BAB I
PENDAHULUAN
I.1LATAR BELAKANG MASALAH Saat ini dari data yang diperoleh
diperkirakan 170-190 kasus baru pada tiap 100 ribu orang, dan
kanker mendapatkan urutan ke 6 penyebab kematian terbanyak setelah
penyakit infeksi. Data yang diambil dari 13 laboratorium
pathological di indonesia selama periode 1988-91 menunjukkan bahwa
leher, uterus, payudara, kelenjar, kulit dan nasopharynx adalah
daerah terbanyak yang mengalami cancer. 2Kanker payudara adalah
keganasan yang paling banyak terjadi pada wanita di amerika utara
pada tahun 2004, telah diperkirakan bahwa sebanyak 215.990 kasus
baru dan 40110 kematian dengan kanker payudara. Namun, walaupun
mendapatkan terapi adjuvant, 24-60 % penderita tetap beresiko
mengalami metastase. Sekitar 65-75 % penderita kanker payudara
stadium lanjut akan mengalami metastase tulang.6Metastase tulang
merupakan komplikasi yang sering ditemukan pada penderita kanker,
Metastase tulang dapat menyebabkan nyeri hebat, fraktur patologik,
hiperkalsemia yang mengancam jiwa dan kompresi spinal cord.
Metastase tulang merupakan komplikasi yang serius dan memerlukan
biaya pengobatan yang tinggi.1.8Pada studi autopsi lebih dari 90 %
pasien kanker payudara meninggal dengan disertai metastase ke
tulang, pasien kanker payudara yang sudah bermetastase ke tulang
mempunyai survival sampai 2 tahun mulai pada saat awal
terdeteksi.Wanita yang terdiagnosa kanker payudara yang
bermetastase ke tulang mempunyai prognosis lebih baik dibanding
yang bermetastase ke organ atau kembinasi keduanya. Pada
kenyataannya penderita yang hanya bermetastase pada satu tulang dan
tidak melibatkan organ, dengan pengobatan yang tepat dapat
memberikan survival yang lebih lama, bahkan menyembuhkan.4Metastase
ke tulang menyebabkan komplikasi yang serius dan mempunyai dampak
negatif pada kualitas hidup, menyebabkan fraktur patologis,
komplikasi neurologi, hiperkalsemia, dan semua komplikasi yang
mungkin bisa terjadi.
Nyeri dan fraktur patologis penyebab imobilisasi dan kemunduran
terhadap penderita.4I.2 TUJUAN PENELITIAN
Untuk melakukan deskripsi mengenai evaluasi kasus kanker
payudara yang bermetastase ke tulang pada wanita.I.3 METODE
PENELITIAN
Penelitian ini bersifat retrospektif deskriptif dengan mengambil
data rekam medis dengan kode ICD C79.5 dan mengumpulkan data
penderita karsinoma payudara yang bermetastase ke tulang.I.4TEMPAT
PENELITIAN
Bagian Rekam Medik di Rumah Sakit Umum Pusat Wahidin
Sudirohusodo Makassar.
I.5 WAKTU PENELITIAN
Waktu penelitian periode Januari 2011 - Desember 2013. BAB
II
TINJAUAN PUSTAKAAnatomi payudara dan kelenjar limfe regional
Payudara dewasa terletak antara kosta kedua dan kosta keenam,
dan diantara tepi sternum dan garis midaksiler. Payudara terdiri
dari tiga struktur yaitu kulit, jaringan subkutan dan jaringan
payudara. Duktus kolektivus mulai dari papilla mamma, bercabang ke
duktus yang mendapat drainase dari alveolus. Setiap lobus terdiri
dari 20 40 lobulus , dan setiap lobulus terdiri dari 10 sampai 100
alveolus. Pembuluh darah utama dari payudara berasal dari arteria
mammaria interna dan thorakalis lateralis. Pembuluh limfe dari
subepitelial atau pleksus papiler bergabung dengan pembuluh limfe
subdermal. Aliran limfe menuju kelenjar limfe aksila (97%) dan
mammaria interna (3%). Kelenjar limfe aksila digolongkan dalam
kelenjar apikal atau subklavikuler, kelenjar sepanjang vena
aksilaris, kelenjar interpektoral (Rotter), kelompok skapular dan
kelompok sentral.(3)
Gb 1. Potongan sagital mammae dikutip dari Skandalakis Surgical
AnatomiSuplai darah (blood supply)
Gb.2. Blood supply of the breast; drawing from a dissection
photograph. The arterial supply is here derived chiefly from (A)
direct mammary branches of the axillary artery; (B) branches of the
lateral thoracic artery; (C) perforating branches of the internal
thoracic artery. The venous drainage is comparable, and is
illustrated on the right side of the drawing. The rib levels are
indicated by numbers. (Modified from Colborn GL, Skandalakis JE.
Clinical Gross Anatomy. Pearl River NY: Parthenon, 1993; with
permission.)Inervasi
Gb. 3. Inervasi MammaAliran Limfe
Gb.4. Lymph nodes of the breast and axilla. Classification of
Haagensen. (Modified from Skandalakis JE, Gray SW, Rowe JS Jr.
Anatomical Complications in General Surgery. New York: McGraw-Hill,
1983; with permission.)
Insiden
Tulang merupakan lokasi metastasis yang paling sering ditemukan
pada penderita kanker payudara. Di Amerika Serikat, setiap tahun
diperkirakan ada 350.000 kematian akibat metastasis tulang.
Insidens metastasis ke sumsum tulang diperkirakan sekitar 13%
sampai 45% dan hanya sebagian kecil penderita yang metastasis ke
sumsum tulang tidak mengalami metastasis ke tulang.(1,5)
Enam sampai 10% penderita kanker payudara telah terjadi
metastasis saat diagnosis pertama kali ditegakkan. Satu sampai 2%
penderita kanker payudra pada saat diagnosis ditegakkan telah
terjadi metastasis tulang dan pada penderita kanker payudara yang
mengalami rekuren sepertiganya akan mengalami metastasis tulang dan
26% metastasis yang pertama kali terjadi adalah metastasis
tulang.(1)Coleman dan Rubens, hampir 70% penderita kanker payudara
yang telah meninggal ternyata mengalami metastasis ke tulang. (12)
Metastasis kanker ke tulang adalah kejadian yang umum terjadi pada
kebanyakan keganasan. Narcopsy dalam penelitiannya melaporkan
insiden metastasis tulang yang tinggi pada beberapa jenis keganasan
yang sering ditemukan seperti Kanker Payudara 73%, Prostat 68%,
mulut Rahim 50%. Thyroid 42%, Buli-buli 40% dan Paru-paru 36%.
