocitos, se ha descrito
otrocolgeno, el de tipo X. Este presenta una localizacin
res-tringida y es biosintetizado nicamente por
condrocitoshipertrficos. Las estructuras que forma este colgeno
ho-motrimrico pueden reforzar la matriz extracelular en lazona
hipertrfica de la placa de crecimiento.
Otros colgenos
El colgeno de tipo VI, colgeno microfibrilar, forma fi-lamentos
con glbulos. Es un heterotrmero en el que unatriple hlice pequea de
105 nm queda flanqueada pordos dominios no colagenosos que
contribuyen con casilos dos tercios a la masa de la molcula. Tiene
una es-tructura modular multidominio con regiones homologasa las
encontradas en otras protenas. La estructura mo-lecular bsica para
la constitucin de las microfibrillas esun tetrmero, quedando los
dominios globulares expues-tos hacia el exterior de las mismas
(figura 10).
Los colgenos de tipo VII y XVII estn asociados conestructuras
especializadas ancladas a los basamentos mem-branosos. El colgeno
de tipo VII, homotrmero con unadistribucin limitada (piel, mucosa
oral y crvix), es el
principal componente de las fibras de anclaje (figura 10).stas
anclan los basamentos membranosos al estroma, re-forzando la unin
de clulas epiteliales al estroma ad-yacente. La triple hlice de
420-450 nm es la ms largadescrita para los colgenos de vertebrados;
presenta dis-continuidades y est flanqueada por dos dominios
nocolagenosos. En el extremo amino terminal de la molculaprecursora
se localiza una pequea regin globular (NC2),que participa en el
ensamblaje de las molculas. Los pro-colgenos agregan
antiparalelamente para formar un d-mero, solapndose en una regin
que se estabiliza porpuentes disulfuro. Tras la ruptura del dominio
NC2, losdmeros se asocian lateralmente formando una estructu-ra
empaquetada donde los extremos interaccionan, porun lado, con la
lmina densa y, por el otro, con las placasde anclaje.
En los hemidesmosomas, estructuras especializadas delas regiones
dermo-epiteliales que afirman la dermis albasamento membranoso, se
ha localizado el colgeno detipo XVII asociado a la membrana
celular. Este colgenose ha agrupado con el de tipo XIII, que tambin
contieneun dominio transmembrana, en la subfamilia de
colgenosasociados a membrana, conocidos ahora como
MACITs(Membrane-Associated Collagens with Interrupted Triple
h-lices). Los colgenos de tipo XV y XVIII de los basamen-tos
membranosos se han clasificado en la subfamilia delas multiplexinas
(mltiple triple-helix domain and inte-rruptions). Se caracterizan
por poseer un dominio centralcolagenoso interrumpido y flanqueado
por grandes ex-tensiones amino y carboxilo terminales. Al fragmento
car-boxilo terminal del colgeno de tipo XVIII,
denominadoendostatina, se le ha asignado un papel antiangiognico
einhibidor del crecimiento tumoral.
PROCOLGENO DE TIPO IV
7S TRIPLE HLICE DISCONTINUA
Interacciones
NC1
NC1 FORMACIN DE REDESTETRMEROEstructura tipo araa
ESTABILIZACIN:DMERO Entrecruzamientos (Lisil oxidasa)
Puentes -S-S-
Fig. 9.- Formacin de redes de colgeno de tipo IV. La molcula de
procolgeno de tipo IV, flexible y con inclusiones y deleciones en
la se-cuencia del triplete Gly-X-Y, mantiene los dominios no
colagenosos. La interaccin de molculas de procolgeno de tipo IV,
que se produ-ce a travs de las regiones 7S y NC1, conlleva la
formacin de dmeros, tetrmeros y, en ltimo trmino, redes
tridimensionales. stas se es-
tabilizan por enlaces covalentes de entrecruzamiento y por
puentes disulfuro.
127
-
M.-1 ANTONIA LI/ARBK IRACHETA
TIPO VI
_t 1 1 1 1 1 1 1 1 U j^ 1 1 1 1 1 1 1 1 F"
Nt
TIPO Vil
N rf. 450 nm
NC1 *
Triple hlice^ ^ ^ ^ ^ ^
105 nm
^znCt a /a2ct
NC2
Monmero
T+
M
Dmero
MICROFIBRILLA
Tetrmero Tetrmero
UI
FIBRAS DE ANCLAJE
-^7 60 nm
/ ^Basamento Placa demembranoso anclaje
Fig. 10.- Caractersticas y versatilidad en la organizacin
supramacromolecular de diferentes tipos de colgeno. Tres cadenas
a(VI), una deellas con una extensin no colagenosa de gran tamao,
forman las molculas de colgeno de tipo VI; los monmeros se
entrelazan for-mando microfibrillas en las que parte de los
dominios globulares se exponen al exterior. Las molculas de colgeno
de tipo Vil, ms largasy flanqueadas por dos dominios no colagenosos
(NC), agregan cabeza-cabeza formando dmeros. Los monmeros se
asocian formando ma-
nojos cuyos extremos nteraccionan con los basamentos membranosos
y las placas de anclaje.
Los genes de los colgenos
Los anlisis genticos han demostrado que los genes quecodifican
las cadenas de colgeno se encuentran dispersosen el genoma, y la
expresin de un determinado tipo de co-lgeno est sometida a un
riguroso control. Los genes delas cadenas proa, y proa, del colgeno
de tipo I se en-cuentran en los cromosomas 17 y 7, respectivamente.
Loscolgenos de tipo IV y tipo VI constituyen una excepcin,ya que,
para las cadenas proa,(IV) y proa:(IV), los genesse encuentran
prximos en el cromosoma 13, y los de lascadenas proa,(VI) y
proa^VI), en el cromosoma 21. Sinembargo, el gen codificador de la
cadena proas(IV) est enel cromosoma X, localizacin que puede
relacionarse conla mutacin que produce la enfermedad renal asociada
alcromosoma X (sndrome de Alport). Los que codifican lascadenas
proa de los colgenos fibrilares presentan bastan-tes similitudes;
son relativamente complejos, con una es-tructura bsica consistente
en 52 exones. De ellos, 42 co-difican la regin en triple hlice de
la cadena proa decolgenos de tipo II y III, y 41 la cadena proa del
colge-no de tipo I. En la secuencia de los exones se observa la
com-binacin y repeticin de unidades bsicas de 54 pares debases, que
codifican seis tripletes -Gly-X-Y-, o de 45 paresde bases, que
codifican cinco tripletes.
PATOLOGAS ASOCIADAS A LA MOLCULADE COLGENO
Durante muchas dcadas existi el convencimiento deque un grupo de
enfermedades estaban directa o indirec-
tamente relacionadas con el colgeno. La evidencia defi-nitiva
surgi de estudios realizados sobre enfermedadesgenticas v, desde
entonces, se han llevado a cabo mime-rosas investigaciones para
descubrir la base molecular deestos desrdenes hereditarios. La
sntesis anormal del co-lgeno o las alteraciones en su estructura y
en la interac-cin con otros componentes de la matriz producen
nu-merosas disfunciones en rganos, tales como alteracionesen el
sistema cardio-vascular (aneurismas articos y arte-riales, mal
funcionamiento de las vlvulas cardacas), enel ocular (dislocacin de
lentes), en el hueso (fragilidadsea y facilidad para que se
produzcan fracturas), en lapiel (cicatrizacin deficiente y
distensibilidad inusual) y enlas articulaciones (hipermovilidad,
artrosis). El conoci-miento que actualmente se est alcanzando sobre
las al-teraciones genticas tiene, adems, aplicaciones en el
pro-nstico de una enfermedad. Si el defecto molecular
puededeterminarse, ser posible predecir, al menos en ciertogrado,
la evolucin natural de la enfermedad y tomar pre-cauciones o actuar
para paliar sus sntomas.
