Prof. Dr. Ayşe Sağduyu AcıbademÜniversitesiTıp Fakültesi ......•Bilateral optik sinir tutulumu •Psikiyatrik bulgular BOS/ Serum •BOS normal ya da MS için atipik •Serumda

Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman

Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nöroloji AD

MS

ADEM NMO

RİON

CRİON

KİS

RİS

ONrON

LETMrLETM

MADEMARDEM

BALO

MARBURG

SCHİLDER

HURST

Tümefaktif MSCIDOMS

CIDOMS

Toplam 1525 hasta

11 / 1 milyon kişi / yıl

64 17 MS

Akut Dissemine Ensefalomyelit – ADEM

Hastaların % 70 – 93’ünde viral enfeksiyon öyküsü vardır.

Aşılama etiyolojide daha ender yer alır.

Olguların % 90’ında subkortikal beyaz cevher lezyonu vardır.

Periventriküler tutulum % 4-60

Gd tutulumu % 11-30

ADEMMiller DH, et al Multiple Sclerosis 2008 Karussis D 2014

Subakut ensefalopati

Klinik gelişim 1 hafta 3 ay; Fokal / multifokal demiyelinizan lezyonlara ait yeni semptomlar klinik başlangıçtan itibaren 3 ay içinde ortaya çıkmalı ve arada bulgularda tam düzelme gösteren bir süreç olmamalı.

BOS’da lenfosit olabilir, OKB genellikle negatiftir.

Klinik düzelme sekel nörolojik bulgu içerebilir.

• Akut

• Çok sayıda, nadiren tek büyük lezyon

• Tentöryumun üstünde ve / veya altında

• Genellikle en az 1 büyük (1-2 cm çapta) lezyon

• Lezyonlarda değişken özellikte kontrast tutulumu (GD tutulumu koşul değil)

• Bazal ganglia lezyonları bulunabilir (koşul değil)

MRG’ de semptomatik beyaz cevher lezyonları;

Int Ped MS Study Group 2007

Mu

ltif

azik

Ad

em (

%2

5-3

3)

Mo

no

fazi

kA

DEM

Beyazcevherde multifokal alanıetkileyen akut veya subakutbaşlangıçlı inflamatuvardemiyelinizan ilk klinik olay

Başlangıç polisemptomatik olmalı veklinik tabloya ensefalopati eşliketmeli

• Ensefalopati;-Davranış değişikliğiBilinç değişiliği

• Önceye ait benzer atak öyküsübulunmamalı

• Bulguları açıklayabilecek başkaneden bulunmamalı

• İlk klinik bulguların başlangıcındanitibaren 3 ay içinde dalgalı seyredenklinik bulgu ve MR aktivitesi olabilir

• Klinik bulgularda ve MR’da tama yakın düzelme beklenir

İlk ADEM atağından sonra yineADEM kriterlerine uyan ancakyeni anatomik bölgelerinetkilendiği durum

• İkinci atak;

• İlk demiyelinizan olaydan en az 3 ay sonra olmalı ya da

• Steroid tedavisi bittikten en az1 ay sonra olmalı

• İkinci atağın farklı nörolojiksemptomları olsa da kliniktabloya ensefalopati eşlik etmeli

Mu

ltif

azik

Ad

em (

%2

5-3

3)

Mo

no

fazi

kA

DEMSSS beyaz cevherde önceye ait

sekel bulgu olmaksızın fokalveya multifokal lezyonlar

• Flair ya da T2 ağırlıklı MR görüntülerindesupra/infratentöryel beyazcevherde, bazal ganglia vetalamusda 1-2 cm çapındahiperintens, multifokallezyonlar

• Nadiren yalnızca beyazcevherde tek büyük lezyon

• Medulla spinalisde değişenözellikte kontrast tutankonfluent lezyonlar

Beyin MR’ında yenitutulum alanlarıgözlenmeli

İlk atağa ait lezyonlarıntam ya da kısmi olarakdüzeldiği görülmeli

Int Ped MS Study Group 2007

Lezyonlar hastaların % 37-75’inde tam

% 25-53’ünde parsiyel olarak düzelir.