(1)
Koizumi dkk dalam penelitiannya terhadap 5538 kasus kanker
payudara mendapatkan insiden metastasis tulang sebesar 2,13% dan
insiden metastasis tulang ada korelasinya dengan ukuran tumor,
status kelenjar dan tipe histologik.(10) Penderita kanker payudara
dengan ukuran tumor yang besar memilki resiko yang lebih tinggi
untuk terjadi metastasis ke tulang. Insiden metastasis tulang
paling sering ditemukan pada penderita KP dengan N (+) 4 atau lebih
namun beberapa peneliti menemukan bahwa metastasis pertama pada
tulang dengan N (+). Metastasis tulang juga bisa terjadi pada
penderita N (-) yang resiko tinggi.(1)
Colleoni dkk pada penelitiannya mendapatkan bahwa insiden
kumulaif metastasis tulang yang merupakan metastasis pertama adalah
12,2% dalam 2 tahun dan 26,8% dalam 10 tahun. Insiden metastasis
tulang pada kanker payudara stage 0 adalah 0%, stage I: 0,08%,
stage II : 1,09%, stage III : 9,96% dan stage IV : 34,04%.(1)
Selain ukuran tumor dan status kelenjar faktor lain seperti
status ER (Estrogen Receptor) dan umur penderita juga merupakan
faktor prediktif terjadinya metastasis tulang yang lebih tinggi
dibandingkan dengan penderita yang ER nya (+) sedang penderita
kanker payudara umur < 35 tahun mempunyai resiko metastasis
tulang yang lebih tinggi.(1)Patofisiologi Metastasis Tulang :
Konsep dasar dari langkah-langkah terjadinya metastasis yang
dianut sekarang ini, pertama adalah proses terlepasnya sel-sel
tumor dari kelompoknya (detachment) dan kemudian sel-sel ini akan
melengket pada membrana basalis pembuluh darah selanjutnya sel ini
akan mengeluarkan enzim yang menyebabkan lisisnya membrana basalis
pembuluh darah. Sel kanker tersebut kemudian masuk ke dalam
pembuluh darah melalui defek yang terjadi tadi.(1) Metastasis
merupakan penyebab utama kematian penderita kanker, proses ini
terjadi secara bertahap yang memungkinkan sel-sel kanker untuk
melepaskan diri dan berpindah dari tumor primer ke tempat yang jauh
kemudian tumbuh dimana-mana. Untuk bisa bertumbuh maka sel tersebut
harus mampu membangun suatu jaringan komunikasi dengan sel-sel di
tempat yang disinggahi.(1,9,14,15)
Metastasis sel kanker payudara ke tulang terjadi secara
bertahap, untuk berhasil metastasis ke tulang sel kanker payudara
membutuhkan suasana yang memungkinkannya untuk berproliferasi,
invasi, migrasi, lolos dari pengawasan system immun tubuh dalam
perjalanan metastasisnya dan akhirnya bisa menetap dan berkembang
ke tulang. (1) Meskipun route metastasis telah diketahui, tetapi
proses yang terjadi dalam route itu masih banyak yang belum
dipahami. Sel normal melekatkan diri dengan sel lainnya melalui
suatu molekul, yaitu cadherin yang merupakan glicoprotein. Dengan
adanya epithelial cadherin (E-cadherin) maka sel epithel menjadi
satu jaringan. Pada kanker payudara terjadi penurunan expresi
epithelial cadherin. Diduga dengan menurunnya epithelial cadherin,
maka terjadi peregangan antar sel tumor primer, yang pada
gilirannya dapat melepaskan diri dan menyebar ke jaringan
sekitarnya. Agar sel tumor dapat menembus extra cellular matrix
(ECM) yang berada di sekitar sel tumor, maka sel tumor harus
melekat pada ECM. Hal ini dimungkinkan karena sel tumor mempunyai
reseptor terhadap laminin dan fibronektin yang merupakan komponen
dari ECM. Sel epithel normal mengexpresikan reseptor dengan
affinitas tinggi terhadap laminin pada membrana basalis, akan
tetapi sel kanker mempunyai reseptor yang lebih banyak lagi yang
terdistribusi pada membran sel. Reseptor terhadap komponen ECM
banyak ditemukan pada karsinoma payudara yang memang sering
mengalami metastasis.(9,15)
Tulang merupakan gudang dari berbagai sitokin dan Growth factor
sehingga merupakan suatu lingkungan yang sangat subur untuk sel
kanker payudara tumbuh dan berkembang, namun sel kanker ini hanya
bisa tumbuh di tulang sehingga bisa merusak tulang dengan bantuan
osteoclast.(1) Metastasis sel kanker payudara ke tulang
mengakibatkan terjadinya destruksi tulang yang disebabkan oleh
faktor-faktor yang dihasilkan oleh sel-sel kanker sendiri(1)
seperti : Parathyroid Hormone related Peptide (PTHrP), Interleukin
6 (IL-6), IL-1, Tumor Necrosis Factor alpha (TNF) dan Macrophage
Inflammatory Protein 1-alpha (MIP-1) dan faktor-faktor yang ada
dalam lingkungan mikro tulang yaitu berbagai macam growth factor
yang tidak aktif seperti : Transforming growth factors,
platelet-derived growth factor, bone morphogenetic proteins dan
kalsium.(1) Sel-sel kanker dapat menghasilkan molekul adhesive
(skema.1) yang dapat melekatkan diri pada sel stroma sumsum tulang
merah dan juga matriks tulang, interaksi antara sel kanker dengan
sel stroma dan matriks tulang akan menyebabkan sel kanker
meningkatkan produksi faktor-faktor angiogenik dan bone resorbing
faktor yang selanjutnya akan meningkatkan pertumbuhan sel kanker
dalam tulang.(1,8,14,15,16)
Mekanisme destruksi tulang yang disebabkan oleh metastasis belum
diketahui secara sempurna, destruksi tulang yang diakibatkan oleh
adanya sel-sel kanker atau disebut Tumor Osteolysis diawali dengan
pengaktifan osteoclast.(12) Metastase pada tulang merangsang /
menstimulasi resorbsi pada tulang dan terjadi osteolysis terutama
melalui rangsangan osteoclast baik secara langsung maupun tidak
langsung.(10) Sel Kanker akan mensekresi cytokines yang
menstimulasi osteoclast untuk meresorbsi tulang. Mekanismenya
meliputi resorbsi tulang secara langsung oleh tumor melalui
pengeluaran dan produksi proteinase yang menurunkan matrix tulang.