Las enfermedades del colgeno comprenden un grupoheterogneo de
alteraciones con manifestaciones pleoi-trpicas y herencia
monognica; son conjuntos de com-plejidad variable. Como se recoge
en la tabla II, su natu-raleza puede ser hereditaria o adquirida, y
una patologapuede ser el resultado de una alteracin primaria,
porejemplo, mutacin en un gen de colgeno, o secundaria,si el
colgeno se modifica a causa de una alteracin que noest relacionada
directamente con esta molcula.
La relacin de enfermedades hereditarias cuyo defectoprimario
reside en la molcula de colgeno incluye, al me-
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-
El. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
1 ...enfermedades hereditarias
sndrome de Ehlers-Danlosvariantes de osteognesis
imperfectaepidermolisis bullosacondrodisplasiassndrome de cutis
laxasndrome de Menkeshomocistinuria
sndrome de Marfan (?)
enfermedades adquiridasdeficiencias nutricionalesrespuesta a la
inflamacinfibrosisaterosclerosisartrosis
envejecimiento prematuroneoplasiaesclerodermia
nos, el sndrome de Ehlers-Danlos, la osteognesis im-perfecta, la
epiderolisis bullosa, varias condrodisplasias yel cutis laxa. El
colgeno tambin se altera, pero de formasecundaria, en el sndrome de
Menkes (deficiencia en laabsorcin de cobre) y en la homocistinuria
(deficienciaen la cistationina sintetasa). Las primarias estn
causadasnormalmente por mutaciones en los genes que codificanpara
el colgeno o por alteraciones en la cantidad o acti-vidad de las
enzimas encargadas de la biosntesis del mismo.Tan slo considerando
los diferentes tipos del sndromede Ehlers-Danlos, que se comentarn
posteriormente, sepuede mostrar la diversidad de causas que pueden
pro-ducir una enfermedad. Las mutaciones, en este caso,conducen a
diferentes fenotipos que afectan a la estructuradel colgeno, a su
expresin, al procesamiento de los ex-tremos, a distorsiones en el
entrecruzamiento covalenteestabilizador de la fibras de colgeno, a
su maduracin oa la fibrillognesis. Adems, se puede afectar
potencial-mente la produccin de otras protenas no colagenosas,como
es el caso de los proteoglicanos.
Numerosas mutaciones en los genes de las cadenas ade colgeno son
responsables de diversas enfermedadesdel tejido conectivo (tabla
III). A la complejidad de estosgenes, con los inherentes problemas
que pueden surgir enel proceso de eliminacin de exones, se suman
las conse-cuencias drsticas que pueden originarse, alterndose
laestructura, por la sustitucin de un residuo en una cade-na de
colgeno. Slo considerando el colgeno de tipo I,se han identificado
un centenar de mutaciones en los ge-nes de las cadenas proa,(I) y
proa,(I) que originan dis-tintas patologas. La mayora de las
mutaciones crticasen los colgenos fibrilares afectan a las
glicocolas de lostripletes de las regiones en triple hlice,
alterndose la for-macin de la triple hlice y el proceso de secrecin
delprocolgeno. Si la formacin de la triple hlice se retrasa,las
hidroxilasas y transferasas modifican ms extensamenteel dominio
colagenoso, provocando una degradacin r-pida del monmero secretado
o bien que las molculasanmalas sean incapaces de formar estructuras
supramo-leculares. En la hipocondrognesis se ha detectado
unamutacin en la cadena a del colgeno de tipo II (sustitu-cin
G574S) que produce una disminucin de la secrecin,un procesamiento
anormal del procolgeno de tipo II y unaformacin de fibras anmala.
Sin embargo, la misma mu-tacin (G769S), en este caso afectando a
otro triplete,
provoca un cambio en los tipos de colgeno sintetizadosen el
cartlago.
La importancia fisiopatolgica de los basamentos mem-branosos ha
quedado patente tras la caracterizacin dedefectos genticos que
afectan a las cadenas de colge-no de tipo IV. No se han descrito
mutaciones causantes deenfermedades que afecten a los genes de las
cadenas del he-terotrmero [ai(IV)]2aj(IV)]; estas mutaciones son
letalesdada la distribucin ubicua de esta molcula. Sin embar-go,
las mutaciones en los genes de otras cadenas de este co-lgeno
pueden ser las responsables de anomalas que sloafecten a
determinados rganos. En este sentido, en elsndrome de Alport
asociado al cromosoma X se altera unode los tipos de colgeno de
tipo IV, no muy abundante,compuesto por las cadenas oc,(IV) y
cc.,(IV). En este sn-drome tambin se han detectado mutaciones
puntualesen el gen de la cadena oc,(IV) que producen la
consiguientedisfuncin de los basamentos membranosos de la
lminabasal glomerular. Tres mutaciones afectan a glicocolas delos
tripletes de dominios en triple hlice (G325R, G521Cy Gl 143D) y
otras dos alteran la regin carboxilo termi-nal (W1536S y C1564S).
Aunque cada una de ellas estasociada a una manifestacin clnica
diferente, a nivel mo-lecular, las interacciones necesarias para el
ensamblaje delos basamentos membranos se modifican. En la
leiomio-matosis difusa se han descrito mutaciones en los genes
delas cadenas oc(, (IV) y as(IV).
La composicin de la fibra es uno de los factores im-plicados en
el control del dimetro de la misma. La co-polimerizacin del colgeno
de tipo XI (minoritario fi-
Tabla III. Enfermedades hereditarias humanas causadaspor mutacin
en los genes de colgeno
Sndrome de Ehlers-Danlostipo Viltipo tVtipo II
Osteognesis imperfectaCondrodisplasias
acondrognesis IIhipocondrognesisdisplasia espondiloepifisiana
congnitadisplasia de Kniestsndrome de Sticklercondrodisplasta de
Schmid tipo metafisiariodisplasia espondilometafisiariosndrome de
Marshal
Sndrome de Alportautosmico recesivoligado al cromosoma Xcon
leiomiomatosis
Epidermolisis bullosaformas distrficasjuncionalatrfica
benigna
COL1A1, COLIA2COL3A1COL5A1COL1A1, COL1A2
COL2A1COL2A;C0L2A1COL2A1COL2A 1.COL11A1 COL
11A2COL10A1COL10AlCOL 11A 1
COL4A3, COL4A4COL4A5COL4A5, COL4A6
COL7A1COL17A1COL17A1
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.'1 ANTONIA LIZARBE IRACHETA
Fig. 11. - Degradacin de fibras de colgeno en tumores de
adeno-carcinoma de colon. En muchos tumores la matriz extracelular
apa-rece alterada. Por microscopa electrnica se detectan las fibras
delos colgenos intersticiales que, en este tumor, se visualizan
como inma-duras, sin formar o degradadas (A), cuando se las
comparan con el
aspecto que presentan en el tejido control (B).
brilar) con colgeno de tipo II controla el dimetro de lasfibras
de colgeno en el cartlago (figura 8). Los estudioscon el colgeno de
tipo XI permitieron describir la primeraenfermedad gentica humana
causada por una mutacin enun gen de un colgeno fibrilar minoritario
(sustitucin deglicocola por arginina), que causa el sndrome de
Stickler.Tambin se ha apuntado a este colgeno como una de
laspotenciales molculas alteradas en la osteoartritis. Muta-ciones
en el gen de colgeno de tipo X, que forma redesque refuerzan la
matriz extracelular en la zona hipertrfi-ca de la placa de
crecimiento, causan la condrodisplasia deSchmid. Recientemente se
han descrito mutaciones enotro colgeno minoritario, el de tipo
XVII, que produ-cen un tipo de epidermolisis hullosa.
