Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco Scienze e tecnologie erboristiche e dei prodotti per la salute (STEPS) Chimica Organica - A.A. 2017-2018 3. Reazioni organiche 1.Terminologia, energie e velocità, classificazione Prof. Giuseppe Gerardo Carbonara
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prodotti per la salute (STEPS) Chimica Organica - farmacia.uniba.it · Fattori che influenzano le reazioni ‒La variazione di energia di una reazione chimica può essere determinata
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Dipartimento di Farmacia – Scienze del FarmacoScienze e tecnologie erboristiche e dei
prodotti per la salute (STEPS)Chimica Organica - A.A. 2017-2018
3. Reazioni organiche
1.Terminologia, energie e velocità, classificazione
Prof. Giuseppe Gerardo Carbonara
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3.0 Reazioni organiche
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1. Terminologia, energie e velocità, classificazione
2. Reazioni Nucleofiliche:
I. al carbonio saturo (sostituzioni)
II. al carbonile (addizioni, sostituzioni)
III. aromatiche (sostituzioni)
3. Reazioni di Eliminazione
4. Reazioni Elettrofiliche
I. a legami multipli (addizioni)
II. a composti aromatici
5. Trasposizioni molecolari (cenni)
6. Reazioni radicaliche (cenni)
7. Sintesi organiche
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3.1 Reazioni organiche Terminologia
−Reazione chimica: una trasformazione che causa una variazione di composizione, costituzione e/o configurazione di un
composto (indicato come reagente o substrato).
−Reagente o Substrato(i): composto organico che subisce una variazione nella reazione chimica. In una reazione chimica
possono essere coinvolti altri composti e specie reattive comuni (Reattvi). Spesso il substrato (ma non sempre) è la molecola
più complessa o di dimensioni maggiori del sistema di reazione.
−Reattivo: in molte reazioni chimiche è la controparte reattiva del substrato. Può essere organico o inorganico, di piccole o
grandi dimensioni, gas, liquido o solido. Il reattivo può essere incorporato completamente, in parte o per niente nel prodotto
finale.
−Prodotto(i): è la forma finale che assume il substrato principale della reazione.
−Condizioni di reazione: sono le condizioni, quali temperatura, pressione, catalizzatori e solvente, dell’ambiente in cui la
reazione progredisce in modo ottimale.
I catalizzatori sono sostanze che accelerano la velocità di una reazione chimica senza essere consumati essi stessi o
diventare parte del prodotto di reazione; inoltre, non cambiano le posizioni dell’equilibrio.
−Le reazioni sono comunemente scritte sotto forma di equazione:
condizionidi reazione
+
substrato(i) + reattivo(i) prodotto(i)
A B F G
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3.1 Reazioni organiche Terminologia
− Reazione a più stadi: la trasformazione del substrato(i) nel prodotto(i) può avvenire in più stadi, attraverso la formazione di
intermedi labili che si distruggono per dare il prodotto(i).
−Reazioni competitive: gli intermedi labili possono trasformarsi in modi diversi mediante reazioni che competono con quella
principale e che portano a prodotti secondari o sottoprodotti.
condizionidi reazione
+
int
substrato(i) + reattivo(i) prodotto(iermedio )
A B D F G
condizionidi reazione
+
substrato(i) + reattivo(i) prodotto(i)intermedio
A B F G
D
+ sottoprodotto (i)
H I
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−Meccanismo: è la sequenza dettagliata dei singoli stadi delle reazioni elementari attraverso cui avviene la trasformazionechimica globale; tali stadi riguardano sia il flusso di elettroni tra il substrato e il reattivo sia il momento in cui si ha la rottura ela formazione dei legami.
−Poichè le reazioni chimiche comportano la rottura e la formazione di legami, per comprenderne il meccanismo è essenzialeevidenziare il movimento degli elettroni di valenza di legame e di non-legame.