Osteoblast memberikan respon kepada aktifitas osteoclast yang
ditingkatkan dengan meletakkan tulang yang baru sehingga osteoblast
ini nampak seperti sklerotik pada gambaran Rontgen.(10) Produk dari
sel kanker dan faktor-faktor yang terdapat dalam lingkungan mikro
sumsum tulang serta faktor-faktor selluler berperan dalam
terjadinya destruksi tulang. Lingkungan mikro dalam tulang
mempunyai peran yang besar dalam pembentukan osteoclast. Cytokines
yang dihasilkan oleh lingkungan mikro tulang dan juga hormone akan
mengatur pembentukan dan pengaktifan osteoclast.(1,10,16)
Sel kanker dapat menghasilkan faktor yang dapat merangsang
pembentukan osteoclast baik secara langsung maupun tidak langsung,
Produk dari sel kanker payudara seperti Parathyroid Hormone related
Peptide (PTHrP) akan merangsang pertumbuhan ostreoclast dan juga
merangsang osteoclast untuk menghasilkan osteoclastogenic yang kuat
seperti Interleukin 6 (IL-6).(1,10) PTHrP dan Il-6 akan merangsang
peningkatan pembentukan osteoclast yang kemudian akan menimbulkan
resorbsi tulang yang lebih hebat, osteoclast akan meresorbsi tulang
dengan cara mengeluarkan suatu enzim protease yang akan melarutkan
matriks tulang dan menghasilkan asam yang akan menyebabkan mineral
tulang terlepas masuk ke ekstra selluler(1) akibat resorpsi ini
beberapa faktor akan dilepaskan dari dalam matriks tulang seperti
Transforming Growth Factor (TGF-), Insulin-like growth factor-I,
dan fibroblast growth factor, selanjutnya faktor-faktor ini akan
merangsang pembentukan PTHrP yang lebih banyak dan juga merangsang
pertumbuhan sel kanker payudara.(9,10,12,14)
Skema 1. Perkembangan metastasis tulang.(10)Cell Tumor
Cell of metastatic phenotype in circulation
Entry into bone (cortical/medullary)
(mechanism unknown)
Medullary space
Adhesion
(integrins, collagen, laminin, bone-derived protein
[osteopontin])
Metastatic cell growth promoters:
Hormones
Colony stimulating factor
Transforming growth factor
Insulin like growth factorStromal cell factors
Endothelial cell factos
Production and secretion of tumor derived
Osteoblast and osteoclast activators :
Parathyroid hormone-like peptide
Tumor necrosis factor
Interleukin 1
Interleukin 6
Prostaglandin E2
Bone destruction
Clinical presentation:
Osteolysis
Osteolysis predominant
Osteoblastic predominant
MixedGambaran Klinis :Metastase pada tulang, sering memyebabkan
rasa nyeri.(4,8)Yang sering terjadi pada metastase tulang adalah
pada tulang belakang, kemudian pada tulang pelvis, pinggang, paha,
tulang rusuk dan tulang tengkorak.(4) Nyeri terjadi pada 80%
penderita dengan metastasis tulang.(1) Selain nyeri, metastasis
tulang juga sering menyebabkan komplikasi seperti fraktur
patologis, hiperkalsemi dan penekanan medulla spinalis(8,12)
seperti paresthesia, paraplegi dan penurunan level sensoris. Tulang
belakang (spinal) adalah tempat yang paling sering untuk metastasis
kanker payudara, 70% pasien meninggal dari perilaku kanker yang
bermtastase ke tulang belakang.(4,8) Gejala neurologis dari
metastase ke tulang belakang seperti paraplegi, paraparesis atau
penurunan level sensoris.(8) Nyeri punggung merupakan keluhan yang
paling sering ditemukan pada metastasis tulang di tulang belakang /
vertebra, nyeri timbul karena invasi sel kanker payudara ke
periosteum yang kaya dengan innervasi dengan atau tanpa lesi yang
terdeteksi, sel kanker payudara dapat mencapai periosteum melalui
Haversian canals(1) dimana saat invasi sel tumor masuk ke
periosteum dapat merusak atau meresorbsi tulang (osteoclast)
sehingga lama-lama akan menjadikan ketidakstabilan tulang belakang,
fraktur kompresi vertebra, kompresi pada epidural atau bahkan
melibatkan system saraf.(4)
HIP (pinggul) juga merupakan tempat yang paling sering untuk
metastase kanker payudara ke tulang selain tulang belakang
(spinal). Hal tersebut dikarenakan kekuatan atau beban yang paling
besar dipusatkan di area pinggul (HIP).(4) Metastase tulang area
pinggul dapat termasuk di pelvis, acetabulum dan proksimal femur
yang mungkin bisa terjadi di bagian head femur atau neck femur,
region intertrochanter, subtrochanter atau kombinasi di
kedua-duanya. (4)Gambaran Radiologis
Secara radiologis gambaran metastasis tulang dapat dibedakan
atas : Osteolotik, osteoblastik atau campuran keduanya (mixed
lesions).(8,6,) Gb.5. contoh gambar kerusakan tulang oleh karena
kanker yang bermetastase(8)
Pada penderita KP gambaran metastasis tulang umumnya adalah
osteolitik (1)tapi sekitar 15% sampai 25% kasus memperlihatkan
gambaran osteoblastik.(8)
Deteksi metastasis tulang dengan pemeriksaan radiografi
merupakan satu masalah karena adanya gambaran osteolitik,
osteoblastik atau gabungan keduanya. Pemeriksaan ini didasarkan
atas prinsip : 1. Deteksi metastasis secara langsung yaitu melihat
lokasi lesi secara anatomi dan 2.deteksi metastasis secara tidak
langsung dengan mengukur aktifitas metabolisme tulang.(4)
Kebanyakan semua lesi metastase dimulai dari tulang bagian
medulla, walaupun tumor tersebut dapat juga bermetastase menuju
korteks dan periosteum.(8)Tiga puluh sampai 50% dari bagian medulla
tulang harus di hilangkan sebelum lesi metastase tersebut menjadi
jelas pada pemeriksaan foto rontgen. Kebanyakan metastasis kanker
payudara secara radiografi menunjukkan litik dan sklerotik.(4)
Klasifikasi dan Staging
Pada umumnya staging metastasis menggunakan sistem yang didukung
oleh American Joint Comitte (AJC).