Adems de toda la gama de enfermedades genticas he-reditarias, el
espectro se ampla al incluir las patologasadquiridas, aspectos
oncolgicos y la implicacin del co-lgeno en respuestas inmunolgicas
(tabla II). Algunas deestas enfermedades estn relacionadas con
disfuncionesen el complejo proceso de biosntesis del colgeno.
Defi-ciencias en hierro o vitamina C, condiciones que impi-den la
hidroxilacin de prolina, bloquean la formacinde la triple hlice,
degradndose las cadenas no hidroxi-ladas en el interior de la
clula. Por otro lado, se ha ob-servado que, con el envejecimiento,
se incrementa la con-tribucin de la glicosilacin no enzimtica,
proceso que harelacionado al colgeno con estados asociados a
hiperglu-cemia en la diabetes microangioptica.
En el desarrollo de tumores se ha observado una varia-cin en la
cantidad y tipos de colgenos biosintetizados.En ciertos tumores, la
cantidad de colgeno se reduce conrespecto a la del tejido control y
las fibras de colgeno delestroma tumoral aparecen distorsionadas;
su aspecto co-rresponde a fibras sin formar o a fibras en proceso
dedegradacin (figura 11). Por el contrario, otros tipos de tu-mores
se pueden caracterizar por un incremento en el con-tenido en
colgeno. Los colgenos tambin desempeanun papel central patognico en
ciertos desrdenes au-toinmunes; en una variedad de enfermedades
autoinmu-nes se ha observado la presencia de anticuerpos frente a
di-ferentes colgenos. El sndrome de Goodpasture, queafecta
particularmente a los basamentos membranosos del
glomrulo renal y del pulmn, se caracteriza por la pro-duccin de
anticuerpos frente al dominio NC1 de la ca-dena a,(IV). Tambin hay
evidencia experimental de queel colgeno de tipo II desempea un
papel crtico comoautoantgeno en la artritis reumatoide; el colgeno
detipo 1, en la esclerodemia, y el colgeno de tipo Vil, en
laepidermolisis hullosa adquirida.
Sndrome de Ehlers-Danlos
Antecedentes
La primera descripcin de un individuo que padecael sndrome de
Ehlers-Danlos (EDS) se debe a J. vanMeek'ren (1611-1666), mdico de
Amsterdam, queen 1657 describe a un joven espaol de las islas
Canarias,de 23 aos, que tiene capacidad para estirar su piel. El
mis-mo caso se recoge en 1668, acompaado de un grabadode
observaciones mdico-quirrgicas, donde se muestra lagran elasticidad
de la piel del pecho del paciente.
Actualmente esta enfermedad se diagnostica a travs demtodos
clnicos, bioqumicos, morfolgicos y funciona-les. Sin embargo, de
forma retrospectiva, y con valor di-dctico, se han relatado
ancdotas y descripciones pinto-rescas de personas que se
consideraban como curiosidadespor sus inusuales caractersticas
fsicas y que se dedicabana realizar giras o trabajaban en circos
mostrando sus ha-bilidades. As, la primera documentacin fotogrfica
de unapersona que padeca EDS data de 1880; la fotografa se ha-ba
incorporado como mtodo de documentacin clni-ca en 1850. Charles
Eisenmann, fotgrafo de retratos ins-tantneos, inmortaliz a Flix
Wehrle, conocido como elhombre elstico, que tena una gran capacidad
paraestirar su piel a una distancia prodigiosa para posterior-mente
retornar a su posicin. Adems, dada la gran mo-vilidad de sus dedos,
poda hacerlos girar hasta tocar laparte anterior y posterior de la
mueca. Al parecer, sucarrera se ensombreci por las hazaas ms
espectacularesde James Morris, conocido como el hombre de goma,que
poda estirar la piel de su garganta hasta los ojos.
El nombre de esta enfermedad se debe a Edvard Ehlers(1863-1937),
un dermatlogo de Copenhague que,en 1901, describi a un paciente de
cutis laxa, y al derma-tlogo parisino Henri-Alexandre Danlos
(1844-1912),que describi, en 1908, a otro paciente con la piel
fina,frgil e hiperelstica. En 1955, L. Jansen sugiri que elcolgeno
deba de estar implicado en estos defectos.
El sndrome de Ehlers-Danlos es un grupo muy hete-rogneo de
desrdenes hereditarios que afectan a la piel,ligamentos,
articulaciones, vasos sanguneos, rganos in-ternos, etc. Todos los
rganos, excepto el sistema es-queltico, son frgiles. Aunque los
datos relativos a laincidencia de esta patologa son muy variables,
en algncaso se recogen cifras de 1/5 000 personas. A pesar de
loscambios genticos heterogneos que se han descrito enesta
patologa, las repercusiones en el organismo tienenun limitado
repertorio de cambios morfolgicos y fun-
130
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EL COLGENO, UN CEMENTO RIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
tipo y defecto primario
Tipo 1deficiencias en la fibrillognesis
Tipo IImutaciones en genes de colgeno de tipo V
Tipo III
Tipo IVmutaciones en el gen COL5A1(colgeno de tipo III)
Tipo Vdeficiencia en lisil oxidasa
Tipo VIdeficiencia en lisil hidroxilasa
Tipo Vilprocolgeno N-proteinasa.mutaciones en genes COL1A1 y
COL1A2(colgeno de tipo I)
Tipo VIII
Tipo IXalteracin de la actividad de la lisil oxidasa
TipoXdefecto en fibronectina
caractersticas clnicas
Piel hiperelastlca y extenslble, frgil y pulverlzable.
Articulaciones hipermovibles. Ruptura demembranas y terminacin
prematura del embarazo. Deformidades
msculo-esquelticas.Complicaciones vasculares e intestinales.
Forma menos severa. Elasticidad, extensibilidad y movilidad
ligeramente aumentada, pero limitadaa piel y articulaciones de pies
y manos.Pocas anormalidades en piel Laxitud en articulaciones
generalizada. Dislocaciones y artritis.
Sndrome arterial (ruptura de arterias). Piel fina y pulverizable
pero no hiperelasticidad. Mnimahipermovilidad de articulaciones,
limitada a manos y pies.
