5 BAB IITINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Persalinan preterm
biasanya didefinisikan sebagai kontraksi regular disertai perubahan
pada serviks yang terjadi pada usia kehamilan kurang
dari37minggu.DefinisiinidigunakanolehWHOdanFIGOberdasarkan
padaanalisastatistikdistribusiusiakehamilansaatpersalinan,
berdasarkanpadaharipertamaperiodemenstruasiterakhir.Meskipun
begitu,konsepiniharusdibedakandenganprematuritasyang
menyatakankurangberkembangnyaberbagaisistemorgan(terutama
paruyangmengakibatkansindromdistresspernafasan)padasaat
kelahiran.1,3 Persalinanpretermspontanterjadisebanyak40-50%pada
persalinanpreterm,dansisanya25-40%diakibatkanolehketubanpecah
dinipreterm(PPROM)dan20-25%persalinanpretermatasindikasi
obstetrik.2 Universitas Sumatera Utara6 2.2 Epidemiologi
Frekuensidariterjadinyapersalinanpretermdiperkirakansekitar 12-13%
di Amerika Serikat (AS) dan 5-9% di negara-negara berkembang.
Akantetapi,tingkatpersalinanpretermmeningkatdiberbagailokasi,
terutamakarenapeningkatanindikasiataspersalinanpretermterhadap
kehamilanmultipelbuatan.Persalinanpretermdapatjugaterbagi
berdasarkan usia kehamilan: persalinan preterm pada usia kehamilan
20-27minggu(extremlypreterm),persalinanpretermpadausiakehamilan
28-32minggu(verypreterm),persalinanpretermpadausiakehamilan pada
33-36 minggu (preterm).5-8
Belumterdapatdatayangakuratmengenaipersalinanpretermdi seluruh
dunia,tetapiperkiraanangkakejadianpersalinanpretermadalah sebanyak
5% di negara maju, dan 25% di negara berkembang. 3
Peningkatandariharapanhidupsedikitnyakurangdari50%
sebelumusiakehamilan24mingguhinggalebihdari95%padausia kehamilan 33
minggudanterdapat hubunganterbalikantararesikoberat badan dan usia
kehamilan saat terjadinya persalinan.7,8 Universitas Sumatera
Utara7 2.3 Etiologi
Persalinanpretermdidugasebagaisebuahsindromyangdipicu
olehberbagaimekanisme,termasukinfeksiatauinflamasi,iskemik
uteroplasentaatauperdarahan,overdistensiuterus,stresdanproses
imunologilainnya.Mekanismepastimasihbelumdiketahuidenganpasti
padaberbagaikasus,sehinggaberbagaifaktordihubungkandengan
terjadinya persalinan preterm tetapi jalur mekanismenya masih
dicari. 7 Terdapat berbagai penyebab terjadinya persalinan preterm,
dimana
70%terjadisecaraspontanakibatinfeksi,PROM,kontraksiidiopatik,
kehamilan multipel, disfungsi serviks, perdarahan ante partum,
stress dan
malnutrisi.Tigapuluhpersenpersalinanpretermterjadiakibatiatrogenik
seperti hipertensi, diabetes dan IUGR. 3
Peningkatanjumlahfaktorresikoyangdidugamemilikiinteraksi
terhadaptimbulnyaPPROM.Dikarenakanadanyaberbagaifaktorresiko
yangdapatmengakibatkaninflamasisistemik,peningkatanstimulasijalur
infeksi inflamasi yang mungkin dapat menjelaskan peningkatan
persalinan preterm dengan berbagai faktor resiko.7
Beenetal(2014),melakukanulasandanmetaanalisaterhadap
beberapajurnaluntukmelihatefekmerokokpadapersalinanpreterm
dimanadisimpulkanbahwatidakmerokoknyaibupadasaatkehamilan
Universitas Sumatera Utara8
akanmenurunkan10%kejadianpersalinanpreterm,beratbadanlahir rendah
dan kecenderungan terjadinya asma di kemudian hari.9-11
Germainetal(1999),padapenelitiannyamenemukansebagian besar kejadian
persalinan preterm terjadi tanpa sebab yang jelas (56.6%)
sedangkanpenyebabjelaslainterbagimenjadi:iskemiauteroplasenta
(28.3%),infeksi(13.8%)dankeduanya(1.4%).Padapenelitianinijuga
dijumpai,wanitadenganiskemiauteroplasentadaninfeksimemiliki outcome
perinatal yang lebih buruk daripada wanita tanpa penyebab yang
jelas.12-15 2.4 Patogenesis
Patogenesispersalinanpretermbelumdiketahuidenganpastidan
seringtidakjelasapakahpersalinanpretermmempresentasikanaktivasi
idiopatikawaldaripersalinannormalataumerupakanakibatdari
mekanismepatologis.Terdapatbeberapateorimengenaiinisiasi
persalinan,antaralain:(1)penurunankadarprogesteron,(2)inisiasi
oksitosin, dan (3) aktivasi desidua. 2
Teoripenurunanprogesteronberasaldaripenelitianyangtelah dilakukan
sebelumnya pada domba. Saat mendekati masa persalinan axis
fetaladrenalmenjadilebihsensitifterhadaphormonadrenokortikotropin,
Universitas Sumatera Utara9
yangmeningkatkansekresikortisol.Kortisoljaninkemudianmerangsang
aktivitastrophoblast17-hydroxylase,yangakanmenurunkansekresi
progesterondanakanberujungpadapeningkatanproduksiestrogen.