Klasifikasi M untuk metastasis adalah :
Mx: Metastasis tidak dapat ditentukan. M0: Tidak ada tanda-tanda
metatasis.
M1: Terdapat metastasis jauh.
Untuk lebih detail klasifikasinya di dasarkan atas kriteria
jumlah metastases, jumlah sistem organ yang terkena dan derajat
kerusakan fungsional yang diusulkan oleh Rubin P.A. (tabel 1).
Tabel 1. Klasifikasi metastasis
M0: Tidak ada tanda-tanda metastasis M1a: Soliter, metastasis
terbatas pada sistem organ atau satu tempat anatomis. M1b :
Multiple metastasis terbatas pada sistem organ atau satu tempat
anatomis seperti; paru-paru, tulang, hepar dll, tidak terdapat
kerusakan fungsional yang minimal. M1c: Multiple metastasis pada
organ termasuk anatomis, tidak ada atau terdapat kerusakan organ
fungsional minimal yang moderate. M1d: Multiple metastasis pada
organ termasuk anatomis, terjadi kerusakan organ funsional yang
moderate sampai berat.
Mx: Metastasis tidak dapat ditentukan M*1: Metastasis Paru (Mp),
metastasis hepar (Mh), Metastasis osseous (Mo), metastasis skin
(Ms), metastasis brain (Mb), dan seterusnya. M+1: Terdapat tanda
metastasis secara mikroskopik yang dikonfirmasikan dengan bagian
patologi.(9)Lokasi metastasis
Delapan sampai 10% penderita kanker payudara akan mengalami
metastasis ke tulang dalam perjalanan penyakitnya dan pada
penderita kanker payudara stadium lanjut frekwensi metastasis
tulang dilaporkan sebesar 70%.(4,8) Musat dkk, terhadap 75 pasien
kanker payudara dengan Bone Scintigraphy menemukan 23 (30,6%)
pasien positif metastasis ke tulang, 16 kasus diantaranya dengan
multiple sites. Lokasi terbanyak adalah iga (18 kasus) dan tulang
belakang (17 kasus). Tulang belakang merupakan lokasi yang paling
sering terjadi metastasis tulang pada penderita kanker payudara,
karena memiliki banyak vaskularisasi dan umumnya terjadi secara
hematogen.(1,4,8) Pada tulang belakang daerah yang terbanyak adalah
daerah thoracal (49,23%) dan 91% metastasis pada Th 8 dan Th 12.(1)
Metastasis tumor pada tulang belakang terjadi tiga sampai empat
kali lebih sering dibandingkan tumor utama tulang belakang yang
terlihat sebagai lesi soliter pada vertebra. Diantara metastasis
tulang, columna vertebra merupakan lokasi paling umum untuk deposit
neoplasma. Semua pasien dengan metastasis vertebra mempunyai resiko
untuk terjadinya kompresi pada spinal cord (Spinal Cord
Compression/SCC). Istilah SCC meliputi juga kompresi cauda equine,
tetapi frekwensinya masih belum tercatat. Studi klinis retrospektif
menyatakan bahwa antara 2% sampai 20% dari pasien dengan metastasis
vertebral berkembang menjadi sekunder myelopathy, Metastasis tulang
belakang biasanya terjadi pada pasien dengan keganasan yang sudah
diketahui. 8 sampai 20% dari pasien dengan SCC ini merupakan
manifestasi suatu akibat penyakit keganasan.
Hortobagyi, Scheid dan Tubiana-Hulin melaporkan kejadian lokasi
metastasis tulang pada penderita kanker payudara, (tabel 2).Site of
bone metastasesPatient %
Hortobagyi et alScheid et alTubiana-Hulin
Pelvis547931
Ribs545718
Thoracic spine356237
Lumbar spine387252
Skull363912
Cervical spine243011
Long bones-5623
Tabel 2. Lokasi metastasis tulang pada kanker payudara (dikutip
dari kepustakaan 15)Hortobagyi dkk, Scheid dkk dan Tubiana-Hulin
dalam penelitiannya membagi 3 kelompok umur pada penderita kanker
payudara yang bermtastase ke tulang antara 50 60 tahun (26,3%), 61
70 tahun (52,4%) dan 71 80 tahun (32,3%).10 Pemeriksaan
penunjang
Pemeriksaan penunjang seperti bone scintigraphy, plain
radiography, Computed Tomography, MRI dan PET merupakan pemeriksaan
yang penting dalam mendeteksi metastasis tulang tapi tidak ada
consensus pemeriksaan mana yang dianggap terbaik.(4,9) Berikut
beberapa pemeriksaan yang dapat digunakan dengan kelebihan dan
kekurangannya 1. Conventional radiography
Tehnik radiography ini sangat baik untuk mendeteksi integritas /
kelainan kortex tulang tapi lesi atau kelainan kortex baru terlihat
bila tumor sudah merusak > 50% kortex.(5) WHO dan International
Union Against Cancer criteria, untuk mengevaluasi metastasis tulang
serial Radiographi masih merupakan metode yang standar. Metode
standar untuk mengevaluasi metastasis tulang (Skeletal Survey)
kurang sensitive dibandingkan dengan metode lainnya. Pada gambaran
plain radiography biasanya tampak pedicle mengalami lisis pada
metastase tulang belakang.(4)2. Bone Scintigraphy
Bone scintigraphy merupakan metode pemeriksaan nuclear medicine
yang paling sederhana, sangat sensitive tapi tidak spesifik oleh
karena pada pemeriksaan ini adalah mendeteksi adanya peningkatan
metabolisme tulang yang terjadi disekitar lesi / metastasis tulang.