−Tale movimento è evidenziato utilizzando frecce ricurve a punta per lo spostamento di un doppietto elettronico e,invece, frecce ad amo per lo spostamento di elettroni singoli.
−La scissione e la formazione dei legami può avvenire in stadi distinti e separati mediante la formazione di intermedi direazione (ioni, radicali), oppure la formazione progressiva di un nuovo legame avviene mentre si indebolisce il vecchio(meccanismo concertato, es. SN2).
−Velocità di reazione: alcune reazioni procedono molto rapidamente, mentre altre sono così lente che normalmente non siosservano. Le variabili che influenzano la velocità di reazione sono la temperatura (di solito le reazioni sono più veloci ad unatemperatura superiore), il solvente e la concentrazione del(i) substrato(i)/reattivo(i).
−Lo studio del modo in cui le concentrazioni di substrato e reattivo influenzano il meccanismo di reazione è chiamato cineticachimica e permette di determinare la costante di equilibrio K di una reazione A + BDC + D.
3.1 Reazioni organiche Terminologia
HH
H
BrOH
H
H
H
BrOH-
-
++
H
H
H
OH Br-+
Esempio: schema del meccanimo della reazione di Sostituzione Nucleofila Bimolecolare SN2
stato di transizioneA + B C + D
reagenti prodotti
DK
B
C
A
per K > 1 favoriti i prodottiper K < 1 favoriti i reagenti
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni
‒ Variazioni di energia: l'energia potenziale E di un sistema reagente, in cui si scindono vecchi legami e se ne formano
nuovi, varia mentre la reazione procede. La variazione di energia (DE) complessiva può essere esotermica (se viene
rilasciata energia) o endotermica (se deve essere fornita energia);
‒ Di solito, per avviare una reazione bisogna anche fornire una certa quantità di energia di attivazione (DE‡), che corrisponde
all’energia necessaria per permettere ai reagenti di raggiungere lo stato di transizione.
‒ Lo stato di transizione di una reazione chimica è una configurazione (disposizione) spaziale particolare che i reagenti
assumono lungo le coordinate di reazione a cui corrisponde l’energia più alta: i reagenti sono orientati in modo ottimale
tra di loro.
‒ Per una reazione irreversibile le molecole dei reagenti procedono sempre verso la formazione dei prodotti.
reazione esotermica a singlo stadio
en
erg
ia
DE‡
coordinate di reazione
stato di transizione
prodotti
DE
reagenti
reazione endotermica a singlo stadio
en
erg
ia
coordinate di reazione
stato di transizione
prodotti
DE‡
+DE
reagenti
reazione esotermica a doppio stadio
en
erg
ia
coordinate di reazione
reagenti
intermedi
prodotti
DE1‡
DE2‡
DE‡
totale
DE
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni: il postulato di Hammond (1921-2005)
‒ Stabilisce che la struttura (disposizione spaziale) dello stato di transizione di una reazione è più simile alla specie (reagente o
intermedio o prodotto) a cui è energeticamente più vicino.
‒ Se l’energia del reagente è più alta dell’energia del prodotto (o intermdio), la struttura dello stato di transizione è più
simile a quella del reagente invece che a quella del prodotto.
‒ Se l’energia del prodotto è più alta dell’energia del reagente, la struttura dello stato di transizione è più simile a
quella del prodotto (o intermedio) invece che a quella del reagente.
en
erg
ia
DE‡
coordinate di reazione
stato di transizionepiù simile ai reagenti
prodotti
-DE
reagenti
en
erg
ia
coordinate di reazione
stato di transizionepiù simile ai prodotti
prodotti
DE‡
+DE
reagenti
Es. Reazione esotermica in cui i reagenti hanno un’energia più alta deiprodotti: l’energia dello stato di transizione è più vicina a quella deireagenti invece che a quella dei prodotti.
La struttura dello stato di transizione più simile a quella dei reagentiche a quella dei prodotti.
