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PROGRAMA DE CANCER
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
Oncogénesis Oncogénesis
Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T
Hoja de RutaHoja de Ruta
EpidemiologíaEpidemiologíaEtiopatogeniaEtiopatogeniaEstrategias DiagnósticasEstrategias DiagnósticasEstrategias TerapéuticasEstrategias Terapéuticas
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US Mortality, 2001US Mortality, 2001
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Center for Disease Control and Prevention, 2003.
1. Heart Diseases 700,142 29.0
2. Cancer 553,768 22.9
3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8
4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1
5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2
6. Diabetes mellitus 71,372 3.0
7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6
8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2
9. Nephritis 39,480 1.6
10. Septicemia 32,238 1.3
Rank Cause of Death No. of No. of deathsdeaths
% of all % of all deathsdeaths
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Grafico
Epidemiología del Cáncer en el MundoCausas de muerte EEUU, 2000
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2004 Estimated US Cancer Deaths*2004 Estimated US Cancer Deaths*
ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.
MenMen290,890290,890
WomenWomen272,810272,810
25% Lung & bronchus
15% Breast10% Colon & rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS24% All other sites
Lung & bronchus 32%Prostate 10%Colon & rectum 10%Pancreas 5%Leukemia 5%Non-Hodgkin lymphoma 4%Esophagus 4%Liver & intrahepatic 3%
bile ductUrinary bladder 3%Kidney 3%All other sites 21%
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Neoplasias: aspectos generales
Células mal diferenciadasCélulas mal diferenciadasMorfología FunciónMorfología Función
(Benigno-Maligno)(Benigno-Maligno)
Invasión Local yInvasión Local ya Distanciaa Distancia
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Sindrome DownSindrome DownOtrosOtros
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
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Oncogénesis: etiologíaV
irus
Vir
us
PapilomaPapiloma
Ebstein BarrEbstein Barr
Hepatitis BHepatitis B
RetrovirusRetrovirus
Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso
Linfoma BurkittLinfoma BurkittCa.NasofaríngeoCa.NasofaríngeoOtros: EH, etcOtros: EH, etc
HepatomaHepatoma
HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL)HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
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Oncogénesis: etiología
Age
ntes
Quí
mic
osA
gent
es Q
uím
icos
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
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Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
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Ciclo CelularCiclo Celular
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Mitosis
Cromosomas
Centrosoma
Membrana
Profase: condensan cromosomas; ensamblaje centrosomas
Metafase: cromosomas alineados con huso mitotico
Anafase:Se segregan cromosomas
Telofase:Aparece membrana
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Apoptosis: muerte celular programadaFrecuentemente desregulada en cáncer: ↓↓↓
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Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación, Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte
Leu
cem
iaL
euce
mia• rasras
• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb
MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación
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Ciclo Celular
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
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Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Crecimiento CelularCrecimiento Celular
TumorTumor
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Oncogénesis:manifestaciones clínicas
Invasión LocalInvasión Local MetástasisMetástasisLinfáticasLinfáticas
HematógenasHematógenas
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Complicaciones en Cáncer
Sindrome VenaSindrome VenaCava SuperiorCava Superior
TaponamientoTaponamientoCardíacoCardíaco
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Complicaciones en Cáncer
CompresiónCompresiónMedularMedular
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Oncogénesis: diagnóstico
ClínicaClínica
LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología
EndoscopíaEndoscopía
HistologíaHistología
Biología MolecularBiología Molecular
CariotipoCariotipo
Citometría de FlujoCitometría de Flujo
FISHFISH
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Oncogénesis: Laboratorio General
•Hemograma – VHSHemograma – VHS•Perfil Bioquímico/HepáticoPerfil Bioquímico/Hepático•““Marcadores” TumoralesMarcadores” Tumorales•Sedimento de orinaSedimento de orina•etcetc
Estudio guiado por la clínicaEstudio guiado por la clínica