Sehingga pemeriksaan ini dapat digunakan untuk menentukan lokasi
metastasis tulang.(1)Bone Scintigraphy sensitif untuk mendeteksi
lesi pada daerah yang Scintigraphy tidak mampu mendeteksi tulang
dini atau metastasis yang kecil di vertebra karena bone remodeling
sangat minimal dan belum melibatkan atau merusak korteks karena
pada awal metastasiss sel kanker payudara ke tulang dengan lesi
yang kecil cenderung terjadi di dalam medulla tulang dan belum
merusak korteks tulang.(1) Pemeriksaan bone scitigraphy perlu
dipertimbangkan pada penderita kanker payudara dengan tumor besar
(T3 dan T4) juga pada penderita yang N(+). (4) Walaupun bone
scintigraphy dianggap tidak efektif pada KP stadium dini, beberapa
centre di dunia contohnya di Cancer Institute Hospital Jepang bone
scintigraphy dilakukan secara rutin pada semua kasus baru KP.Bone
Scanning merupakan pemeriksaan yang sensitive untuk mendeteksi
metastasis tulang, beberapa penelitian hanya menemukan sekitar 5%
kelainan di bone scanning pada penderita kanker payudara stage I
dan II dan hanya 50% diantaranya terbukti metastasis tulang.(9)
Bila penderita kanker payudara dengan nyeri pada daerah tertentu
maka bone scanning perlu dilakukan untuk menentukan apakah nyeri
karena metastasis atau bukan tanpa memperhatikan ukuran tumor dan
stadium tumor.(8) Bone scanning merupakan bagian dari pemeriksaan
untuk menentukan staging tanpa memandang apakah penderita sudah ada
metastasis atau tidak.(1)Dilman dkk dalam penelitiannya menemukan
hanya 1,6% (9 dari 547 kasus) metastasis tulang pada pasien kanker
payudara stage I dan II kebanyakan dari 9 pasien yang positif ini
mempunyai keluhan atau tanda metastasis tulang.(1) Banyak
penelitian melaporkan bahwa penderita kanker payudara stage I dan
II kemungkinan mengalami metastasis tulang sangat rendah tapi
beberapa penelitian bahwa penderita dengan kanker payudara stage II
dengan tumor besar dan grading tumor yang tinggi perlu dilakukan
bone scintigraphy untuk menentukan staging.(9)3. CT Scan
CT Scan bermanfaat untuk mendeteksi dan mengkarakteristikan
metastases tulang yang dimana tidak tampak terlihat di pemeriksaan
conventional radiography. Sekitar 50% pasien dengan pemeriksaan
bone scan terdapat positif metastases tulang dan pada pemeriksaan
negatif radiography terdeteksi pada CT scan.(4) CT Scan sensitive
untuk mendeteksi lesi di bawah tulang tapi kurang sensitive untuk
mendeteksi lesi di medulla atau sumsum tulang.(9) CT Scan sulit
untuk membedakan antara destruksi tulang karena metastasis dengan
osteoporosis atau kelainan degenerative pada tulang yang umum
ditemukan pada orang tua.(1) CT scan juga berguna untuk mendeteksi
fraktur patologis oleh karena neoplasma dan untuk mengidentifikasi
penyebab lain nyeri seperti proses arthritis dan tendinopathies.(4)
Pemeriksaan CT scan memberikan secara detail adanya dekstruksi
korteks tulang.(8,9) 4. MRIMerupakan teknik / metode yang sensitive
untuk mendeteksi lesi metastasis intra medulla demikian juga untuk
tulang-tulang dengan rongga sumsum tulang yang besar seperti
vertebra.(9) Dengan tehnik total body echo-planar imagine, untuk
mendeteksi metastasis tulang di seluruh system skeletal dapat
dilakukan hanya dalam waktu 6 menit seningga MRI dianggap lebih
baik dari bone scintigraphy.(1) Pemeriksaan MRI sangat rumit untuk
mengevaluasi metastase tulang belakang, namun menjadi pemeriksaan
pilihan untuk mendeteksi spinal cord compressions dan dapat
membantu membedakan antara fraktur kompresi oleh karena
osteoporotic, infeksi dan lesi keganasan pada vertebra atau
fraktur.(4,9) Pada lesi tulang belakang (spinal) periksaan MRI
menunjukkan adanya pertumbuhan tulang baru (extraosseus growth)
tumor dan kompresi pada epidural.(4) Metastase pada spinal biasanya
digambarkan dengan adanya kompresi ekstradural dari thecal sac dan
spinal cord atau nervus yang berkembang dari vertebra atau
paravertebra.(9) saat iu pemeriksaan MRI diperlukan untuk melihat
sejauh mana kompresi pada canal dan memperkirakan lokasi massa soft
tissue dan dekstruksi tulang.(9)MRI lebih mahal untuk melakukan
deteksi metastasis di seluruh system skeletal dan tidak praktis dan
juga MRI tidak cukup adekuat untuk menilai lesi pada korteks
sehingga bone scintigraphy masih tetap merupakan metode terpilih
untuk mengevaluasi metastasis tulang karena mudah didapat, relative
murah dan mampu untuk memperlihatkan seluruh system skeletal.(9) 5.
PET Scan
Whole Body PET sangat penting dalam melacak metastasis tulang
terutama pada kasus yang dicurigai mengalami rekurensi karena
adanya tanda atau gejala atau karena peningkatan drastis tumor
marker CA 15-3 atau CEA.(1)Penatalaksanaan :
Apa yang harus dilakukan pada penderita kanker payudara yang
bermetastase ke tulang dengan nyeri? Yang pertama, penderita harus
diberi analgesik yang kuat dan dapat dipertimbangkan terapi
sistemik yang sesuai, biasanya terapi hormonal atau kemoterapi.