Allo stato di transizione della reazione, se si sta formando un legame,quel legame sarà formato per meno della metà; se invece il legame sista rompendo, sarà scisso per meno della metà.
Es. Reazione endotermica in cui i prodotti hanno un’energia più altadei reagenti: l’energia dello stato di transizione è più vicina a quelladei reagenti
La struttura dello stato di transizione più simile a quella dei prodotti.
Se si sta formando un legame, quel legame sarà formato per più dellametà; se il legame si sta rompendo, sarà scisso per più della metà.
R2
R1
R
XNu ++
R2
R1
R
XNu
-
R2
R1
R
OH X+R
2
R1
R
XNu ++
R2
R1
R
XNu
-
R2
R1
R
OH X+
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni
‒ La variazione di energia di una reazione chimica può essere determinata in base ai valori standard delle energie di legame e,in generale, si può osservare che i composti più stabili hanno legami covalenti più forti, rispetto ai composti che includonolegami deboli.
‒ La termodinamica studia la trasformazione dell’energia da un sistema all’altro. L’energia termica o il contenuto di caloreche varia nel sistema è detto entalpia (simbolo H).
‒ La variazione di entalpia in una trasformazione chimica è indicata come ΔH ed è definita come la differenza tra Hprodotti – Hreagenti(cioè: Hlegami formati – Hlegami scissi).
‒ Pertanto le reazioni esotermiche hanno un ΔH negativo e le reazioni endotermiche hanno un ΔH positivo.
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni
‒ Effetti elettronici: la distribuzione degli elettroni ai siti di reazione (gruppi funzionali) èun fattore particolarmente importante.
‒ Specie o gruppi carenti di elettroni, che possono o meno essere carichi positivamente,sono attaccate da specie o gruppi ricchi di elettroni, che possono o meno essere carichinegativamente. Queste specie sono indicate, rispettivamente, come elettrofili e nucleofili. Ingenerale, gli opposti si attraggono e i simili si respingono.
La distribuzione di carica in una molecola di solito è la risultante di due effetti cheinteragiscono:
- effetto induttivo (- I elettron-attrattore, + I elettron-donatore): dovuto allapolarizzazione della nuvola elettronica dei legami s, causata dalle differenze dielettronegatività che esistono tra gli atomi (o gruppi) che formano i legami in una molecola;si indebolisce rapidamente con la distanza;
- effetto mesomerico o di risonanza (- M elettron-attrattore, + M elettron-donatore):dovuto alla polarizzazione degli elettroni p nella molecola attraverso i legami pconiugati; è trasmesso anche a distanza.
F
F
F O H
OH
H
H O H
O
<<<<<
+++
<
++
+
<+
++
pKa = 0 pKa = 4,75
effetto induttivo
effetto mesomerico
CH2
H
OH
O
++
CH2 +
H
OH
O-
++
+
<<<
CH3
X<<<<<
+++
<
+
++
-I (gdecrescente) +I (gdecrescente)
-F > -OR > -NR2 -N- > R-O-
-O+R2 > -N+R3
-C(CH3)3 > -CH(CH3)2 > -CH2CH3 > -CH3
(piccole differenze)
-F > -Cl > -Br > -I
≡N > =NR > -NR2
-C≡C- > fenil- > C=C
-M (gdecrescente) +M (gdecrescente)
C=N+R2 > C=NR -O+R2 > -OR > -O-
C=O > C=NR > C=CR2 -NR2 > -OR > -F
-C≡C- > -C≡N -F > -Cl > -Br > -I
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni
‒ Effetti sterici: la nuvola elettronica degli atomi o di gruppi che si trovano vicini oall’interno di una molecola, causa un ingombro sterico sfavorevole, per le repulsionielettrostatiche di van der Waals. L’ingombro sterico può influenzare gli equilibriconformazionali o destabilizzare gli stati di transizione delle reazioni.