Piel hiperextensible, pero no frgil; articulaciones
moderadamente hiperextensibles. Estatura baja,hernias
inguinales.Sndrome ocular (desprendimiento de retina). Alteraciones
en piel y articulaciones. La esclera esfina, azul y frgil. Hipotona
muscular. Osteopoross.
Alteraciones en piel ligeras. Articulaciones muy movibles y
ligamentos alterados. Luxacionesrecurrentes. Hipotonia muscular.
Pequea estatura.
Moderada fragilidad y suave hiperextensbilidad de la piel. Poca
hipermovilidad de articulaciones.Enfermedad periodontal y prdida
prematura de dientes.
Piel laxa, pero poco elstica. Hipermovldad de articulaciones
moderada. Cicatrizacin normal.
Disfuncion plaquetaria debido a alteracin en fbronectina
plasmtica y celular. Alteraciones en piely articulaciones.
dnales. En 1967 se estableci una clasificacin en tresgrupos
pero, posteriormente, se increment a diez tiposbasados en una
combinacin de criterios clnicos, gen-ticos y bioqumicos; adems, en
alguno de ellos ya sehan descrito subgrupos. Sin embargo, muchos
pacientesno se pueden incluir en ninguna de estas diez categor-as.
Los diez tipos de Ehlers-Danlos, as como algunas desus
caractersticas, se recogen en la tabla IV. Los tiposautosmicos
dominantes se asocian a mutaciones en lasmolculas de colgeno, y los
tipos recesivos, a defectosen sistemas enzimticos implicados en la
biosntesis decolgeno.
De forma general, los sntomas y alteraciones mscomunes afectan a
la piel y a las articulaciones. La pieles blanquecina, fina, blanda
y delgada, y muestra unahiperelasticidad cutnea o
hiperextensibilidad que va-ra segn la localizacin corporal. En
algunas reas, lapiel hiperelstica parece estar poco adherida al
tejidosubcutneo, se extiende fcilmente y retorna a su po-sicin
original. Las manos, por ejemplo, pueden tenerun aspecto de guantes
finos y anchos, poco adaptadosa la estructura msculo-esqueltica. La
fragilidad cu-tnea se refleja en una cicatrizacin anormal,
mos-trando la piel en las reas daadas, frecuentementepigmentadas,
un aspecto semejante al papel de ciga-rrillo. Algunos pacientes
pueden tocarse la punta dela nariz con la lengua. La hipermovilidad
de las arti-culaciones parece ser el resultado de la laxitud de
losligamentos y de los tendones de la articulacin, asociadotodo
ello, posiblemente, con una hipotona muscularque facilita las
contorsiones de los dedos y miembros
(figura 12). Aunque las anormalidades seas son me-nos
frecuentes, los enfermos pueden presentar pies pla-nos,
dislocaciones de las articulaciones, ocasionales ohabituales en
funcin de la laxitud de las mismas, de-formidad de la columna,
deformidad de la pared to-rcica y osteoartritis. Las complicaciones
gastrointes-tinales son escasas a pesar de las alteraciones que
sufreel tracto gastrointestinal, aunque se pueden formarhernias
inguinales y umbilicales, o perforaciones. Tam-bin pueden padecer
alteraciones neuromusculares,oculares y orales.
Fig. 12.- Hipermovilidad de articulaciones. Una de las
caractersti-cas detectadas en el sndrome de Ehlers-Danlos es la
hipermovilidadde las articulaciones. Se muestra la facilidad para
hacer girar los de-dos desde la parte posterior de la mano hacia la
parte anterior delbrazo as como la alteracin de las articulaciones
entre las falanges
de los dedos.
131
-
M.-1 ANTONIA LIZARBE IRACHETA
Tipos y defecto molecular
La severidad de la enfermedad es muy variable, des-de grave a
benigna. En el EDS de tipo I, de tipo grave,los pacientes tienen
una piel hiperextensible, frgil, pul-verizable y una cicatrizacin
anormal. Las articulacio-nes muestran hipermovihdad, se detectan
deformacio-nes del trax y complicaciones vasculares e
intestinales.La gravedad del EDS de tipo IV se debe a la
posibilidadde que se produzca la rotura de las arterias por la
ex-trema fragilidad de las paredes de las mismas. Estos pa-cientes
muestran poca hipermovilidad de las articula-ciones, usualmente
limitada a los dedos. Aunque lahiperelasticidad de la piel es mnima
o nula, sta es muyfina y traslcida; a travs de ella, en el pecho,
abdomeny extremidades, se visualiza claramente todo el rbol
ve-noso. La piel de las manos y pies tiene un aspecto en-vejecido
(acrogeria). Sin embargo, en las personas quepadecen EDS del
subgrupo VIII, de tipo benigno, sedetectan pocas alteraciones en
piel y articulaciones, li-mitndose la manifestacin de la enfermedad
al perio-donto.
El defecto molecular bsico no se ha elucidado en to-dos los
tipos de EDS establecidos, pero lo que s parececlaro es que el
colgeno, y en consecuencia el tejido con-juntivo, est afectado en
mayor o menor grado. Adems,en muchas ocasiones el defecto molecular
descrito pue-de ser variable (como puede ser el tipo y posicin de
lasmutaciones y la clase de cadena de colgeno alterado).En los
tipos I, II y III, asociados por la sintomatologa,se ha postulado
que el defecto bsico radica en la deses-tabilizacin de las fibras
de colgenos intersticiales debidoa un entrecruzamiento anormal, lo
que dara cuenta delos cambios en las propiedades fsicas de la piel.
En algunoscasos de EDS de tipo I se ha propuesto que el
procesa-miento del procolgeno de tipo I est alterado, por loque el
proceso de fibrillognesis se realiza de forma defec-tuosa. En otros
casos se ha detectado una reduccin o au-sencia de sntesis de la
cadena proa : de colgeno de tipo I,que, junto a una degradacin
intracelular del colgenorecin formado, se traduce en una reduccin
del conte-nido de colgeno del tejido a la mitad de lo
normal.Recientemente se han descrito mutaciones en el colge-no de
tipo V que pueden ser responsables del EDS detipo II.
El EDS de tipo IV, el de tipo arterial, se ha asociado
adeficiencias en el colgeno de tipo III. Se han descritocasos en
los que el contenido de colgeno de tipo III enaorta y piel es muy
bajo; la tasa de sntesis de este col-geno se puede reducir hasta un
90 %. La formacin dela triple hlice es anmala, las cadenas de
colgeno anor-males se ensamblan lentamente y se producen numero-sas
modificaciones que hacen que el colgeno, como con-secuencia de la
inestabilidad de la triple hlice, se excretelentamente o que la
molcula recin formada se degradeintracelularmente. Esto puede ser
debido a diferentescausas, como la delecin a;enmica en uno de los
alelos
del gen COL3A1, o a mutaciones puntuales que produ-cen un
proceso anormal de eliminacin de intrones oque hacen que se
reemplacen residuos de glicocola en laregin de la triple hlice.
En el caso del EDS de tipo V, extremadamente raro yaque hay un
nmero muy reducido de casos descrito, seha apuntado como posible
defecto molecular un nivelbajo de la enzima lisil oxidasa en la
piel y otros tejidos. Estadeficiencia en lisil oxidasa provocara
una disminucin enlos entrecruzamientos estabilizadores y, por lo
tanto, unadisfuncin en las propiedades extensibles de las fibras
decolgeno.