Terbaliknyarasioestrogenatauprogesteroniniakanmenyebabkan
terbentuknyaprostaglandin,yangakanmenginisiasikaskade-kaskade
yangselanjutnyaakanmerangsangterjadinyapersalinan.Meskipun
mekanismeinitelahditetapkanpadadomba,peranannyapadamanusia belum
dapat dikonfirmasi.2
Teoriterjadinyapersalinankeduamelibatkanoksitosinsebagai
pemicuterjadinyapersalinan.DikarenakanpemberianoksitosinIV(Intra
Venous)meningkatkanintensitasdanfrekuensikontraksiuterus,yang
dapatdisimpulkanoksitosinmemilikiperanandalamterjadinyapersalinan.Oksitosinsebagaipemicuawaldaripersalinan,akantetapi
sulitditerimakarena2alasan:kadaroksitosindalamdarahtidak
meningkatsebelumterjadipersalinandankadaroksitosinterjadisecara
konstanselamakehamilan.Sehingga,meskipunoksitosinmemlikiperan
dalammendukungpersalinan,peranannyadalaminisiasipersalinanbaik pada
aterm ataupun preterm belum ditetapkan.2
Membranyangmengelilingiruangamnionterdiridariamniondan khorion,
yang merupakan suatu lapisan yang terdiri dari beberapa tipe sel
Universitas Sumatera Utara10 sepertiselepitel,sel
mesenkimdanseltrophoblasyangtermasukdalam
matrikskolagen.Lapisaninimenahancairanamniondanmensekresi
substansikecairanamniondankeuterussertamelindungijanindari
infeksi.17,18,19 Membran biasanya ruptur selama persalinan. Ruptur
prematur dari
membranjanindidefinisikansebagairupturnyamembransebelum
dimulainyapersalinan.Rupturemembraneprematuresebelumusia
kehamilan37minggubiasanyadisebutsebagaipretermpremature rupture of
membrane (PPROM).17,18,19
Awalnyaparadoktermenghubungkanrupturemembranedengan
stressfisik,terutamayangberhubungandenganpersalinan.Akantetapi,
buktibaru-baruinimenunjukkanbahwarupturjugaberhubungandengan proses
biokimiawi seperti gangguan pada kolagen di matriks ekstraseluler
dari amnion dan khorion serta kematian sel yang terprogram dari sel
pada membran janin. 17,18 Saat ini telah didapatkan bahwa membran
janin dan lapisan uterus
maternal(desidua)beresponterhadapberbagaistimulus,termasuk
pereganganmembrandaninfeksisaluranreproduktif,dengan
memproduksiberbagaimediatorinflamasisepertiprostaglandin,sitokin
dan hormon protein yang mengaktifkan enzim degradasi matriks .17,18
Universitas Sumatera Utara11 Gambar 1. Diagram skematik berbagai
mekanisme yang mengakibatkan terjadinya PROM atau PPROM17
Universitas Sumatera Utara12 2.5 Faktor resiko
DiAmerikaSerikat(AS),rasmerupakanfaktorresikoyang signifikan dalam
terjadinya persalinan preterm. Wanita kulit hitam memiliki
tingkatpreterm16-18%dibandingkandenganwanitakulitputih7-9%.
Wanitalebihmudadariusia17tahundanlebihtuadari35tahunjuga
merupakanmenjadisuatufaktorresiko.Selainitu,tingkatedukasidan
sosioekonomi juga merupakan salah satu faktor resiko.2,19-20
Merokoklebihberkaitandalamhambatanpertumbuhanjanindan
meningkatkan20-30%angkakejadianpersalinanpreterm.DiAS,sekitar
20%wanitahamilmerokok,dandidapatkan10-15%kelahiranpreterm
dihubungkan dengan merokok.2,22-26
Wanitadenganpersalinanpretermsebelumnyamengalami
peningkatanresiko2.5kalilipatuntukterjadinyapersalinanpreterm
spontan pada kehamilan berikutnya. Semakin muda usia kehamilan pada
saat persalinan preterm sebelumnya, semakin besar resikonya.2
Kehamilanmulitpelmerupakansalahsatufaktorresikotertinggi
terjadinyapersalinanpreterm.Tepatnya50%kehamilandenganjanin
kembar2ataulebihberakhirsebelumusiakehamilan37minggu.Rata-rata masa
kehamilan lebih singkat pada kehamilan kembar 2 (36 minggu),
Universitas Sumatera Utara13 kembar 3 (33 minggu) dan kembar 4 (31
minggu) dari pada janin tunggal (39 minggu).2,21,22
Weissdkk(2003),mendapatkanperdarahanpervaginamakibat
plasentapreviaatausolusioplasentaparsialmemilikiresikountuk
terjadinyapersalinanpretermyangsamatingginyadengankehamilan
multipel.Perubahaanpadacairanamnionsepertihidramnionatau
oligohidramniondihubungkandenganpeningkatanresikopersalinan
preterm.23
KondisimedisibusepertiDM(DiabetesMellitus)gestationalatau-punDMtipe2,hipertensi(esensialataupuninduksikehamilan)
berhubungan dengan peningkatan persalinan preterm. 20
Copperdkk(1995),mengevaluasipenggunaantokodinamometri
danpemeriksaanservikalpadausiakehamilan28minggupada589 wanita
nullipara untuk menentukan resiko terjadinya persalinan preterm.28
ParryS(2006),Mendapatkanbakteriuriaberhubungandengan
peningkatanresikoprematuritas.Infeksisistemiksepertipneumonia,
pyelonefritis,appendicitisseringmenigkatkanaktivitasuterus.Faktor
resiko klinis lain yang penting adalah adanya kontraksi uterus.