‒ Effetti stereoelettronici: in molte reazioni gli orbitali atomici o molecolari interagisconoin modo da presentare un allineamento configurazionale o geometrico ottimale. Lamancanza di tale allineamento inibisce la reazione.
Igombro sterico
H
H
H
Br+
H
H
H
SN Br-+S
-N
CH3
CH3
CH3
Br+
CH3
CH3
CH3
SN Br-+S
-N
Effetti stereoelettronici
CH3
H
ClH
H
H
CH3CH3
HH
Cl
H
H
2
1 Cl
CH3KOH
alcol(reaz. lenta)
(1R,2R)-1-cloro-2-metilcicloesano
trans diequatorialepiù stabile
CH3
Cl
HH
H
H
CH3CH3
HCl
H
H
H
2
1 Cl
CH3KOH
alcol(reaz. veloce)
(1R,2S)-1-cloro-2-metilcicloesano
isomero cis
CH3
+
trans diassialemeno stabile
trans diassiale prodottoprincipale
isomero trans
Ione tiocianato
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3.1 Reazioni organiche Fattori che influenzano le reazioni
‒ Effetti del solvente: la maggior parte delle reazioni è condotta in soluzione e pertanto il solvente selezionato per una data reazione puòesercitare una forte influenza sul suo decorso.
‒ Poiché i solventi sono sostanze chimiche, in condizioni adeguate possono anch’essi reagire chimicamente.
‒ Proprietà dei solventi.‒ Macroscopiche: costante dielettrica e (capacità di separare due cariche di segno opposto per solvatazione) g dipende dalla
presenza di un dipolo molecolare permanente o dalla polarizzabilità della nuvola elettronica molecolare.
‒ Microscopiche: hanno effetto sull’energia dei reagenti e degli stati di transizione.a) se solvatano fortemente lo stato di transizione g aumentano la reattivitàb) se solvatano fortemente lo stato fondamentale g diminuiscono la reattivitàc) solventi polari aprotici g aumentano la nucleofilicità degli anioni (favoriscono la dissoluzione)d) solventi apolari aprotici g diminuiscono la nucleofilicità degli anioni (favoriscono l’aggregazione delle coppie ioniche)e) solventi polari protici g diminuiscono la nucleofilicità degli anioni (favoriscono la dissoluzione per formazione di legami
idrogeno)
Tipo di reazione Effetto del solvente
A- + B+g A---B +
g A-B Favorita da solventi non polari
A-B g A---B + g A- + B+ Favorita da solventi polari
A + B g A-Bg A-B Abbastanza insensibile alla polarità del solvente
A-B+g A--+--Bg A + B+ Leggermente favorita da solventi polari
A + B+g A--+--Bg A-B+ Leggermente favorita da solventi non polari
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Variazioni strutturali e caratteristiche stereochimiche
−Regioselettività
Una reazione è regioselettiva quando un prodotto si ottiene preferenzialmente rispetto a un altro o a piu’ prodotti.
Es. addizione di HBr al but-1-ene.
−Stereoselettività
Una reazione si dice stereoselettiva quando uno stereoisomero si forma preferenzialmente rispetto ad altri stereoisomeri
possibili. Es. addizione di bromo al cicloesene.
3.1 Reazioni organiche
prodotto principale
o
cis transBr
Br
BrBr
CH3CH2CH=CH2 + HBr CH3CH2CHBrCH3
non
CH3CH2CH2CH2Br
addizione
regioselettiva
H
H
addizione
stereoselettivaBr
Br
H
HBr2
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Br
CH3
CH3
CH3 HH
cis-1-bromo-4-tert-butilcicloesano
KOH, alcol
veloce CH3
CH3
CH3
(4R,S)-4-tert-butilcicloesene
CH3
CH3
CH3
Br
HH
trans-1-bromo-4-tert-butilcicloesano
KOH, alcol
lenta
3.1 Reazioni organiche Variazioni strutturali e caratteristiche stereochimiche−StereospecificitàUna reazione si dice stereospecifica quando substrati stereoisomerici reagiscono in modo diverso.