En el EDS de tipo VI, conocido como el tipo ocular,se ha
detectado una marcada deficiencia en lisil hidroxi-lasa o cambios
en sus propiedades cinticas, cuya actividaden cultivo de
fibroblastos se reduce del 2 al 50 % de laactividad normal. Ello se
traduce en deficiencias en losentrecruzamientos en los que estn
implicados los resi-duos de hidroxilisina. Independientemente del
tipo dealteracin o mutacin que sufra la enzima, la conse-cuencia de
esta deficiencia acarrea que el contenido encualquier tipo de
colgeno sintetizado disminuya, aun-que de forma variable en
distintos tejidos. La falta decorrelacin entre la actividad de la
lisil hidroxilasa, elcontenido en hidroxilisina y la severidad del
fenotipoobservada han hecho postular ciertas hiptesis. Por
ejem-plo, se podran explicar estas discrepancias si
existiesendiferencias especficas tisulares o mltiples formas de
laenzima, o si la afinidad de la forma de enzima mutadapor varios
sustratos o por concentraciones crticas de co-factores fuera
distinta.
Las primeras observaciones sobre el EDS de tipo VII pu-sieron en
evidencia una acumulacin anmala de la mo-lcula de procolgeno en
piel y tendones. Ello apuntabahacia defectos en la conversin del
procolgeno en col-geno. De hecho, la actividad de la procolgeno
N-pro-teinasa se reduce por mutaciones entre un 10 y un 40 %en EDS
VIIC. Sin embargo, en EDS VIIA y VIIB no esuna deficiencia en esta
actividad enzimtica, son las mu-taciones en las cadenas proa, y
proa, del colgeno detipo I el defecto molecular bsico. Est claro
que muta-ciones en la cadena procx: originan una cadena de col-geno
alterada, pNa, (I), que retiene la extensin N-ter-minal, que, en
condiciones normales, debera sereliminada. El mantenimiento de esta
extensin interfie-re en la fibrillognesis y en el entrecruzamiento,
y provocala formacin de fibras anormales de colgeno. Aunqueson
varias las mutaciones descritas en distintas posiciones,un ejemplo
clarificador lo constituye la prdida total o par-cial en el exn 6
de las cadenas proa, y proa,. Como pa-radoja, en este caso una
delecin trae como consecuen-cia la produccin de una protena ms
larga que la normal,pero con unas propiedades funcionales
alteradas. Estamutacin causa la eliminacin de un segmento de en-tre
18 y 24 aminocidos en la cadena polipeptdica,perdindose el sitio de
reconocimiento de la procolge-no N-proteinasa y, adems, un residuo
de Usina crtico para
132
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EL COLGENO, ;UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
el entrecruzamiento intermolecular. En algunos casos enlos que
la mutacin afecta de forma diferente, se pierdeel sitio de corte de
la enzima, pero se preserva el residuode Usina; las consecuencias
son las mismas, ya que el re-siduo de lisina queda en una posicin
que no es reco-nocida por el sistema enzimtico implicado en la
forma-cin de entrecruzamientos, la lisil oxidasa. Todo elloapunta a
que, en la forma mutante, la retencin de laparte que debe
eliminarse desempea un papel crtico enla patognesis de esta
enfermedad.
En el caso del EDS de tipo IX, las alteraciones bioqu-micas
detectadas se centran en modificaciones en la ac-tividad de la
enzima lisil oxidasa. Aunque el defecto pri-mario se desconoce,
parece que esta patologa se generapor las anormalidades detectadas
en la homeostasis del co-bre, similar en algunos aspectos al
sndrome de Menkes.Sin embargo, en contraste con los casos de
sndrome deMenkes, las fibras elsticas no estn alteradas. Al
reducirseel nivel srico del cobre, cofactor de la lisil oxidasa, se
re-duce esta actividad enzimtica y la de otras enzimas
norelacionadas con el metabolismo del colgeno, pero quetambin
requieren cobre, como la dopamina-P-hidroxi-lasa. Por microscopa
electrnica se ha observado que lasfibras de colgeno de la piel de
los pacientes tienen un di-metro mayor y estn empaquetadas de forma
ms densaque en los controles. Tambin, en pacientes donde
sediagnostica EDS de tipo X, el defecto molecular prima-rio no se
centra en la molcula de colgeno. En este casose ha descrito que las
alteraciones en la fibronectina plas-mtica y celular podran ser las
responsables de las anor-males propiedades de la piel y
articulaciones de estos pa-cientes.
Otras formas de este sndrome son los casos espordi-cos descritos
en pacientes con retraso mental o aquellos quetienen alterado el
metabolismo de proteoglicanos, peroque clnicamente presentan
adicionalmente los sntomasclsicos de la enfermedad de
Ehlers-Danlos.
Osteognesis imperfecta
Antecedentes y caractersticas
La enfermedad debe su nombre a Lobstein y Vrolik,quienes
describieron formas letales de esta patologa a fi-nales del siglo
XVIII y principios del XIX. El estudio de al-gn esqueleto de momias
egipcias ha permitido describiruna morfologa compatible con este
sndrome. Adems,segn los relatos de la poca, parece que Ivar Benlos
(si-glo XI), hijo del rey de Dinamarca, padeca la
enfermedad.Asimismo, en Inglaterra, se ha encontrado un esqueleto
delsiglo XVII con alteraciones que pueden corresponder a
estapatologa.
La osteognesis imperfecta constituye otro grupo detrastornos
hereditarios del colgeno de tipo I, caracterizadospor una
fragilidad sea que predispone al paciente a su-frir fracturas
despus de traumas mnimos y a padecer unadeformacin esqueltica
progresiva (figura 13). Aunque el
Fig. 13.- Radiografa de un paciente con osteognesis
imperfecta.Una de las caractersticas de la osteognesis imperfecta
es la fragi-lidad sea que provoca fracturas seas y la deformidad de
los huesos,
como se muestra en la figura.
principal tejido afectado es el seo (huesos cortos y
claros),tambin estn alterados otros tejidos ricos en colgeno detipo
I, como los ligamentos, tendones, fascia y dientes.La escoliosis
torcica, deformacin de la pared torcica yde la columna vertebral,
en la poblacin con osteogne-sis imperfecta, parece influir sobre la
funcin pulmonary calidad de vida de los pacientes.
