Prof Dr M Tamer MUNGAN - tmftp.orgtmftp.org/webkontrol/uploads/files/TAMER MUNGAN_trabzon 2014.pdf · J Am Diet Assoc,2008;108-510-521 . Probiotics Watch 2010; Sayı 4: 3 ... •Preeklampsi

Prof Dr M Tamer MUNGAN [email protected]

Primun Non Nocere

A N K A R A

Zararlımı?

Yararlımı?

Nasıl verilebilir?

Kanıta Dayalı Tıp !

Eldeki bilgiler ?

Öneriler……

Off-Label

PROBİYOTİK

Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı ve

fizyolojisi üzerinde yararlı etkileri olan canlı

mikroorganizmalardır.

PREBİYOTİK

Bir tür veya sınırlı sayıda birkaç tür

mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini

seçici olarak stimüle ederek konağı olumlu yönde

etkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir.

J Am Diet Assoc,2008;108-510-521

Probiotics Watch 2010; Sayı 4: 3

Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri

olan, ajanlar normalde barsak florasında

var olan ajanlardır.

Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde,

oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur.

Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir

şekilde tölare edilirler • Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi

rapor edilmiştir. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S104-11.

500 – 1000 species

Stomach

104 CFU/g

Candida albicans

Helicobacter pylori

Lactobacillus

Streptococcus Duodenum

103-104 CFU/g

Bacteroides

Candida albicans

Lactobacillus

Streptococcus

Jejunum

105-107 CFU/g

Bacteroides

Candida albicans

Lactobacillus

Streptococcus

Ileum

107-108 CFU/g

Bacteroides

Clostridium

Enterobacteriaceae

Enterococcus

Lactobacillus

Veillonella

Colon

1010-1011 CFU/g

Bacteroides

Bacillus

Bifidobacterium

Clostridium

Enterococcus

Eubacterium

Fusobacterium

Peptostreptococcus

Ruminococcus

Streptococcus

Laktobasillus bakteriemisi: 1/1.000.000 Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon bifidobacterium sepsis :0 *Clin Infect Dis 2003;36(6):775-80. Epub 2003 Mar 5.

*Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective. Ann Pharmacother 2007;41(7):1284-7.

* Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83(6):1256-64

Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ: • İmmünosupresyon • Santral sinir sistemi kateterizasyonu • İntestinal epitel barierinin bozulması • Şiddetli ağır hastalık varlığı

Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi

ihtimalinin çok az olması nedeni ile, gebelik

kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır.

Meta analiz: • N>1500 gebe, (32-term)

• Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine,

placebo

• Bulgular:

Malformasyon artışı yok

Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer

Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542-52.

Probiotiklerin İlk trimesterde kullanımı,

fetal malformasyon riskini

arttırmamaktadır.

Aselton P, et al. First-trimester drug use and congenital disorders.

Obstet Gynecol 1985;65(4):451-5.

Jick Het al . First-trimester drug use and congenital disorders.

JAMA 1981;246(4):343-6.

2 çalışma mevcut Lactobacillus rhamnosus strain GG ve

Bifidobacterium lactis - plasebo. Malformasyon: YOK Huurre A, et al . Impact of maternal atopy and probiotic

supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8):1342-8. Epub 2008 May 8.

Luoto R, et al . Impact of maternal probioticsupplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010;103(12):1792-9.

N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile)

1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w), 1-90 gün Laktobasil 510 mg/gün ANOMALİ Prevalens%

• Probiyotik(+) 2 (%2,1)

paramedian yarık dudak,

dış kulak anomalisi

• Kontrol 5 (%2,7) %1,5-5

Edward send,

Kloakal ekstrofi,

Polidaktili,

Dandy Walker,

fetal hidrops

1 x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg)

10 ml/kg, Lactobacillus brevis • 6 – 19 günlerde fare

• 6 – 28 günlerde Tavşan

(Yakabe et al. 2011)

“Lactobacillus ve bifidobacteria”, >36W

• Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK

(Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology

Canada31:542 – 552.)