29-31 Budiarthadkk,melakukanpenelitiaankadarinterleukin-8serum
padapersalinanpretermdanpersalinanaterm,didapatkanhasilkadar
Universitas Sumatera Utara14
interleukin-8serumpadapersalinanpretermlebihtinggidaripada
persalinan aterm.32
Krohnetal(2014)menyatakanbahwavaginosisbacterial
merupakansalahsatufaktorresikoterjadinyapersalinanpretermdisertai
denganberatlahiryangrendah.Kemungkinanterjadinyapersalinan
pretermpadawanitadenganvaginosisbacterialadalah40%lebih banyak.25
Krameretal(2001)mendeskripsikanfaktorsosioekonomik
sebagaifaktorresikodanpenyebabterjadinyapersalinanpreterm.
Dimanapadapenelitiannya,dihipotesakanterdapatduamekanisme
terjadinyapersalinanpretermbiladijumpaiadanyaperbedaan
sosioekonomiyaitu:stressorpsikososialakutdankronisyangakan
mengakibatkangangguanhormonaldanketerlibatanfaktorresikolain
sertakombinasimutasigenetikdenganasupangiziyangkurangdari
seharusnya.26 Universitas Sumatera Utara15 2.6 Progesteron Gambar
2. Molekul Progesteron 2 Progesteron sangat penting untuk regulasi
fungsi reproduksi wanita
normal.Aksifisiologisutamaprogesteronadalah:a)diuterusdan
ovarium:induksiovulasi,fasilitasiimplantasi,danmempertahankan
kehamilanawal;b)dikelenjarmammae:perkembanganlobular-alveolar
untukpersiapansekresiASI;c)diotak:ekspresineurobehavioralyang
berkaitan dengan respon seksual; d) di tulang : untuk mencegah
destruksi tulang. 33,34,35
Progesteronmerupakansteroid21-karbonyangmerupakan
molekulprekursoruntukbiosintesasteroid.Progesteronterutama
diproduksi oleh sel granulosa-lutein corpus luteum (CL) selama fase
luteal
siklusmenstruasidansinsitiotrofoblasplasentaselamakehamilan.Akan
tetapi,zonafasikulatadanretikulariskorteksadrenalmemproduksi
Universitas Sumatera Utara16
progesterondalamjumlahsedikit.Waktuparuhprogesteronsekitar5 menit
di darah dan produk degradasi utamanya adalah pregnanediol yang
dibentukdihati.Konsentrasiplasmaprogesteronnormaladalahkurang dari
1.5 ng/ml selama fase folikular siklus menstruasi. Selama fase
luteal, kadarnyadalamplasmameningkathinggapuncaknyasekitar12-16
ng/ml.2,34,35 2.6.1 Efek Progesteron pada fase regeneratif
Angiogenesis(pembentukanpembuluhdarahbaru)jarangterjadi
padajaringandewasa.Saluranreproduksiwanitamerupakan
pengecualian,denganangiogenesisyangterjadisaatregenerasi,
perkembangan arteriola spiralis pada fase sekretoris lanjut dan
pada saat implantasi.2,36
Tigapuncakregenerasitelahdiindikasikanpadajaringan
endometrium.Duapuncakregenerasiendometriumterjadidibawah kendali
estrogen terjadi segera setelah menstruasi dan selama fase siklus
mid-proliferatif.Puncakketigamelibatkanprogesterondanterjadiselama
fase sekretoris. Persistensi reseptor progesteron stroma memberikan
bukti bahwa progesteron mempengaruhi perkembangan arteriole
spiralis.2,36,37 Universitas Sumatera Utara17 2.6.2 Implantasi
Implantasiembriomamaliadidindinguterusdiregulasioleh
progesteron.Progesteronmembantuimplantasidenganmenstimulasi
produksienzimyangbertanggungjawabuntuklisisnyazonapelusida.