Yang kedua, penderita harus dipertimbangkan terapi yang lebih
spesifik pada tulang yang megalami metastase, yaitu Radioterapi dan
Bisphosphonat. (5,9,11) Radioterapi telah lama digunakan,
penggunaannya kebanyakan dengan diberi berkas cahaya eksternal ke
tempat lokasi yang paling nyeri. (5) Pemberian radioterapi dapat
diberikan fraksi tunggal (8 10 Gy) atau multiple fraksi (20 30 Gy
dalam 5 10 fraksi).(8,5,11) Perbedaan antara fraksi tunggal dan
multiple fraksi pada pemberian radioterapi adalah akan menjadi
lebih tinggi terapi pengulangannya pada fraksi tunggal (21.5% :
7.4%).(5,7) Bebrapa institusi menganjurkan pemberian radioterapi
fraksi tunggal dengan dosis tinggi yaitu 8 Gy pada penderita
metastasis tulang yang sangat nyeri, ada beberapa penelitian
menunjukkan bahwa radioterapi dosis tinggi akan memberikan hasil
yang lebih baik dalam mengatasi nyeri.(1,4,11)
Penderita kanker payudara dengan multiple metastases ke tulang,
pemberian secara sistemik secara luas menggunakan bisphosphonate
dimana indikasinya adalah dapat menurunkan insiden terjadinya
fraktur patologis, merupakan terapi radioterapi paliatif, resiko
hypercalcemia dan menghindari terapi yang memerlukan pembedahan
Orthopedi tapi bukan resiko yang mengenai tulang belakang (Spinal
Cord Compression).(5,6,11) Pamidronate adalah Bisphosphonate paling
umum digunakan namun generasi ketiga yang terbaru dari
bisphosphonate adalah Zelodranate dan Ibundronate.(5,7)
Bisphosphonate adalah suatu standar pengobatan sistemik pada pasien
dengan metastases ke tulang, walaupun juga mempunyai efek
analgesic.(6) Efek Bisphosphonate tergantung waktu, bermanfaat
dalam hubungannya dengan tulang dan bisphosphonate merupakan
inhibitor / penghambat osteoclast dalam tulang.(6) ASCO guidline,
pada penderita KP yang mengalami metastasis tulang yang terdeteksi
secara radiologi merekomendasikan pemberian pamidronate 90mg secara
IV yang diberikan selama 1-2 jam setiap 3-4 minggu.(1)
Biophosphonate dalam beberapa penelitian membuktikan dapat
mengurangi komplikasi tulang pada penderita kanker payudara, dapat
memperbaiki kualitas hidup penderita kanker payudara tapi belum
terbukti dapat meningkatkan ketahanan hidup. Penelitian terakhir
menduga bahwa pemberian tambahan biophosphonate pada regimen
kemoterapi pada penderita kanker payudara mungkin dapat mengurangi
insiden dan jumlah metastasis tulang.(1)Penatalaksanaan non operasi
pada metastase tulang termasuk terapi radiasi, kemoterapi,(7)
hormonal dan bisphosphonate. Indikasi untuk terapi radiasi termasuk
mengurangi nyeri dan menekan (supresi) pertumbuhan lokal tumor
sangat bermanfaat dalam penatalaksanaan terjadinya fraktur, juga
bermanfaat pada penanganan setelah fiksasi operasi fraktur oleh
karena lesi metastase proses dan juga didalam penanganan kompresi
neural.(5,7) Komplikasi dapat terjadi pada terapi radiasi pada
tulang adalah fibrosis pada sumsum tulang.(7) Fibrosis pada sumsum
tulang dapat menghancurkan pembentukan sel-sel darah merah yang
dihasilkan oleh sumsum tulang akibatnya umur sel darah merah pendek
dan cepat mengalami lysis. Namun di lain hal tersebut, radiasi
memberikan pengurangan nyeri pada pasien sekitar 80 90%. Tujuh
puluh persen pasien mengalami pengurangan nyeri antara 2 minggu
dimulai saat terapinya radiasi. Antara 3 bulan, 90% pasien merasa
nyeri metastasenya menghilang. 50 70% pasien mengalami pengurangan
nyeri selama lebih dari 1 tahun.(7) Penderita dengan metastase
payudara yang memberikan gambaran osteoblastik maupun osteolitik,
memberikan respon nyeri terhadap radiasi lebih baik daripada pasien
dengan lesi pada tulang panjang dari tumor primer lain seperti
ginjal dan paru-paru yang dimana biasanya lebih lytik.(7) Terapi
penderita kanker payudara yang bermetastase ke sumsum tulang
terdiri atas terapi neoplasma primer dan tindakan suportif.
Penderita dengan anemia atau trombositopeni, tranfusi diperlukan
sebelum dan sesudah terapi dan pemberian antibiotic di indikasikan
dengan demam dan netropeni yang diakibatkan karena keterlibatan
sumsum tulang atau terapinya. Manipulasi hormonal dan kemoterapi
mungkin dapat berhasil pada penderita metastasis sumsum tulang.
Pilihan terapi antara hormonal dan kemoterapi ini didasarkan atas
pertimbangan kepada manajemen umur pasien dan stadium kanker
payudara.(8)
Kemoterapi di indikasikan pula pada penderita kanker payudara
yang bermetastase ke sumsum tulang yang mempunyai hormone reseptor
negative tumor. Rodriguez-Kraul dan teman-teman me-terapi 48
penderita dengan metastase kanker payudara dan metastase ke sumsum
tulang dengan menggunakan kombinasi Doxorubicin, Cyclophosphamide,
Methotrexate, 5-Fluorouracil dan vaksin Bacillus Calmette-Guarin
(BCG) atau levamisol.(8,12)Penatalaksanaan operasi pada metastasis
kanker payudara ke tulang terutama pada HIP dapat termasuk pelvis,
acetabulum dan proximal femur yang terbagi lagi atas head or neck
femoral, intertrochanteric dan subtrochanter femur dapat dengan
menggunakan endoprosthetic replacement, biasanya dengan long-stem
femoral atau penggantian total HIP.(4.8) Sedangkan pada tulang
belakang didasarkan pada lokasi instabilitas atau kompresi
epidural, dekompresi kanalis spinalis dan stabilitas spinalis.(4)
Bone graft atau bone cement digunakan untuk fixasi internal setelah
itu radiasi dirokememdasikan setelah operasi.(4) Sedangkan lesi
pada pelvis oleh karena metastases proses pada umumnya di terapi
dengan radiasi eksternal dan modifikasi weight bearing, fraktur
avulsi spina iliaca anterior superior dan anterior inferior, crista
iliaca dan rami pubis superoinferior biasanya tidak dioperasi.