“Lactobacillus and bifidobacteria”, • 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda

• Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK (Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic

Reviews(2):CD003048.)

Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının,

immün bir rejeksiyon olduğu düşünülmüştür.

Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan

Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak

düşükler önlenememiştir.

Vücuttaki regülatuvar T hücreleri (Tregs),

CD4+ T helper hücrelerinin , inflamasyon,

infeksiyon ve otoimmünite de immün cevap

oluşturmasının fren mekanizmalarıdır.

Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

Samstein RM, et al. Cell 2012;150:29-38.

Tregs fonksiyonları, konjenital veya

akkiz bozularak fetal immün cevap

üzerinde etkili olabilir.

Treg; • Timik (tTreg) OTOİMMÜNİTE SUPRESYON

• Periferal (pTreg)…(FOXP3) YABANCI ANTİJENLERE

KARŞI İMMÜN

KISITLAMA DİYET

BAKTERİ

ALLERGEN

Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

pTreg

Probiyotik

?

Paternal alloantijenlere karşı maternal-

fetal tölerans, pTregs tarafından aktive

edilmektedir.

Tedavide supresyondan ziyade,

töleransın etkilenmesi esas alınmalıdır.

pTregs

Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

Bakteriyel Vajinosis değildir. Flora: aerobic enteric ajanlar;

• Escherichia coli, • Staphylococcus aureus, • group B streptococcus(GBS), • enterococci,

Gebelikte, Aerobik Vajinit (AV) sıklığı: %7-25

AV: parabazal hücre artışı !.. Gebelikte anormal flora tesbit edilen

olgularda, preterm eylem ve doğum daha sık gözlenmektedir.

2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG

PROBİYOTİK

YARARLI

2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG

Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor.

Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552

N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol

double-blind study,

SONUÇLAR:

Probiyotik+ Plasebo Kontrol

• GDM %13 %36 %34

• Gelişme Geriliği BENZER

• Makrosomi P=0,035

Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103, 1792–1799

Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103, 1792–1799

GDM RİSKİ:

Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27 CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002

Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08 CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8

• Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma

• Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis

•10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar

• N=256 n=85,

CC kullanımı, NDDM kriterlerine göre daha yüksek oranda GDM sıklığını gösterir.

TC GDM prevalensi: %4,48-6,5 (CC kriterleri)

Gokcel A, et all. Comparison of the criteria for gestational diabetes mellitus by NDDG and Carpenter and Coustan, and the outcomes of pregnancy. J Endocrinol Investig 2002;25(4):357–61.

Satman I, el all. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25(9):1551–6.

Erem C, et all. Screening for gestational diabetes mellitus in northeastern Turkey (Trabzon City). Eur J Epidemiol 2003;18(1):39–43.

Karcaaltincaba D, et all. (2009) Prevalence of gestational diabetes mellitus and gestational impaired glucose tolerance in pregnant women evaluated by National Diabetes Data Group and Carpenter and Coustan criteria. Int J Gynaecol Obstet 106:246–249

Risk gruplarında

Tarama testlerinde sınırda risk

olabilecek olgularda

DM ?

Protokol ?

Maternal mukozanın, Acinetobacter

lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasental

TLR gen eksresyonu ile , fetal astma

prevensiyonu sağlanmaktadır. Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206: 2869–2877.

Gebelikte probiyotik kullanımının, yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit gelişimini azalttığı gösterilmiştir.

Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev.

2007;(4):CD006475

N=5 çalışma

Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82

CI %95 ( 0,70-0,95 )

Zhu DL, et al .Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2010;12:734 –739.

RR= 0.80 (95% CI 0.70–0.90) atopik dermatitis

0.78 (0.64–0.97) IgE-associated atopik

Gebelikte maternal beslenme, fetal gelişim

üzerine etkilidir.

Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal

gelişimde etkisi vardır.

“chronic life-style-related diseases” durumlar

üzerinde etkisi vardır.

I. Trimesterde, N=256 gebe

Amaç: maternal antropometrik değiş

üzerine etki?