Akantetapi,walaupunprogesterondiketahuipentinguntukterjadinya
implantasi, lisisnya zona pelusida tidak krusial untuk terjadinya
proses
ini,mengindikasikanperistiwayangdipengaruhiprogesteronlainnyatidak
dideskripsikan dalam inisiasi implantasi.2,36-41
Padamasaimplantasi,sejumlahproteinyangtergantungpada progesteron
yang diproduksi. Protein-protein tersebut adalah: progesteron
associated endometrial protein (PEP), insulin growth factor binding
protein
2(IGFBP2)atauprotein14,crystalloglobulin,integrinsdanglycoproteins
atau type 1 mucins. Peran fisiologis protein-protein ini belum
sepenuhnya
dimengerti.Protein14sepertinyamemilikiefekimunodepresifyang
memfasilitasiimplantasiembrio.Dilainpihak,mucintipe1dapat
menghambatimplantasipadapermukaanselmaternal.Uteroglobin adalah
protein lain yang diregulasi progesteron dan diproduksi di kelenjar
endometriumtetapihanyaterdapatdikelinci.Fungsiproteininitidak
diketahui. Terdapat hipotesis bahwa uteroglobin dapat
melindungiembrio dari sistem imun maternal dan respon inflamasi
selama implantasi.2,29,30,42 Universitas Sumatera Utara18 Gambar 3.
Sinyal molekuler dalam persalinan 3 2.6.3 Tingkatan kadar serum
progesteron Gambar 4. Kadar normal progesteron pada kehamilan42
22.4 27.7 28.7 30 35 40.4 48 52.5 54.8 65.3 74.3 81.2 90.3 100
118.1 136.3 153 166 172.2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
46810121416182022242628303234363840 SERUM PROGESTERONE (NG/ML) WEEK
GESTATION PROGE S T E RONE L E VE L S I N NORMAL PRE GNANCY
National Hormone Laboratory Pope Paul VI Institute Universitas
Sumatera Utara19
Padawanitahamilterjadipeningkatankadarserumprogesteron.
Padakehamilanyangnormalakanterdapatpeningkatankadarserum
progesteron dari 1 sampai dengan 3 ng/ml dalam kurun waktu setiap
dua hari. Pada trimester pertamakadar serum progesteron 10-44
ng/ml, pada
trimesterkeduaterdapatpeningkatansekitar19,5-82,5ng/ml,danpada
trimester ketiga sekitar 65-290 ng/ml.45
WuJetal(2002),menyatakanbahwakecualipadaminggu
pertamakehamilan,ketikaprogesterondiproduksiolehkorpusluteum
kehamilan,progesteronmaternalberasaldariplasentadanmeningkat
terussepanjangmasagestasi,merekamenemukanadanyahubungan
terbalikantaraprogesteronkehamilandenganberatibusebelumhamil
danBMI,danjugaberatbadanyangdicapaiselamakehamilan.
Bagaimanamekanismeiniterjadi,apakahakibatperbedaanproduksi
progesteronataumetabolismenyamasihmerupakanhalyangbelum
diketahui.44 2.6.3 Endokrinologi persalinan Selama
bertahun-tahun,hormon yang dianggap paling bertanggung
jawabpadakehamilanadalahprogesteron.Haliniberdasarkanfakta
bahwamamaliapadasaatpersalinanberhubungandenganmekanisme
Universitas Sumatera Utara20 yang menghasilkan penurunan kadar
progestron pada domba, persalinan
dimulaidenganaktivasidariaksispituitary/adrenaljanin,dengan
peningkatansekresikortisoljanin,diikutiolehaktivasisitokromp450
plasenta(familiCYP17A)enzimdengan17-hidroksilasidan17-20liase.
Sebagaiakibataktivasienzimyangbergantungpadaglukokortikoid
terdapatpeningkatankonversic19menjadic18,sehinggakadar progesteron
maternal menurun dan kadar estradiol meningkat. Perubahan
steroidinimeningkatkanproduksiprostaglandinintrauterin,melunaknya
serviks dan kontraksi uterus. Lebih lagi, kortisol adrenal fetal
menginduksi
sinteseprostaglandintipe2padatrofoblasplasentadenganpeningkatan
produksi prostaglandin E2 yang membantu aktivasi kaskade
P450.2,36,44-46
Padaspesiesyangbergantungkorpusluteum(kambing,kelinci,
tikus).OnsetpersalinandipicuolehpelepasanprostaglandinF2dari
endometrium akibat menghilangnya korpus luteum. 2,36 Luteolisis
dimediasi oleh aktivasi prostaglandin F reseptor (PTGFR)
danmenimbulkanpenurunankadarprogesteronibu,diikutiolehproses
persalinan. Faktor yang bertanggung jawab untuk persalinan pada
wanita tetaptidakdiketahuidanparadigmaendokrindiatastidaksesuaipada
primata.Produksiprogesterondarikorpusluteumpentingdiawal
kehamilan,tetapiorgantersebuttidakdiperlukanpada2/3akhir
Universitas Sumatera Utara21 kehamilanketika produksi progesteron
diambil alih oleh plasenta. Selain itu
tidakterdapatinduksienzimCYP17Aplasentaolehkortisolpadasaat
parturisi dan kadar progesteron dan estrogen tetap stabil.2,36
Progesteron di metabolisme oleh 20-hidroksi steroid dehidrogenase
dijaringanuterustetapitidakadabuktiyangkonklusifbahwaaktivitas
enziminimengubahrasioestrogen/progesteron.Aksisadrenalpituitary
fetalyangsangataktifpadaakhirkehamilantampaknyahanyamemiliki
peranpendukungpadapersalinanmanusia.Observasipadakehamilan
dengananencepalitanpaadanyafungsiadrenalpituitarymenunjukkan
bahwarata-rata masakehamilan mirippadawanitadenganjanintunggal
tetapisedikitberbeda.Halinimenyatakanbahwafungsiadrenal
pituitaryfetaldiperlukanuntukwaktupersalinanyangoptimaltetapi
persalinan spontan fetal dapat terjadi pada anencepali. 2,36
Padaprimata,adrenalfetalmemproduksiprekursorandrogen
dalamjumlahbesar,sepertidehidroepiandrosteronsulfat,yangdiubah
menjadi estrogen diplasenta oleh aktifitassulfatase danaromatase.