Pendekatan pembedahan lebih komplek dan berhubungan dengan
kehilangan darah yang banyak dan komplikasinya besar.(4) Indikasi
propilaksis untuk dilakukan operasi sebelum terjadinya fraktur
patologis dilihat dari pemeriksaan penunjang radiologis adalah
sebagai berikut : 1. Apabila terdapat lesi lebih dari 2.5 cm, 2.
Terdapat destruksi korteks lebih dari 50%, dan 3. Nyeri yang hebat
disebabkan oleh lesi pada tulang.(4) Penderita metastasis tulang
dapat dikategorikan menjadi 5 kategori, tegantung pada
keterllibatan tingkat neurologis atau destruksi tulang.(8)Kategori
I : Keterlibatan neurologis namun tidak berarti.
Kategoi II : Keterlibatan tulang tanpa terjadinya kerusakan atau
instabilitas tulang.
Kategori III : Terdapat gangguan neurologis tanpa keterlibatan
tulang.
Kategori IV : Kerusakan pada tulang tanpa terjadi gangguan
neurologis.
Kategori V : Kerusakan neurologis juga terjadi
kerusakan/destruksi tulang.
Penderita pada kategori I, II dan III dapat di terapi dengan non
operatif yaitu kemoterapi, hormonal, atau radiasi. Terapi operasi
diperuntukkan pada pasien dengan kerusakan pada tulang dan terjadi
instabilitas tulang atau kerusakan pada badan vertebra yang
menyababkan retropulsi tulang dan fragmen discus yang langsung ke
cord.(8) Terapi pilihan adalah anterior reseksi badan vertebra dan
merekonstruksi dengan graft tulang atau dengan
methylmethacrylat.(8)
BAB IIIHASIL DAN PEMBAHASAN
Telah kami lakukan evaluasi kasus kanker payudara pada wanita di
RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar periode 2010 sampai dengan
2014 didapatkan ada 2050 kasus Ca Mamma diantaranya 365 kasus (
17,7 % ) di tahun 2010, 340 kasus ( 16,58 % ) di tahun 2011, 409
kasus ( 19,95 %) di tahun 2012, 629 kasus ( 30,68 % ) di tahun 2013
dan 307 kasus ( 14,97 %) di tahun 2014 (tabel.1) dan dari jumlah
keseluruhan tersebut didapatkan 7 kasus Ca Mamma yang bermetastasis
ke tulang dimana pada tahun 2011 sebanyak 5 kasus, tahun 2012
sebanyak 2 kasus dan tahun 20013 sebanyak 0 kasus, tabel 1. Tabel
1. Distribusi Jumlah Kasus Ca Mamma Periode tahun 2010 2014 Di RS.
Wahidin Sudirohusodo Makassar
TahunJumlah%
201036517.7%
201134016.58%
201240919.95%
201362930.68%
201430714.97%
Total2050100
Tabel 2. Distribusi insiden umur penderita kanker payudara
yang bermetastase ke tulang di RS. Wahidin Sudirohusodo
Makassar
Periode Januari 2010 - Desember 2014
Kel.Umur20102011201220132014Total%
50 th342521632.65
50 th7551063367.35
Jumlah109715849100%
Dari 7 kasus tersebut didapatkan kelompok umur penderita yang
berkisar 50 tahun sebanyak 4 orang ( 57,14 %), umur 50 tahun 3
orang ( 42,86 %), tabel 2.
Ternyata kelompok umur 50 tahun adalah distribusi insiden
terbanyak dengan jumlah 4 kasus ( 57,14 %), bila dibandingkan
dengan penelitian dari Hortobagyi dkk, Scheid dkk dan Tubiana-Hulin
dalam penelitiannya berbeda yaitu sebanyak 52,4% dengan insiden
umur 61 70 tahun.10
Distribusi lokasi metastases tulang pada penderita kanker
payudara dari 7 kasus selama 3 tahun didapatkan yang paling sering
adalah ke tulang belakang sebanyak 5 kasus (71,42%) yang kedua
adalah pelvis sebanyak 1 kasus (14,28%) dan yang ketiga adalah
Femur (long bones) sebanyak 1 kasus (14,28%), tabel 3.Tabel 3.
Distribusi Lokasi metastase tulang
pada penderita kanker payudara
di RS. Wahidin Sudirohusodo Makassar
Periode Januari 2010 - Desember 2014
Lokasi Metastase20102011201220132014Total%
Tulang belakang8861253979.59
Tulang panjang0011248.16
Tulang pipih21021612.24
Total109715849100
Hasil penelitian tersebut berbeda dengan penelitian Hortobagyi
dkk yang melaporkan sebanyak 73% pada tulang belakang (35% pada
Thoracic spine dan Lumbar spine 38%) dan 54% pada pelvis namun
tidak didapatkan metastases pada tulang panjang. Schied dkk
melaporkan sebanyak 72% pada tulang belakang, 79% pada pelvis dan
56% pada tulang panjang. Tubiana-Hulin melaporkan sebanyak 37% pada
tulang belakang, 31% pada pelvis dan 23% pada tulang
panjang.10Kanker payudara yang bermetastase ke tulang adalah paling
banyak didapatkan pada daerah tulang belakang, hal ini disebabkan
oleh karena lokasi payudara yang berdekatan / menempel pada dinding
Thorak dan memiliki banyak vaskularisasi dan umumnya terjadi secara
hematogen.(4,8) Dari 7 kasus kanker payudara yang bernetastases ke
tulang didapatkan gambaran osteolitik kasus ( 80% ) dan
osteoblastik kasus ( 20 % ), tabel 4.