Lactobasillus rhamnosus GG ,

Bifodobakteriumlaktis kapsülleri –

Plasebo

Çift kör çalışma • SONUÇ:

Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor

NNT(Number Needed to Treat):4

Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu, istenmeyen obstetrik sorunlar yanında, makrosomia olabilmektedir.

Probiyotik kullanımı ile: Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir. Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir. Lipoprotein lipaz aktivasyonu İntestinal permeabilite değişimi Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik

ajanlarca modüle edilmektedir.

Collado Mcet all . Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;88:894e9

Cani PD, , et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72. Isolauri E, et al . Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr

Pharm Des 2008;14:1368e75. de Vries A, et al . High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia. Clin Exp Allergy 2009;39:731e9.

Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin,

fetal immün gen ekspresyonu üzerine etkisi?

Geç gebelikte, (N=43) C/S yapılacak gebelere 14 gün

süre ile probiyotik verildikten sonra doğumda amniotik

sıvı ve plasentada PCR ile değerlendiridi.Ayrıca

mekonyumda PCR TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri

varlığı araştırıldı.

N=29 olgu tamamlandı; • Fetal mekonyum TLR:+

Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak

konilizasyonu erken olarak sağlanabilir !

Sezaryen doğum insidansı

artıyor!

Vaginal doğum ile vaginal flora-

fetus teması azalıyor !!!!!

Preterm eylem ve kronik plasenta-

amnion inflamasyonu ilişkisi üzerinde

durulmaktadır. • 23-28. haftadaki preterm doğumların yaklaşık

%50 sinde plasentada canlı mikroorganizma (+)

bulunmuştur.

• Fetoplasenter yüzeydeki bakteriyel

translokasyon bir fizyolojik fenomen olarak

düşünülebilir.

Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile

artmaktadır. • Anormal vaginal flora

• Aerobik vajinitis

• Bakteriyel vajinosis

• İmmün sistem ? McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427–35

Donders GG,et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496–7

Donati L,et alArch Gynecol Obstet 2010;281:589–600

Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:768–74

Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13–9

Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192:1341–6

McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262

PLASENTA AMNİON-FETAL

MEKONYUM

TLR : Toll-like receptor

Plasenta-Amnion bakterial DNA(+)

Fetal barsakta

TLR ekspresyonu

Amniotik sıvı Laktobasillus DNA

Fetal barsak TLR2 ve TLR3

ekspresyonu

Plasenta Laktobasillus DNA

Fetal barsak TLR5ve TLR6

ekspresyonu

Mukozal İmmün cevabın gelişmesi

Maternal

PROBİYOTİK

Suplementasyonu

Probyotik /Gebelik outcome /

N=189 çalışma, 7 tanesi uygun

SONUÇLAR: • GDM sıklığı azalıyor

• Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor

• Preeklampsi sıklığı azalıyor

• C reaktif protein düzeyi azalıyor

• Yan etki= YOK

• Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok

Estrogen

+

Progesterone

Probiyotikler genital ve üriner sistem enfeksiyonlarını azaltırlar. Probiyotikler bu özelliklerini aşağıdaki mekanizmalar ile sağlarlar;

a) Vagina pH’sının düşürülmesi b) Salgıladıklar H2O2 ve bakteriyosinlerin bakterileri

etkisizleştirmesi c) Hastalık yapan bakterilerin mukozaya

yapışmasının engellenmesi (yarışmalı inhibisyon).

Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Med

Microbiol Immunol 2001; 30:49-52

PROBİYOTİKLERİN GENİTAL

SİSTEMDE ETKİ MEKANİZMASI

Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR gen ekspresyonu üzerinden feto-plasenter ünitede birtakım , immün ve metabolik programda ,olumlu etkiler olmaktadır. • GDM • Preterm Eylem ve Doğum • C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu

Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ

gösterilmemiştir.

Yeni çalışmalara ve Cesaret’e ihtiyaç var !

Bakteriyel vajinosiste etkin bir tedavidir

Nüks olgularda endikedir

Teşekkürler,