Akan tetapi, kehamilan normal dalam persalinan normal dilaporkan
pada pasien dengan defisiensi sulfatase atau aromatase. Dengan
kadar estrogen yang
sangatrendah.Sehinggapadawanita,perubahankadarsteroid dispekulasi
bukan syarat terjadinya persalinan. Meskipun begitu mengenai
Universitas Sumatera Utara22 efek steroid pada uterus dalam
kehamilan tidak sepenuhnya dipahami dan perlu penelitian lebih
lanjut.2,26,29,30
Telahdinyatakanbahwapersalinanpadawanitamerupakanhasil
penarikanfungsionalprogesterondanaktivasiestrogendijaringan
miometrium.Progesteronereseptor(PGR)merupakanfaktortranskripsi
yangdiaktivasipadareseptorsteroid.Reseptorprogesteronmanusia
terdiri dari 3 isoform dari 3 gen yang sama, sebuah116 KDa PGR-B
dan duabentuknitrogen(N)yanglebihkecil,sebuah94KDaPGR-Adan
sebuah60KDaPGR-C.PengikatanprogesteronpadaPGR-B
mengaktivasigenyangresponsifterhadapprogesteron, akantetapipada
selmiometriumaksiPGR-BdiantagonisolehPGR-Ayangberperan sebagai
repressor transkripsi dominan. Beberapa penelitian mendapatkan
bahwa kadarPGR-A yang berlebih pada miometrium manusia meningkat
pada saat persalinan yang mengakibatkan penurunan kadar
progesteron.
Kondisiinidikutiolehpeningkatantranskripsireseptorestrogenyang
meningkatkanresponestrogen.Tidakdiketahuiapayangmenyebabkan
perubahanekspresiPGRdiuteruspadasaatpersalian,akantetapi
didugakarenaperubahanaktivitashistonedeasetilase.Padatikus
penggunaaninhibitorhistonedeasetilasemenghambatpersalinan.Data
terbaru menunjukkan bahwa persalinan berhubungan dengan peningkatan
Universitas Sumatera Utara23 isoform PGRC, yang dimediasi melalui
jalur nuclear factor of actifated B cells (NFAB). 2,9,26,32,33
PGR-Cterletakdisitosolselmiometriumdandidugapeningkatan
rasioPGR-C/PGR-BmengakibatkanrendahnyaikatanPGR.Konsep PGR-B,
seperti pada PGR-A atau PGR-C penting untuk aksi progesteron
dimiometrium.Tampakpadapercobaanpadatikusyangmenunjukkan bahwa
kadar PGR-A dan PGR-B bersifat tumpang tindih, bukan antagonis pada
fertilisasi. Selain itu peran fungsional isoform PGR bergantung
pada
availabilitaskoregulatorspesifikseperticyclicadenosienemonophospate
(CAMP) response element-binding protein (CREB) yaitu suatu faktor
yang meregulasitranskripsigensebagairesponterhadapCyclicadenosine
monophosphate (cAMP). 2,26,42
Pendekatanterbaruterhadapfungsiprogesterontelahmengikuti
ditemukannyaisoformterikatmembranprogesteronereseptore(mPGR)
yangmiripGproteincoupledreceptors(GPCR)dimiometriummanusia. Jalur
sinyal untuk mPGR telah dinvestigasi pada sel miometrium manusia
dan telahterbuktireseptor menstimulasimitogen activated protein
kinase (MAPK)melaluimekanismebergantungGi.SelainituaktivasimPGR
menghambatsintesiscyclicadenosinemonophosphate(cAMP)dan
fosfolirasimyosin light chains (MYL) oleh mitogen activated
proteinkinase Universitas Sumatera Utara24
(MAPK).Halinimengakibatkanhipotesisyangmenantangbahwa
progesterondapatberpartisipasidalammaintenancekehamilandan
stimulasikontraktilitasmiometriumpadasaatonsetpersalinanmelalui
fungsi reseptor PGR intraseluler dan protein mPGR. 2,9,34,35,36
2.6.4 Hubungan kadar progesteron dengan persalinan preterm
Progesteronmemilikiperananmempertahankankehamilan;dan
didugaberaksidenganmenekanaktivitasototpolosdiuterus.Pada
berbagaispesiesbinatang,terdapatpenurunankadarprogesterondi
sirkulasisebelumonsetpersalinan.Meskipunhalinitidakdijumpaipada
wanitahalinitelahdianggapbahwaterjadipenurunanfungsionaldari
progesteron yang berhubungan dengan perubahan dari ekspresi
reseptor progesteron di uterus.3-11,37,39,40,41
Terdapatlaporanbaru-baruinipadaliteraturyangmenyarankan