Tipos y defecto molecular
El defecto molecular se centra en alteraciones en la mo-lcula de
colgeno de tipo I. Se han descrito alrededorde 50 mutaciones que
afectan a los dos genes (COL1A1y COL1A2) del colgeno de tipo I en
pacientes con osteo-gnesis imperfecta. Una de las caractersticas de
esta pa-tologa es la gran variabilidad clnica con la que se
pre-senta. Est asociada a un amplio espectro de fenotiposque varan
desde leve a severo y letal, y que son el resul-tado de la
heterogeneidad observada a nivel molecular.Sin embargo, se han
intentado agrupar en slo cuatro gru-pos o tipos, cuyas
caractersticas se recogen en la tabla V.Los fenotipos varan segn la
cadena de procolgeno queest afectada y de acuerdo con la naturaleza
y la localiza-cin de la mutacin. En estos tipos de osteognesis
im-perfecta (I-VI), el defecto molecular bsico radica en
lasmutaciones de los genes de las cadenas de colgeno detipo I. En
otros dos tipos adicionales de esta enfermedad(Vy IV), el defecto
molecular no se centra en mutacionesen los genes de colgeno. La
incidencia combinada de to-
133
-
M.;1 ANTONIA LIZARBF IRACHF.TA
tipo
tipo 1
tipo II
tipo III
tipo IV
alteracin molecular
Alteraciones en cadenas prou del colgeno de tipo 1. El colgeno
sesintetiza a partir del alelo normal, pero la cantidad de colgeno
totalest reducida a la mitad. Formacin de fibras anormal.
Alteraciones en cadenas proa, (1) y proa,, (1). Reagrupamiento
degenes de colgeno. Delecin de exones, delecin de un triplete
ysustituciones de residuos de glicocola que afectan al dominio
entriple hlice. Sustituciones y pequeas delecciones en regin
delpropptido C-terminal.
Sustitucin de residuos de glicocola en proa, (1) y proa,, (1) y
deleaonesde aminocidos [proa;(D] del dominio de triple hlice.
Delecin de4 pares de bases del gen COL1A2 que imposibilita la
incorporacinde la cadena proa2 (1) en la molcula de
colgeno.Sustituciones de residuos de glicocola del dominio en
triple hlicede las dos cadenas. Delecin de un triplete en la cadena
proa- (1).
caractersticas clnicas
Leve. Fragilidad sea pero pocas deformidades y estatura
normal.Esclerticas azules. Con frecuencia, sordera presenil.
Perinatal letal. En el periodo perinatal es letal por la
anormalmineralizacin de la calvaria; fracturas y deformidad en
huesos largos.Esclerticas oscuras. Es la forma ms severa.
Moderadamente severa. Deformacin progresiva de los huesos
conmoderada deformidad del pecho. Esclertica normal o
azul.Dentinognesis imperfecta. Crecimiento limitado, corta
estatura.Prdida de audicin. Es una de las formas con ms
variabilidad.
Deformidad sea de leve a moderada y estatura corta,
fracturas.Esclertica normal. Dentinognesis imperfecta, prdida de
audicin.
das las formas de esta enfermedad es de alrededor de unapor 10
000 personas.
El defecto molecular, las mutaciones detectadas en losgenes
COL]Al y COLIA2, acarrea ciertas alteraciones enel ensamblaje de
las cadenas individuales, provocando quela secrecin del colgeno sea
un proceso lento. Ello pro-duce una inestabilidad de la molcula y
una formacinde fibrillas defectuosa. En el hueso, aunque se
incorporenun nmero reducido de las cadenas anormales, se produ-ce
una alteracin del proceso de mineralizacin. En losanlisis
morfomtricos de fibrillas de colgeno se haobservado que el dimetro
de las fibras de colgeno detipo I se reduce considerablemente. De
un valor mediode 73 nm, en los controles, pasa a 57 nm y 45 nm, en
laosteognesis imperfecta de tipo I y II, respectivamente.Las
fibrillas ms finas no seran capaces de producir sitiosde nucleacin
para la propagacin mineral y podran de-sempear un papel importante
en la fragilidad sea tpicade esta enfermedad. Los anlisis del
contenido mineral yde la densidad sea, teniendo en cuenta el rea
analizaday la edad de los pacientes, han mostrado una reduccin
sig-nificativa en estos parmetros. Por tomografa compute-rizada,
que permite determinar la densidad sea corticaly la trabecular, se
ha observado que los bebes y nios conosteognesis imperfecta de tipo
I poseen niveles bajos, enrelacin a los controles. Sin embargo, en
adultos, la den-sidad sea cortical se eleva, lo que podra explicar
el des-censo en la frecuencia de fracturas en individuos con
estetipo de patologa con respecto a la etapa de niez.
La osteognesis imperfecta de tipo I presenta un feno-tipo
relativamente leve y herencia dominante; esto con-cuerda con el
hecho de que, si bien slo se producen la mi-tad del nmero normal de
las molculas, stas sonnormales. Las mutaciones detectadas en el gen
COL1AJ,que dan lugar a un alelo nulo, producen la terminacin
pre-matura de la cadena proa,. As, las repercusiones de unamutacin
que hace que no se exprese el producto gnicoson mucho menores que
el efecto de los alelos negativosdominantes. Las consecuencias ms
graves de la produc-cin de cadenas proa, estructuralmente
defectuosas (en
comparacin con la no produccin de las mismas) son enparte un
reflejo de la estequiometra del colgeno de tipo I,dos cadenas proa,
y una proa,. Si una cadena proa, esanormal, tres de cada cuatro
molculas de colgeno po-seern al menos una cadena defectuosa; en
cambio, si unacadena proa, es defectuosa, slo una de cada dos
molculasde colgeno estar afectada. Ello indica que el efecto
delalelo murante est amplificado debido a la naturaleza po-limrica
de la molcula de colgeno.
La forma de la enfermedad ms grave es la de tipo II, quese
origina por mutaciones que producen cadenas proa, yproa,
estructuralmente anormales. Las alteraciones se loca-lizan en
residuos situados en la triple hlice, producindosesustituciones
cerca del extremo carboxilo de la cadena enlas que tin residuo de
glicocola se reemplaza por otro distinto.Estas sustituciones causan
de modo invariable la forma le-tal, independientemente de la
naturaleza del residuo susti-tuido. Algunos ejemplos descritos son
las sustituciones en elgen CUIJA 1 (G478S y G994D), que son debidas
a tran-siciones, o las del gen CL1A2 (G319V), producidas por
mu-taciones puntuales contiguas. En los pocos casos estudiadosde
osteognesis imperfecta de tipo III y IV, las mutacionesse
localizan, normalmente, en el extremo N-terminal de lamolcula y,
aunque el residuo que sustituye sea relativa-mente pequeo, como la
serina, se origina la enfermedad.
Se estn evaluando distintos tratamientos, como la im-plantacin
de varillas intramedulares, que disminuye lafrecuencia de produccin
de fracturas. Estas implan-taciones se realizan con tcnicas
quirrgicas que mini-mizan el trauma quirrgico y la
desvascularizacin delhueso. Otro tratamiento clnico experimental es
la admi-nistracin de pamidronato (un bisfofonato) a nios,
queincrementa la densidad sea media y disminuye la tasade
fracturas. Tambin se est analizando el efecto de lahormona del
crecimiento en el metabolismo del calcio.
Epidermolisis bullosa
La asociacin estable entre la epidermis y la dermis seconsigue a
travs de estructuras de unin que incluyen a
134
-
El. COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUF. MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TLSULAR?