Tabel 4. Distribusi Gambaran Radiologis Penderita Kanker
Payudara
yang bermetastase ke tulang
Di RS. Wahidin Sudirohusodo Makassar
Periode Januari 2010 - Desember 2014
Gambaran RMetastase tulang
Tulang belakangFemurPelvisTotal%
n%N%N%
Ostoblastik25.22-0%-24.09%
Osteolitik3794.784100%6100%4795.91%
Total39100%4100%6100%49100%
Hasil tersebut sesuai dengan penelitian dari Hortobagyi dkk,
Scheid dkk dan Tubiana-Hulin yang ditulis oleh Theriault RL dalam
judul Medical treatment of bone metastases pada buku Disease of the
Breast yang menyatakan bahwa kebanyakan metastasis kanker payudara
secara CT Scan menunjukkan litik dan sklerotik(10) dan sekitar 15%
sampai 25% kasus memperlihatkan gambaran osteoblastik.(6). CT Scan
juga bermanfaat untuk mendeteksi dan mengkarakteristikan metastases
tulang yang dimana tidak tampak terlihat di pemeriksaan
conventional radiography. Lima puluh persen pasien dengan
pemeriksaan bone scan terdapat positif metastases
tulang.(4)Prognosis
Telah dilaporkan bahwa pada pasien kanker payudara yang
bermetastase ke tulang mempunyai prognosis yang bervariasi, secara
signifikan meningkatkan resiko kematian dibandingkan yang tidak
metastase, pada penelitian yang lain menemukan bahwa metastase
tulang tidak berhubungan dengan angka kejadian dan angka ketahanan
hidup, prognosis lebih buruk didapatkan pada penderita dengan
adanya metastase tulang yang disertai metastase organ. Jarak durasi
bebas penyakit dari awal terdiagnosis kanker payudara sampai pada
metastasis, waktu pada saat metastase ke masa menopause, status
hormon reseptor pada tumor dan riwayat mendapatkan pengobatan
sebelumnya adalah beberapa tambahan faktor prognostik pada pasien
dengan metastase tulang. (13)SaranPerlunya perbaikan pencatatan
data medical record dari setiap pasien di RSWS, sehingga dalam
laporan retrospektif terkait dengan perbaikan pelayanan kesehatan
semakin meningkat dan bermutu, serta perbaikan sumber informasi
berbagai kasus penyakit yang terdapat di RSWS sebagai rumah sakit
pusat rujukan di kawasan timur Indonesia.
IV. DAFTAR ISIKepustakaan :1. Oehadian Amaylia, Penatalaksanaan
metastase tulang pada kanker payudara : peranan biphosphonat.
2008.
2. Tjindarbumi.D, Mangunkusumo.R, Cancer in Indonesia, present
and future, Departments of surgery and pathology, medical faculty,
University of Indonesia. 2001.3. McGraw-Hills. Skandalakis Surgical
Anatomy. Breast. 4. Wittig JC, Lamont JG. Bone metastases from
breast cancer in Breast Cancer 2nd edition 2005. 9;p.666 89.5. John
AD. Managing metastatic bone pain. BMJ books 2004. p.812 813
6. Gainford MC, Dranitsaris G, Clemons M. Recent developments in
bisphosphonate for patients with metastatic breast cancer. BMJ
books 2005. p.769-737. Gralow JR. Bisphosphonate as adjuvant
treatment for breast cancer. BMJ books 2002.p.1051-52.
8. Aaron AD, Jennings CJ, Springfield DS. Local treatment of
bone metastases in Disease of the breast 1996.p. 811 16.9.
Scarantino CW, Hoffman LG, Ornitz RD, Enterline DS. Metastass and
Disseminated Disease in Clinical Oncology A Multidiciplinary
Approach for Physiciansand Students 7th editin. 1993.p.677 86.10.
Theriault RL. Medical treatment of bone metastases in Disease of
the breast 1996. P.819 24.
11. Rescigno J, Berson A. Radiation Therapy for Metastatic
Breast Cancer in Breast Cancer 2nd edition 2005.p.676 83.
12. Warrell RP. Hypercalcemia in Disease of the Breast 1996.p.
840 45.
13. Come SE, Schnipper LE. Bone Marrow Metastases in Diseaseof
the Breast 1996.p.847 52
14. Suva, Larry J, Griffin, Robert, Makboul issam. Mechanism of
bone metastase of breast cancer, 2009.15. Kingsley lauren A, et al.
Molecular cancer therapeutics. 2007.16. Roodman G David. Mechanism
of bone metastasis. 2004.
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
EVALUASI KASUS INSIDEN METASTASIS TULANG PADA KANKER
PAYUDARA
DI RS.WAHIDIN SUDIROHUSODO MAKASSAR
PERIODE JANUARI 2010- DESEMBER 2014
Oleh :
Zainal AbidinPembimbing : Dr. Haryasena Sp.B (K) ONK SUB BAGIAN
BEDAH ONKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2014EVALUATION OF CASE INCIDENS OF BONE METASTASES ON BREAST
CANCER IN WAHIDIN SUDIROHUSODO HOSPITAL MAKASSAR
JANUARI 2011 - DESEMBER 2013 PERIODZainal Abidin, Haryasena
Surgery Department of Medical Faculty of Hasanuddin
UniversityAbstractBackgrounds. Breast Cancer ( BC ) is the third
most frequent cancer worldwide but the most common cancer in women.
BC has a predilection for metastazing to the bone, frequently
involve the marrow-rich bones such as the pelvis, spine, skull,
long bones and ribs. Metastases to bone is common during disease
progression, it's estimated that 65 -75% of advance patients will
develop bone metastases, several studies estimate that 47 to 85% of
BC patients have bone mstastases at the time of death. The
mechanism of bone destruction caused by metastatic disease are not
completely known, a commonly cited factor is Parathyroid hormone
related peptide ( PTHrP ), Expression of PTHrP is more common
revealed in cancer cells that metastazed to bone than those
metastazed to the other locations, the expression in BC cells is
upregulated by Transforming Growth Factor (TGF) which is released
from bone as consequence of osteolysis associated with BC bony
metastases. Patients with bone metastases most often present with
localized bone pain secondary to bone destruction by the tumor and
may vaty in intensity, as well as pathologic fracture and
neurologic deficits can also be revealed in advance BC patients.
Methods. This research have the character of the descriptive
retrospective by taking medical record data with the code of ICD
C50.9 at Wahidin Sudirohusodo Hospital between January 2005
December 2007 and collect the data of patient of breast cancer
which matastases to bone.Results. evaluate the research during year
2005 up to 2007 got by amount of breast cancer as much 436 cases,
20 cases which metastases to bone and 12 cases (60%) in bone
marrow, 5 cases (25%) at pelvic and 3 cases (15%) at femur also
x-ray picture by CT is lesion osteolitic is the most common 70%
than osteoblastic lesion (30%) .
Key word: Breast cancer, Bone metastases
PAGE 27