penggunaanprogesterondalammenurunkanresikopersalinanpreterm, yang
merupakan sumber perhatian seperti pada tahun 1960-an.12,14,29,40
Firdiantidkk(2013),darihasilpenelitianinitampakbahwakadar PIBFserum
padapersalinan dapat mencerminkankondisipatologisyaitu
ancamanpersalinanpretermyangerathubungannyadenganhasilakhir
suatukehamilan.PerananPIBFdalamkelangsungankehamilanmelalui
Universitas Sumatera Utara25
mekanismeimunologiyaituperubahankeseimbanganimunologidengan
ditekannyaaktivitasselNaturalKiller.Mekanismeimunologisinidiawali
darisellimfositperiferibuhamilyangmenghasilkanPIBFyang merupakan
suatu protein 34 kDA dan diproduksi oleh sel desidua setelah
aktifasi reseptor progesteron oleh progesteron.16
Stamateloudkk(2009),menemukanreratakonsentrasi
progesteronyanglebihrendah30%padawanitadenganpersalinan
pretermdenganusiakehamilan28-34minggujikadibandingkanwanita
yangmelahirkanaterm.Merekajugamenemukanbahwawanitadengan
persalinanpretermmemilikikadarprogesteronyanglebihrendahsaat fase
aktif jika dibandingkan wanita dengan persalinan aterm.15 Csapo,
pada teori see-saw, yang menyatakan bahwa progesteron memiliki
implikasi dalam mekanisme persalinan pada manusia (aterm dan
preterm)dengankeluaranyangberbeda-beda.Konsentrasiprogesteron
yangadekuatdimiometriumdapatmengimbangiaktivitasstimulasi
prostaglandin bersama dengan kemampuan oksitosin untuk meningkatkan
aktivitasagonishistamin.Progesteronakanmengurangikonsentrasi
reseptoroksitosinmiometrium,yangakanmengimbangiefekkerja
estrogen.Progesteronjugamenghambatproduksiprostaglandinoleh
amnionchoriondeciduasertameningkatkanikatanantaraprogesteron
danmembranjaninpadasaataterm,yangdapatmenjelaskanefek
predominanestrogendalammeningkatkanproduksiprostaglandindan memicu
terjadinya proses persalinan. 40 Universitas Sumatera Utara26
Pemberianprogesterondosistinggitelahdiajukansebagaisalah
satuagentokolitikyangdimungkinkan,tetapikerjanyalambatdan
penggunaannyatelahditinggalkanuntuktokolisisakutterkecualijika
digunakanbersamadenganh-agonis.Kombinasiduaobat-obatan
tersebutmenunjukkanyangefeksinergisdenganmengurangikebutuhan
h-agonis dalam konsentrasi tinggi.41
Penggunaanprogesteronprofilaktikdengandosistinggidiajukan
untukdigunakanpadawanitadenganresikotinggikelahiranpreterm
(riwayatsatuataulebihkelahiranpretermsebelumusiakehamilan32
minggu).42
SebuahujiterkontrolacakolehNationalInstitutesofHealth(NIH)
menunjukkanbahwapemberian17--hydroxyprogesteronecaproate
mingguandengandosis300mg/hariyangdiberikansecaraIMakan
menurunkanhampir50%insidensikelahiranpretermpadakehamilan antara 32
dan 36 minggu, tanpa memandang etiologinya.43 2.7 Pencegahan
persalinan preterm
Meskipunbanyakmetodeyangdilakukanuntukmemprediksi
persalinanpreterm,tingkatkeberhasilannyasangatrendahmeskipun
padawanitayangresikotinggi.Halinimenghasilkanberbagai
perkembanganupayauntukmencegahterjadinyapersalinanpreterm
Universitas Sumatera Utara27
termasukpenggunaanobattokolitik,antibiotikdanhormon
progesteron.2,9,45-47,50-58
Peranantibiotikmasihkontroversial,dimanaRandomisedClinical
Trial(RCT)terbarumenyimpulkanbahwapengobatanpadafloravagina
abnormalasimtomatikdanvaginosisbakterialdenganpenggunaan
clindamycinoralpadaawaltrimesterkeduadapatmenurunkantingkat
kegugurandanpersalinanpretermspontansecarasignifikan.Penelitian
lainmendapatkanhasilyangberlawanandanterdapatvariasipada
penggunaanantibiotik.Akantetapi,terdapatbuktidaripenelitianoleh
OracleCollaborativeGroupyangmenyatakanbahwapenggunaan
antibiotikpadaPPROMmenurunkanmorbiditasneonatalmeskipuntidak ada
penurunan insidensi persalinan preterm. Sehingga dapat disimpulkan
penggunaanantibiotikdapatmengurangikomplikasibayitapitidak