Çocuklarda % 26-66 MS’e dönüşme riski var

İlk ataktan sonra 5 yıl klinik izlem ve en az 2 MR kontrolu

önerilir

ADEM’DE GÖRÜNTÜLEME

ADEM’de Görüntüleme

ADEM MR patternleri Tenenbaum 2002

• Çapı 5 mm den küçük lezyonlarla seyreden ADEM

• Büyük çaplı, konflüent, tümefaktif, genellikle çevre ödemli, kitleetkili lezyonlarla seyreden ADEM

• Bitalamik tutulumla seyreden ADEM

• Akut hemorajik ensefalomiyelit

MS’i ADEM’den ayıran özellikler Callen 2009

• Lezyonların diffüz bilateral olmaması

• Kara delik varlığı

• Periventriküler 2 veya daha fazla plak varlığı

ADEM patofizyolojisine ait hipotezler

Moleküler Benzerlik

• Virüs ya da aşılardaki protein yapıların T ve B hücreleri aktive etmesiyle SSS

proteinlerinin benzer antijenik özelliklerine yıkıcı immün yanıt (EAE)

Viral dejavu

• Virüs ya da aşı gibi immun sistem tarafından önceden tanınan antijenle ikincikarşılaşmada self tolerans kırılmadan mevcut sitotoksik T hücre havuzununreaktivasyonuyla immun aracılı organ hasarı

Postenfeksiyöz etiyoloji (Theiler’s murine ensefalomiyelit modeli)

• İlk hasar nörotropik virüslerle oluşur, KBB’nin yıkılmasıyla SSS’ne aitotoantijenler sistemik dolaşıma çıkar, sistemik lenfatiklerde işlenerek immüntoleransın yıkılmasına ve otoreaktif ensefalitojenik hücre yanıtına neden olur.

“KLİNİK ÖLÇÜTLER % 80, PATOLOJİK BULGULAR % 91 DUYARLI”

ADEM’de İmmün Patogenez

Lezyonlar tipik olarak orta ölçeklivenler çevresinde; fokal,

perivenöz subintimal inflamasyon, demiyelinizasyon (venüller

çevresinde eldivenimsi görünüm)

Erken dönemde önce T hücreinfiltrasyonu daha sonra mikroglial

aktivasyon ve demiyelinizasyon(lezyonlar hiç bir zaman keskin

sınırlı değil)

Aksonlar genellikle korunur.

MONOFAZİK SEYİR

MENİNGO-ENSEFALOPATİK

BAŞLANGIÇ

ADEM

MS

POLİFAZİK SEYİR

Perivasküler İnflamasyon

ADEM = PERİVENÜLER İNFLAMASYON+ DEMİYELİNİZASYON

ADEM’de Laboratuvar

Hastalığın erken evresinde VCAM, ICAM-1 ve metalloproteinaz aktivitesi rol oynar, inflamasyon sırasında makrofajlar ve astroglial liigandlar miyelin kılıfa bağlanarakkalsiyum proteaz ve metalloproteinaz akımını arttırırlar

BOS

• Geçici oligoklonal bant pozitifliği, Ig

G sentezinde artış (%10) (BOS ve

serumda özdeş bantlar)

• Lenfositik pleositoz

• Ilımlı protein artışı (50-200 μg/dl)

• TNF-α, IL-6, IL-10, MBP

konsantrasyonu

• CXCL7, CXCL1, CXCL 22 ve CXCL

17

Serum

• Anti MOG Ig G (% 50 hastada)

• E-selektin, sICAM konsantrasyonu

• MMP-9 ve TIMP-1

Astroglial reaksiyon ve fibriler gliozis gözlenmez.

ADEM’de Tedavi

Metil prednizolon 1g/gün

IVIG

Plazmaferez

Siklofosfamid

Gelecekte?

• trimoleküler kompleks,

• adezyon molekülleri,

• sitokin spesifik tedaviler.