2
5
Desmosoma
O MembranaO o plasmticac c Lmina lcida i_Q Lmina densa(0 C(0 ^m
E
/Citoesqueleto
/ \ \ I \ A ^em'c'esmc)sc>rna
\Filamentos intermedios
^ | Queratinas 5 y 14Cadherinas
Colgeno XVII
Colgeno IV
Dermispapilar
Fibras decolgeno
Fibras deanclaje
Placa deanclaje
ProteoglicanosElastina, Fibrillina
Colgeno Vil
Colgenos intersticiales(I, III y V)
Colgeno VI
Fig. 14.- Molculas y estructuras detectadas en los sitios de
unin dermis-epidermis. Los queratmocitos bsales estn unidos a la
dermis atravs de diferentes y complicadas estructuras que, a modo
de red, anclan el citoesqueleto a las placas de anclaje. En la
parte derecha dela figura se indican los diferentes tipos de
colgeno que forman parte de cada una de las estructuras. Mutaciones
en varias molculas, en-tre ellas los colgenos de tipo Vil y XVII,
son responsables de diferentes tipos de epidermolisis bullosa que
se caracteriza por una fragilidad
de la piel que predispone a la separacin de la dermis de la
epidermis, con la consiguiente formacin de ampollas.
los hemidesmosomas, y a los filamentos y fibras de an-claje. Se
forma una compleja red que interconecta el me-dio intracelular de
los queratinocitos bsales a travs de lamembrana basal, que separa
la dermis de la epidermis,con el estroma subyacente (figura 14).
Aberraciones enestas estructuras, que pueden ser debidas a lesiones
en di-ferentes genes, pueden producir la fragilidad de la piel
anivel del basamento membranoso o de la dermis.
La epidermolisis bullosa, un grupo heterogneo de al-teraciones
cutneas, se caracteriza por la fragilidad de la piely la facilidad
para que se formen ampollas. Frecuente-mente estas alteraciones
estn asociadas a otras manifes-taciones extracutneas en tejidos con
epitelio estratifica-do; entre otras, erosiones de la crnea y en el
epitelio dela trquea. La epidermolisis bullosa se ha dividido en
va-rias categoras clnicas, que incluyen las variantes
simple,hemidesmosomal, juncional y distrfica. En cada uno deestos
casos, la zona afectada, o la regin por donde se pro-duce la
separacin dermis-epidermis, es diferente.
La gama de colgenos que se encuentra en estas loca-lizaciones es
variada: en la membrana del queratinocitoaparece el colgeno de tipo
XVII, y en el basamento mem-branoso, el colgeno de tipo IV. Los
manojos de colge-no de tipo VII, que forman las fibras de anclaje,
conectanla lmina densa del basamento membranoso con las pla-cas de
anclaje. Entrelazndose con las fibras de anclaje selocalizan fibras
de colgenos intersticiales (I, III y V) ymicrofibrillas de colgeno
de tipo VI.
Se han descrito mutaciones en diez genes distintos quecodifican
diferentes molculas implicadas en el manteni-miento de las uniones
dermoepiteliales; esto puede darcuenta de la heterogeneidad clnica
de esta enfermedad. En-tre estos genes se encuentran dos que
codifican para ca-denas a de colgeno. Ciertas mutaciones en el gen
de co-lgeno de tipo Vil (COL7A1) parecen ser las responsablesde los
casos de epidermolisis bullosa distrfica. Los tipos demutaciones
detectadas son muy variables, como mu-taciones sin sentido,
mutaciones puntuales o pequeas
135
-
M.a ANTONIA LIZARBE IRACHETA
inserciones o deleciones. Frecuentemente se producen
sus-tituciones de residuos de glicocola de la regin en triplehlice.
En las variantes desmosomales y en formas no le-tales de la
juncional se han detectado mutaciones en elgen COL17A1 del colgeno
de tipo XVII.
Condrodisplasias
En 1 878, Parrot acu el trmino acondroplasia paraidentificar a
personas de baja estatura y proporciones cor-porales anormales.
Hasta 1990 no se elucidaron las mu-taciones responsables ni se
caracterizaron los mecanismospatognicos por los que se altera el
crecimiento del hueso.
Las condrodisplasias, de nomenclatura confusa y clasi-ficacin
realmente compleja, son un conjunto de enfer-medades caracterizadas
por alteraciones en la formacindel esqueleto durante el
crecimiento. Por ello, se produ-cen deformaciones esquelticas y
prdida de la propor-cin entre la longitud del tronco y la de los
brazos y pier-nas. La severidad vara desde formas letales,
incompatiblescon la vida, a formas tan benignas que son difciles
dedetectar. Las principales alteraciones detectadas son
lasmodificaciones que se producen en los componentes delcartlago de
los huesos en crecimiento.
Las condrodisplasias son el resultado de la mutacin degenes
cuyos productos defectuosos no permiten que trans-curra de forma
correcta el proceso de osificacin endo-condral, responsable de la
formacin de hueso. En con-diciones normales, clulas mesenquimales
pocodiferenciadas se diferencian a condrocitos, las clulas
delcartlago. Estas clulas producen las protenas de la
matrizcartilaginosa que, posteriormente, se convertir en hueso.Para
ello, el condrocito se diferencia a un fenotipo hiper-trfico, el
cual altera y cambia la composicin y organi-zacin del cartlago.
Esto permite la vascularizacin delcartlago y, adems, en esta
remodelacin se forma el hue-so. Los colgenos de cartlago que
participan en todos es-tos cambios son los de tipo II, IX y XI
(figura 8).
Entre otras mutaciones, las que afectan a varios genes decolgeno
se han considerado como las potenciales res-ponsables de que los
cambios cartlago-hueso no se pro-duzcan de forma adecuada. En la
tabla III se recogen losgenes de colgeno en los que se han
detectado mutacio-nes que generan esta patologa. Algunas de stas
producenuna reduccin en la secrecin de colgeno de tipo II,
elprincipal componente de la matriz cartilaginosa. Las mu-taciones
en el colgeno de tipo X producen distorsionesen la zona
hipertrfica, ya que la sntesis de este colgenoest limitada a esta
regin.
Sndrome de Marfan
Uno de los ejemplos claros de patognesis gentica-mente
heterognea lo constituye el sndrome de Marfan.Esta patologa lleva
el nombre del doctor Antoine-Ber-nard Marfan (1858-1942), profesor
de Pediatra en Parsque, en 1896, describi el caso de una nia de
cinco aos
de edad, muy alta, con dedos, brazos y piernas largos
quepresentaba otras anormalidades esquelticas y trastornosde
diversa severidad. En un diagnstico retrospectivo,por el aspecto
caracterstico de los pacientes con este sn-drome, se especula que
el msico italiano Nicols Paga-nini (1782-1840) y el presidente de
Estados Unidos Abra-ham Lincoln (1809-1865) pudieron haber sufrido
estaenfermedad. Segn alguna tesis, Paganini, uno de los gran-des
virtuosos del violn, debe su incomparable virtuosismoa
coincidencias fortuitas y afortunadas de tres factores: uninmenso
genio musical, una aptitud o instinto para la dra-matizacin, y una
destreza manual conferida por haber na-cido con los dedos largos y
la hiperextensibilidad de las ar-ticulaciones del sndrome de
Marfan. Los grabados del artistamuestran un fsico delgado, con
rasgos angulares, largasextermidades y manos con dedos largos,
delgados e hipe-rextensibles. La posibilidad de que Abraham Lincoln
su-friera el sndrome de Marfan se discute y debate actual-mente;
los que apoyan esta hiptesis lo hacen considerandoprincipalmente su
aspecto fsico (figura 15).