berpengaruhterhadappersalinanpretermakibatPPROM.Ulasandari
Cochranebaru-baruinimenyimpulkantidakadakeuntunganyangjelas
daripenggunaanantibiotikprofilaksispadapersalinanpretermdengan
membran yang intak terhadap neonatal.2,9,19,48 RCT multisenter
menyimpulkan bahwa penggunaan profilaktik17
-hydroxyprogesteroncaproatemenurunkaninsidensipersalinanpreterm
secarasignifikan.Tetapitidakbermanfaatuntukpersalinanpretermyang
Universitas Sumatera Utara28
aktif.Penelitianlebihlanjutdiperlukanuntukmengkonfirmasitemuanini
dan menentukan dosis, waktu dan durasi terapi dengan
progesteron.2,9,19 Cerclageservikstelahdicobadilakukanuntukmencegah
persalinan preterm pada wanita dengan serviks yang pendek. Survey
dari paraahliSpesialisObstetridanGinekologidijumpaibanyaknya
ketidakjelasandalampenempatancerclagedanterdapatvariasidalam
klinisnya.RCTterbaruyangmenggunakanpanjangserviks15mm
sebagaititikcut-offmenyimpulkanpenggunaanjahitanShirodkarpada
wanitadenganserviksyangpendektidakmenurunkanresikopersalinan
pretermsecarasignifikan.Akantetapi,penelitianinimengkonfirmasi
bahwapengukurandenganpenggunaansonografisdenganpanjang
servikspadausiakehamilan22-24minggusebagaigrupdenganfaktor
resiko(22%padagrupcerclagedibandingkan25%padagrupkontrol) pada
persalinan preterm (< 33 minggu).2 Efektivitas cerclage
emergensi pada wanita dengan membran yang
menonjoluntukmencegahterjadinyapersaliananpretermlebih
kontroversial.Tingkatdayatahanhidupjaninsebanyak89%telah
dilaporkan.Beberapapenelitianmendapatkanmediandurasi pemanjangan
usia kehamilan sebanyak 4.5 minggu (1-18 minggu) setelah
prosedurini.Baru-baruiniujipencegahanserviksinkompetendengan
Universitas Sumatera Utara29
cerclagemenyimpulkanbahwacerclageemergensi,indomethasin,
antibiotik, dan tirah baring mengurangi resiko persalinan preterm
sebelum usiakehamilan34minggudibandingkandengantirahbaringdan
penggunaan antibitotik saja.2,9
Berdasarkanbukti-buktiterbarusaatini,cerclageservikalelektif
belumdapatdirekomendasikandikarenakanefektifitasnyamasih
dipertanyakanolehRCTterbaru.Tidakterdapatbuktiyangcukupyang
mendukungpenggunaancerclageemergensipadawanitadengan
membranyangmenonjoldansebaiknyadikonsultasimengenaiprosedur dan
resikonya antara lain ruptur membran iatrogenic dan infeksi.2,9 2.8
Penanganan persalinan preterm
Kurangnyametodeyangdapatdiandalkandanefektifuntuk
memprediksidanmencegahpersalinanpretermhanyamenyebabkan
sedikitperubahanpadainsidensiterhadappersalinanpretermselama40
tahunbelakanganini.Klinisiseringdihadapkandengandilemauntuk
penanganan persalinan preterm dengan berbagai agen farmakologis
yang mungkinkurangspesifik,efikasinyarendah,ataumemilikiefeksamping
yangseriuspadaibuataujanin.Buktiilmiahyangmendukungterhadap
penggunaanobatberikutinitidakterlalukuat.Penangananyangpaling
Universitas Sumatera Utara30 sering digunakan adalah obat
tokolitik, kortikosteroid, dan antibiotik.2,9,19,49-55 2.8.1
Tokolitik Tokolitikmerupakanagenfarmakologisyangmerelaksasi
miometriumuterusdanmenghambatkontraksiuterussehingga
menggagalkanpersalinanpreterm.Tokolitikberaksimelaluiberbagai
mekanismeuntukmenurunkanavailabilitasionkalsiumintraseluleryang
akan menghambat interaksi aktin-myosin. 2,9,19
Efektivitasnyadalampenekananpersalinanpretermbersifat
kontroversialdanberhubungandenganefeksampingyangserius
terhadapibudanjanin.RCOG(RoyalCollegeofObstericiansand
Gynaecologies),dalamguidelinepenangananpersalinanpreterm
merekomendasikanbahwatidakperlumenggunakanagentokolitikjika
tidakterdapatbuktiyangjelasyangakanmeningkatkanoutcomepada
terjadinya persalinan preterm.2,9
Akantetapi,tokolitiksebaiknyadipertimbangkandiberikanjika