• …

ADEM: olgu

İlk Değerlendirme

• 1969 doğumlu, kadın

• Üç hafta süren baş ağrısı, ateş, halsizlik

• İlk nörolojik bakı: Normal

• MRG: Normal

• BOS: Normal

İki Hafta Sonra

• Çift görme, sağ gözde dışa bakış kısıtlılığı, dizartri

• Gövde ataksisi, solda erken düşme, soldadismetri

İlk MRG (15/08/2011)

ADEM

2 haftasonra

ADEM

2 hafta sonra

1 ay sonra

POSTENFEKSİYOZ HEMORAJİK ENSEFALOMYELİT(WESTON-HURST HASTALIĞI)

ADEM’in daha çok genç erişkinlerde görülen fatal ve ender türüdür.

Enfeksiyon sonrası olan immünolojik atağın çok agresif olması nedeniylevasküler endotel hasarı oluşur.

Klinik tablodaya epileptik nöbetler, intrakranial basınç artışı ve komaeşlik eder.

BOS’da eritrosit ve protein artışı gözlenir.

Tedaviye rağmen mortalite % 70 civarıdır.

TJN-14-4;259-263


Öykü

• 42y, kadın

• ÜSYE ve otitis media nedeniyle tedavi öyküsü

Bir hafta sonra

• Bilinç bozukluğu,dengesizlik , 24 saat içinde epleptiknöbetler ve koma, solunum arresti ve mekanikventilasyon

EÜTF NYB

• MRG

• BOS incelemesi

• Biyopsi

TJN-14-4;259-263


TJN-14-4;259-263

10 gün süreyle 1 gr/gün metil prednizolon tedavisi ile ventilatörden ayrıldı,

Bilinç açıldı, quadriparetik olması nedeniyle rehabilitasyon kliniğine nakledildi.


TJN-14-4;259-263


Miyelinoklastik Diffüz Skleroz(Schilder Hastalığı)

Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293

Schilder’in ilk tanımlaması 1912

Orijinal tanımdaki 3 olgudan yalnızca biri Schilder, diğerleri

SSPE ve AdrenolökodistrofiMonofazik ya da relapsing ve/

veya ölümle sonuçlanan ilerleyici seyir

Miyelinoklastik Diffüz Skleroz(Schilder Hastalığı) – Poser Tanı Önerisi (1986)

Öykü/Klinik

• Bulgulardan önce ateş/enfeksiyon öyküsü olmamalı

• Belirti ve bulgular MS için tipik değil

• Afazi

• Bilateral optik sinir tutulumu

• Psikiyatrik bulgular

BOS/ Serum

• BOS normal ya da MS için atipik

• Serumda uzun zincirli yağ asidi konsantrasyonu normal olmalı

MRG

• Serebral hemisferlerde, sentrum semiovalede lokalize birya da 2 simetrik en az 3x2 cm çapında lezyon

1998-2008 yılları arası 79 olgu bildirimi var; 34’ü Schilder

% 16’sı MS’e dönüşmüş, % 52’si düzelmiş, kalanı stabil


Akut dönemde açık halka şeklinde kontrast tutulumu % 63 oranında spesifik

Miyelinoklastik Diffüz Skleroz(Schilder Hastalığı) / Tümefaktif Demiyelinizasyon


Schilder Hastalığı; olgu

İlk Bakı: Frontal

Sendrom

• 35y, erkek

• Anlamsız konuşma

• Yürüyememe

• İdrar/dışkı inkontinansı

Nöropsi-kolojik D

• Kendine bakımda belirgin bozulma

• Kişilik ilgi ve dürtülerinde değişiklikler

• Apati

Yatış /Tedavi

• 10 gün puls kortikosteroid

• Oral kortikosteroidle devam

• Sfinkter fonksiyonları ve yürümesinde hızlı düzelme, kognitif bozuklukta yavaş düzelme



Schilder Hastalığı; olguAtak yok, progresyon yok stabil seyir

Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293

BALO’NUN KONSANTRİK SKLEROZU

Genellikle monofazik ve fatal olarak tanımlanmıştır

DW MRG’ de iskemiye benzer diffüzyon özelliği gösterir (oligodendrositlerde sitotoksik ödem ya da vaskülitin nedenolduğu serebral iskemi)


Tüm aktif konsantrik lezyonlarda Pattern III demiyelinizasyon bulunur.