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Radiología Diagnóstica
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Radiología Diagnóstica
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Oncogénesis: diagnóstico
ClínicaClínica
LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología
EndoscopíaEndoscopía
HistologíaHistología
Biología MolecularBiología Molecular
CariotipoCariotipo
Citometría de FlujoCitometría de Flujo
FISHFISH
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Oncogénesis: patrón histológico
CarcinomasCarcinomas
Céls.EpitelialesCéls.EpitelialesPielPiel BronquiosBronquiosT.DigestT.Digest Cuello UterinoCuello UterinoMamaMama etcetc
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Oncogénesis: patrón histológico
SarcomasSarcomas
Céls.de SosténCéls.de SosténFibrosarcomaFibrosarcomaLiposarcomaLiposarcomaCondrosarcomaCondrosarcomaOsteosarcomaOsteosarcomaAngiosarcomaAngiosarcoma
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Oncogénesis: patrón histológico
LinfomasLinfomas
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Leucemias AgudasLeucemias Agudas
FABFAB
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Oncogénesis: diagnóstico
ClínicaClínica
LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología
EndoscopíaEndoscopía
HistologíaHistología
Biología MolecularBiología Molecular
CariotipoCariotipo
Citometría de FlujoCitometría de Flujo
FISHFISH
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10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001m CD34 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001m CD45 ->
0 256 512 768 1024
AC02683001FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001c TdT ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683002c MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683003CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005CD19 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005CD10 ->
Caracterización Leucemias Agudas LLA Común
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Citogenética Convencional
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Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al
DiagnósticoDiagnóstico
Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al
DiagnósticoDiagnóstico
Pac
ien
teP
acie
nte
Con
trol
(+
)C
ontr
ol (
+)
Con
trol
(-)
Con
trol
(-)
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Microarray aplicado a pacientes con cáncer
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Oncogénesis: tratamiento
CirugíaCirugía
RadioterapiaRadioterapia QuimioterapiaQuimioterapia
OtrosOtros
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Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Lisis TumoralLisis Tumoral
Tratamiento.Tratamiento.
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QuimioterapiaQuimioterapiaRadioterapiaRadioterapia
G-CSFG-CSF GM-CSFGM-CSF
Tratamiento y ComplicacionesTratamiento y Complicacionesen Cánceren Cáncer
Aplasia MedularAplasia MedularNeutropeniaNeutropenia InfecciónInfección
ShockShockSépticoSéptico
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Oncogénesis: tratamiento
CirugíaCirugía
RadioterapiaRadioterapia QuimioterapiaQuimioterapia
OtrosOtros
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Tumor
Terapias dirigidas a un Terapias dirigidas a un blanco molecular blanco molecular
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UMCU 2003UMCU 2003
OVERALL SURVIVAL BY TREATMENTOVERALL SURVIVAL BY TREATMENT
3 6 9 12 15 18 21
20
40
60
80
100
Years
Cumulative% surviving
Watch andwait N= 151
Chlorambuciln=158
P = 0.68
Ardeshna et al. Lancet 2003;362:516-522.
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Oncogénesis: modelo terapéutico
LNH FolicularLNH Folicular CD10CD10
CD19CD19 CD22CD22
CD20CD20CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
RITUXIMABRITUXIMAB
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Updated results – Median follow-up 5 y
0 1 2 3 4 5 6
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Event-Free Survival Survival
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
CHOP
p = .00002p = .00002 p = .007p = .007
Feugier JCO 2005; in press
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Oncogénesis: modelo terapéutico
"Stem Cell""Stem Cell"HematopoyéticaHematopoyética
"Stem Cell""Stem Cell"HematopoyéticaHematopoyética
t(9;22)t(9;22)Cr. PhiladelphiaCr. Philadelphia
• AnemiaAnemia• GranulocitosisGranulocitosis• BasofiliaBasofilia• ++ Trombocitosis Trombocitosis• EsplenomegaliaEsplenomegalia
Crisis BlásticaCrisis BlásticaCrisis BlásticaCrisis Blástica
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CML - Allogeneic BMT
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NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 3 | DECEMBER 2004 | 1003
Page 58
Goldman, J. NEJM 2001; 344: 1084 -1086
Mechanism of action of STI-571
Page 60
Talpaz, M. et al. N Engl J Med 2006;354:2531-2541
Page 63
Courtesy of Roy Herbst, MD