beberapahariyangdicapaidapatdigunakanuntukmenyelesaikan
pemberiankortikosteroidatautransferinutero.Tokolitiktidak
direkomendasikandiberikansetelahusiakehamilan34minggudansaat
Universitas Sumatera Utara31
initidakterdapatkonsensusuntukmengurangibatasanpenggunaannya pada
masa kehamilan tersebut. 2,9,19
Fung(2009),menyatakandalampenelitiannyabahwapemakaian
tokolitikmasihmerupakansuatuhalyangkontroversialdimanamasih
belumjelasadatidaknyapengaruhkeoutcomejanin,akantetapidapat
diberikanuntukmemperpanjangmasakehamilanagardapatdilakukan
pemberiankortikosteroiduntukpematanganparusehinggamencegah
terjadinya sindrom distress nafas pada bayi. Adapun pilihan
tokolitik yang dapat diberikan adalah nifedipin, atosiban,
ritodrine dan indometasin atau sulindac. Penggunaan MgSO4 sebagi
tokolitik tidak menunjukkan adanya
keuntungandibandingkandenganplacebo,justrumeningkatkanresiko
kematian janin dan bayi.59 Universitas Sumatera Utara32 Tabel 2.1.
Obat-obat tokolitik dan efek samping60 Universitas Sumatera Utara33
BerdasarkanguidelinedariRCOG(2002),agentokolitiklini
pertamayangdapatdigunakanadalahnifedipineatauatosiban
dikarenakanefektifitasnyayangcukupbaikdalammenundapersalinan
hingga7haridanmemilikiefeksampingmaternalyanglebihminimal.
Untukkeduaagenini,dosisyangsesuaimemerlukanpenelitianlebih
lanjut.60 Gambar 5. Mekanisme Kerja Tokolitik61
HubinontdanDebieve(2011),dalamulasanartikelnya
menyimpulkankemungkinan efek samping yang berat yang berhubungan
dengantokolisissekitar1%danlebihseringterjadipadaterapimultipel,
kehamilanmultipel,danPROM.Atosibanmerupakanobatlinipertama
diikutiolehprostaglandinsyntethaseinhibitor(indometasin)dan
nifedipin.61 Universitas Sumatera Utara34 2.8.2 Kortikosteroid
Terdapat bukti bahwa kortikosteroid antenatal behubungan dengan
penurunanyangsignifikanpadaARDS(AcuteRespiratoryDistress Syndrome),
kematian neonatal dan perdarahan intra ventikular, meskipun
jumlahyangdibutuhkanmeningkatsetelah34minggu.RCOG
merekomendasikanbahwakortikosteroidantenatalsebaiknyadiberikan
antara usia kehamilan 24-34 minggu. 2,9,19
Intervalterapioptimaluntukpemberiankortikosteroidantenatal
adalahsetelah24jamdandalam7haripemberian.Sebuahsurveydi
Inggrispadatahun1997melaporkanbahwa98%respondendiberikan
kortikosteroidantenatalberulang.SebuahRCTpemberiankortikosteroid
tunggal dibandingkan multipel yang meliputi 502 wanita hamil antara
usia kehamilan24-34minggumenyimpulkanbahwadenganpemberian
kortikosteroidantenatalmingguantidakmenurunkanmorbiditasneonatal
dibandingkandenganterapitunggal.GuidelineRCOGterhadap
kortikosteroidantenatalmenyimpulkanbahwatidakadabuktiyang
merekomendasikan pemberian kortikosteroid antenatal multipel.
Penelitian followupselama2tahundidapatkanbahwasetelahpemberian
kortikosteroidterhadapantenataltunggalataumultipel,menunjukkan
bahwapemberiandexametason(bukanbetametason)berhubungan Universitas
Sumatera Utara35 dengan peningkatan resiko leukomalasia dan
abnormalitas perkembangan saraf bayi. 2,9,19,62 2.9 Pemberian
Progesteron untuk Pencegahan Persalinan Preterm
CochraneReviewpada2013mengenaipemberianprogesteron pada prenatal
untuk mencegah persalinan preterm. 36 RCTdikumpulkan
(8523wanitadan122.515bayi)denganhasilsepertiyangakan dijelaskan
berikut : 45 Progesterondibandingkanplacebowanitadenganriwayat
persalinan preterm spontan ;Progesteron berhubungan dengan
penurunan yang signifikan pada resiko kematian perinatal (6
penelitian; 1453 wanita;
riskratio(RR)0.50,95%confidenceinterval(CI)0.33-0.75),persalinan
preterm < 34 minggu (5 penelitian ; 602 wanita; RR 0.31, 95% CI
0.14 to 0.69),beratbadanlahirbayi