Tanuja Chitnis, Travis Hollmann Neurology 2012

Öncelikle MAG kaybı gözlenir, oligodendrositlerde nükleerfragmantasyon, sitoplazmadaCNPase ekspresyonu olur.

Aktif konsantrik lezyonların sınırındahipoksi inducable faktör 1α, ısı şok protein 70D-110 epitopu artar


19 yaşında erkek, 2 yıldır MS tanısıyla izleniyor, IFN-beta1 a tedavisi altında,

10 gün içinde IV steroide rağmen progresyon gösteren hemipleji gelişiyor.

5 kez plazma değişimine minimal yanıt,

5 kür immunadsorbsiyon ile orta düzeyde düzelme

2009 2010

laktat

hemoraji ektatik venler

MARBURG SENDROMU

MS’in hızlı progresif malign formu;

İlk kez 1906’da Otto Marburg tarafından 3 fulminant seyirli, atipik MS olgusunda tanımlanmıştır.

Genellikle haftalar ya da aylar içinde ölümle sonuçlanır.

Klasik patolojik bulgu oldukça yıkıcı ve yaygındemiyelinizasyon, yoğun hücre infiltrasyonu ve nekroz yanısıra dev reaktif astrositler bulunur.

31 yaşında kadın, acil servise şiddetli karın ağrısı, parapleji, idrar retansiyonu ve

sağ fasiyal parezi nedeniyle getiriliyor.

IVMP tedavisine yanıt yok, Cyclophosphamid 600 mg /m2 ; kısmi yanıt,

lökopeni nedeniyle tedavinin kesiliyor.

6 ay sonra parapleji, unilateral vizyon kaybı ile tekrar acil servis başvuru,

BOS basıncında artış , Ig G indeksi <0,6, protein 28 mg/dl, tek oligoklonal bant

Vaskülit + Demiyelinizasyon

Prototipik MS ADEM BALO Marburg Schilder/Tümefaktif

İnflamasyon Makrofaj, mikroglia, T hücreler, perivenüler veparankimal +/-Ig ,komplemanT Pattern II (erken)

Perivenülermononükleerh.lergranülositler

Prototipik MS + aktifmakrofajlarlakonsantrikhalkalar, MAG kaybı, HIF 1αPattern III

PrototipikMS’e benzer+masifmakrofajinfiltrasyonunötrofillerkomplemanve Ig Pattern II

Prototipik MS’ e benzer,Beligin sınırlı,makrofajinfiltrasyonu,Creuztfelt–Peters h.leri

Yerleşim Beyaz cevher, korteks, deringri cevher, periventriküler, spinal kord

Dissemine/multifokalperivenülerbeyaz cevherderin gricevher, spin.

Serebral beyazcevher, hemisferler,beyin sapı

Serebral beyazcevher, hemisferler, beyin sapı

Hemisferik

MR Periventriküler<2cm,multifokal, sınırları belirgin, ovoid, +/- Gd

Uni/multi fokallezyonlar, perivenülerdiffüz ödem, Gd+/- Hemor.

Ödem kitleetkisi nekroz, konsantrikdemiyelinize, miyelinizeplaklar

Ödem, kitleetkisi, nekroz, hemisferlerikapsayabilir

Tümör benzerien az 3x2 cm lik bir veya 2 lezyon, açıkhalka Gd +

ÖZET

MS

ADEM

NMOCDOMS

CRİON

KİS

RİS

ONrON

LETMrLETM

MADEMARDEM

BALO

MARBURG

TÜMEFAKTİFSCHİLDER

HURST

RİS

RİON

ÖZETLE;

SSS Demiyelinizan Hastalıkları

• Genetik ÖzellikHANGİ

HASTADA?

• Çevresel faktör (virus, aşı, diğer)NE ZAMAN?

• Hücresel

• Humoral

NE TÜR İMMÜN YANIT?

HANGİ İNFLAMATUAR/DEMİYELİNİZAN HASTALIK?

Prof. Dr. Ayşe Sağduyu AcıbademÜniversitesiTıp Fakültesi ......•Bilateral optik sinir tutulumu •Psikiyatrik bulgular BOS/ Serum •BOS normal ya da MS için atipik •Serumda

Documents