Es. reazione degli enantiomeri del 2-bromobutano con sodio metiolato NaSCH3.
Es. prodotti che si formano con velocità diverse (1)
Es. reazioni che portano a prodotti diversi per vie diverse (2)
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3.1 Reazioni organiche Classificazione: variazioni strutturali− I tipi di reazione visti si verificano sia in sistemi alchilici o alchenici, sia i sistemi insaturi contenenti ossigeno (C=O), azoto
(C≡N), sistemi aromatici, ecc..
− Alcune reazioni possono derivare dalla combinazione di più reazioni.
Sostituzione al C=O
Es.: La reazione di un estere R-C(=O)OR’ con ammoniaca NH3 produce un’ammide R-C(=O)NH2. Il prodotto finale è un prodotto
di sostituzione al carbonile, che in realtà si ottiene a seguito di due reazioni sequenziali di addizione/eliminazione, mediante
la formazione di intermedi labili tetravalenti.
Addizione al C≡N
Es.: La reazione di addizione di H2O a un nitrile R-C≡N per dare un’ammide R-C(=O)NH2 è una reazione a due stadi costituita da
una reazione lenta di addizione di acqua al triplo legame, seguita da un rapido riarrangiamento o trasposizione di H (tautomeria)
dall’atomo di ossigeno all’azoto.
O
R OCH3 addizione
+ NH3
O
R O CH3
H
NH2
eliminazione
- CH3OH
O
R NH2
estere ammide
NRaddizione
+ H2OO
R
H
N Htautomeria
veloce
O
R NH2
nitrile ammide
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Per tipo di reazione: Ossidazione e Riduzione
3.1 Classificazione delle reazioni organiche
Gli atomi di cabonio possono avere uno stato di ossidazione compresotra – 4 (es. CH4) e + 4 (es. CO2) in base al tipo di sostituenti.
▪ In una molecola non è necessario determinare lo stato di ossidazionedi tutti gli atomi di carbonio presenti, ma solo dei carboni coinvoltinella trasformazione.
▪ In una reazione, per stabilire se un atomo di carbonio subisce lavariazione del suo stato di ossidazione basta verificare la variazionedel numero di legami con gli idrogeni C-H e con gli atomi piùelettronegativi quali O, N, F, Cl, Br, I, e S. I legami con altri atomi dicarbonio sono tralasciati.
▪ Se aumenta il numero di legami C-H e/o se diminuisce il numerodei legami C-atomi elettronegativi, il carbonio considerato si è ridotto(è in uno stato di ossidazione più basso).
▪ Se diminuisce il numero di legami C-H e/o se aumenta il numero deilegami C-atomi elettronegativi, il carbonio considerato si è ossidato(è in uno stato di ossidazione più alto).
▪ Se non si verifica alcuna variazione lo stato di ossidazione non cambia(es. idrolisi dei nitrili).
▪ Nei composti organo-litio (R-Li) e organo-magnesio (R-MgX, reattividi Grignard), in cui il legame è polarizzato verso il carbonio piùelettronegativo, il carbonio più negativo è ridotto mentre il metallo piùpositivo è ossidato.
NRaddizione
+ H2O
O
R NH2
nitrile ammide
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Per Gruppo Funzionale‒ I gruppi funzionali sono atomi o gruppi di atomi che mostrano una reattività caratteristica quando vengono trattati con alcuni
reattivi.
‒ Un particolare gruppo funzionale quando è presente in un composto mostrerà quasi sempre il suo comportamento chimicocaratteristico. Pertanto, le reazioni organiche sono spesso organizzate in base ai gruppi funzionali.
3.1 Classificazione delle reazioni organiche
Classe Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche
Alcani C–C, C–HSostituzione (di H, in genere con Cl o Br, reazioneradicalica)Combustione-ossidazione (conversione a CO2 e H2O)