Los sntomas de sndrome de Marfan pueden ser leveso graves: es un
modelo variable de anormalidades quepueden afectar al sistema
esqueltico (huesos y ligamen-tos), al cardiovascular (corazn y
vasos sanguneos), y pro-vocar trastornos oculares. La sintomatologa
clnica sepuede manifestar al nacer o bien aparecer en la vida
adulta.Es una enfermedad de carcter autosmico dominanteque tiene
una incidencia de una de cada 10 000 personas.
Los individuos afectados presentan un aspecto caracters-tico,
debido a las anormalidades esquelticas que padecen,siendo altos,
delgados y con articulaciones hiperextensibles.Los brazos y las
piernas suelen ser inusualmente largos enproporcin al torso. La
espina dorsal puede presentar cur-vaturas (escoliosis) y el esternn
puede sobresalir o pare-cer hundido. Los dedos son muy largos, con
apariencia depatas de araa (aranodactilia), y, por lo general, la
carasuele ser larga y estrecha. Pueden presentar un cuadrodental
caracterizado por unas quijadas estrechas, paladaralto y deformado,
y el apiamiento de los dientes. Losdefectos dentales no revisten
gravedad alguna, y no dejande ser un inconveniente meramente
esttico que puedecorregirse mediante ortodoncia. En algunos
pacientes conesta enfermedad se ha descrito la fragmentacin de
lasfibras elsticas de la aorta y una disminucin en el conte-nido en
desmosina, reflejo de una deficiencia en los enla-ces de
entrecruzamiento que estabilizan la fibra elstica.
El principal peligro para los pacientes se produce cuan-do se ve
afectado el sistema cardiovascular. Las vlvulasdel corazn, grandes
y blandas, son la causa de los soploscardacos y del murmullo del
corazn. Se ha detectadotambin dilatacin de la aorta, aneurismas,
diseccin dela aorta y alteraciones en las vlvulas cardacas y de la
aor-ta. Los trastornos oculares afectan al 50 % de las personascon
este sndrome, que presentan subluxacin o disloca-cin del
cristalino; el cristalino est descentrado como re-sultado de un
defecto en el ligamento de suspensin. Lamiopa es otro sntoma comn,
independientemente de
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EL COLGENO, UN CEMENTO BIOLGICO QUE MANTIENE LA ARQUITECTURA Y
PLASTICIDAD TISULAR?
U i
Fig. 15.- Escultura de Abraham Lincoln. Considerando
principal-mente el aspecto fsico de Abraham Lincoln, se ha sugerido
quepudo sufrir el sndrome de Marfan. Esta enfermedad se asoci a
unadisfuncin del metabolismo del colgeno pero, actualmente, el
de-fecto molecular bsico se ha asociado a mutaciones en el gen de
la
fibrillina-1, un componente de las fibras elsticas.
que el cristalino est centrado o no. Tambin la retina,sensible a
la luz, tiene tendencia al desprendimiento, y escorriente el
estrabismo y el desarrollo de glaucoma.
Defecto molecular
Hasta la dcada de los ochenta del siglo pasado, el de-fecto
molecular del sndrome de Marfan se asociaba conanormalidades en la
molcula de colgeno, ya que stese extraa fcilmente de tejidos
afectados. Los primerosdatos del defecto molecular de esta patologa
mostraronuna insercin mutacional en la cadena proa, del colgenode
tipo I, lo que provoca la inclusin de alrededor de 25residuos en la
regin en triple hlice (posiblemente porduplicacin de un segmento
codificado) y conduce auna anormal estabilizacin de las fibras de
colgeno porun entrecruzamiento anmalo. Otras alteraciones en
lacadena proa, del colgeno de tipo I, como la sustitu-cin de la
arginina 618 (que ocupa la posicin Y de untriplete) por un
glutmico, tambin se propusieron comoresponsables de las
alteraciones observadas. El incre-mento en la solubilidad del
colgeno tisular se debe adeficiencias en el entrecruzamiento qumico
estable delcolgeno. Tambin se detectaron alteraciones en
otroscomponentes de la matriz extracelular, como los
proteo-glicanos y los glicosaminoglicanos. Adems, todas
estasalteraciones estaban asociadas a trastornos en los
tejidoselsticos ya que, en algunos pacientes con esta enferme-dad,
se observaron otros sntomas, como la fragmenta-cin de las fibras
elsticas de la aorta y una disminucinen el contenido en desmosina,
reflejo de una deficien-cia en los enlaces de entrecruzamiento que
estabilizan la
fibra elstica. La heterogeneidad clnica de esta patolo-ga hizo
que se considerasen a numerosos genes de pro-tenas de la matriz
extracelular (elastina, fibronectina,genes de los colgenos de tipo
I, II y III y de las cadenasproa, (V) y proa, (VI), y fibrillinas)
como potencialescandidatos del defecto molecular bsico del
sndromede Marfan.
Con los estudios y conocimientos sobre los compo-nentes de la
fibra elstica, en 1991 se asoci el sndromede Marfan a deficiencias
en un gen del cromosoma 15. Unagran variedad de mutaciones en el
gen FBN1 seran lasresponsables de la enfermedad. Dependiendo del
tipo y lo-calizacin de la mutacin, se podra explicar la
distintagravedad que pueden revestir los sntomas. El gen
FBN1codifica para un componente estructural mayoritario delas
microfibrillas extracelulares elsticas, la fibrillina-1,
uncomponente esencial de la fibra elstica responsable de
laspropiedades biomecnicas de rganos y tejidos, y que pro-porciona
fuerza y elasticidad al tejido conjuntivo. Las mi-crofibrillas
pueden existir como estructuras individuales,o bien asociadas con
la elastina formando fibras elsticas.En tejidos de personas
afectadas por el sndrome de Mar-fan, la fibrillina escasea o es
defectuosa, lo que provocaincapacidad para tolerar fuerzas normales
de tensin. Eltejido pierde su elasticidad, se alarga y no recupera
su ta-mao natural para satisfacer las necesidades y funciones
delcuerpo. La dilatacin artica est asociada a la aparicinde fibras
elsticas fragmentadas y la acumulacin de ele-mentos amorfos de la
matriz. La alteracin de otra molculade la fibra elstica, la
fibrillina-2, origina un fenotipo cl-nico diferente, solapado con
los sntomas anteriores, el dela aranodactilia congnita
contractural. Se postula que lafibrillina-2 sea la encargada de
guiar la elastognesis y la fi-brillina-1, a su vez, la que
proporcione el soporte estruc-tural.
Aunque la secuencia patognica responsable del colap-so mecnico
de las paredes vasculares de la aorta an nose conoce bien, las
modificaciones en la fibrillina-1 pue-den disminuir la capacidad de
la pared elstica de los va-sos para soportar el estrs hemodinmico,
al impedir elensamblaje microfibrilar. Tambin se ha propuesto
quepuede existir un umbral crtico en el nmero de microfi-brillas
funcionales necesarias para la correcta biomecni-ca de los
tejidos.
BIBLIOGRAFA
AUMAILLEY, M. y KRIEG, T, Structure and function ofthe cutaneous
extracellular matrix, Europea JournalofDermatology 4, 1994, pgs.
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BORZA, D. B., NETZER, K. O., LEI