PRISMS 4-Jahres-Ergebnisse PRISMS : Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta 1a subkutaneously in Multiple Sclerosis PRISMS Study Group.

PRISMS

4-Jahres-Ergebnisse

PRISMS : Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta 1a subkutaneously in Multiple Sclerosis

PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636

Design und Basisdaten

PRISMS Studiendesign und Patientenverteilung

Rebif 44 µg x 3

Plazebo

Rebif 22 µg x 3

184

167

187

189

14867

215

167

87

85

76154230

Studienstart 2 Jahre 4 Jahre 90% 79,5%

Beschreibung Vorteil Nachteil

Original ITT

3 Gruppen (P, 22, 44)

wie ursprünglich randomisiert

die Original -gruppen bleiben

erhalten

Bias gegen die Behandlung

Haupt-Wirkungs Model

Vergleich zwischen Plazebo in Jahr 1/2, und 22 und 44 (Jahr 1-4)

bester Vergleich der Effekte zwischen

Plazebo und Verum

Carry over Effekte,

Mischung aus 2 und 4 Jahre Behandlung

4-Behandlungs-gruppen-Modell

4 Gruppen (P/22,

P/44, 22, 44) verglichen am

Ende der 4 Jahre

bester Vergleich frühe gegen

späte Behandlung

geringe Patientenzahl in

den Gruppen P/22 und P/44

Statistische Analyse

Patienteneinschlußkriterien

• Gesicherte Diagnose einer schubförmigen MS

• EDSS 0 - 5,0 (beeinträchtigte und behinderte Patienten)

• Mindestens 2 Schübe in den letzten 2 Jahren

• Stabiler neurologischer Zustand in den 4 Wochen vor Therapiebeginn

• Keine vorangegangene Interferon-, Cyclophosphamid-Therapie oder Bestrahlung

• Keine Azathioprin-, Cyclosporin A- oder andere immun-suppressive Therapie im Jahr vor Studieneintritt

Plazebo/

22 x3 Plazebo/

44 x3 Rebif 22 x3 Rebif 44 x3

MS Dauer (Mittel)

8,5 7,6 10.0 9.9

EDSS (Mittel) 3,0 2,6 2,7 2.7

Schübe in 2 Jahren Mittel

2,6 2,6 1.8 1.7

EDSS-Änderung (Mittel)

0,5 0,4 0,2 0,2

Bestätigte Progression in

2 Jahren 40% 39% 29% 28%

BOD (Mittel) 3949 4091 2975 3442

T2-Aktivität (Median)

3,0 3,5 1,0 0,5

Basisdaten zu Beginn des 3. Behandlungsjahrs

Beeinflussung der Schubaktivität

1,02

0,8

0,72

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Placebo / Verum Rebif 3x22µg Rebif 3x44µg

Sch

üb

e p

ro J

ahr

Reduktion der Schubrate nach 4 JahrenITT-Analyse

Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3

p < 0,001p < 0,001

- 22 %- 29 %

p < 0,025 in Jahr 3+4

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Plz. / 22 x3 Rebif 22 x3

p = 0,0004

- 19.2 %

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Plz. / 44 x3 Rebif 44 x3

p = 0,0001

- 32 %

Reduktion der Schubrate 2 Jahre 4 Jahre 2 Jahre 4 Jahre

behandelt behandelt behandelt behandelt

Differenzierung früher / später Therapiebeginn

Sch

ubra

te

Schubfreie Patienten nach 4 Jahren ITT-Analyse

14,4 19,06,70

5

10

15

20

Placebo/Verum Rebif 22 x3 Rebif 44 x3

+115%

+185%

% s

chub

frei

Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 3x22µg oder 3x44µg

p < 0,001p = 0,016

31,7

23,1

14,8

0 5 10 15 20 25 30 35

Rebif 44 µg x3

Rebif 22 µg x3

Plazebo/Verum

+ 56%

+ 114%

Zeit bis zum 2. SchubITT-Analyse, Median

p < 0,001

p < 0,006

p = 0,046

Monate

Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3

Beeinflussung der

Behinderungsprogression

Jahre

Rebif 44 µg x3 vs Plazebo / Rebif Jahr 1-4 : p = 0,047

Rebif 44 µg x3 vs 22 µgx3 Jahr 3-4 : p= 0,036

Rebif 44 x3

Plazebo / 22x3 *

Plazebo / 44 x3*Rebif 22 x3

0 1 2 3 4

1.0

0.8

0.6

0.4

An

teil

pro

gre

ssio

nsfr

eie

r P

atie

nte

n

* * Plazebo-Patienten nach 2 Jahren umgestellt auf Verum 22 µg x3 oder 44 µg x3 Rebif

Behinderungsprogression um 1 EDSS

Zeit zur ersten Progression um 1 EDSS (ITT-Analyse 40 % Perzentile)

42,1

35,9

24,2

0 10 20 30 40 50

Rebif 44µg x3

Rebif 22µg x3

Plazebo / Verum

Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22 µg x3 oder 44 µg x3

p = 0,047

+74%

Monate

0,34

0,22

0,17

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

Plazebo 22 µg x3 44 µg x3

Plazebo = 187 Patienten Jahr 1-2;

Rebif 22 µg x3 = 189 Patienten Jahr 1-2, 252 Patienten Jahr 3-4;

Rebif 44 µg x3= 184 Patienten Jahr 1-2, 254 Patienten Jahr 3-4

Anzahl Progressionen / Patient und Jahr Hauptwirkungs-Modell

Plazebo 2,9 Jahre

22 µg x3 4,5 Jahre (+ 1,6 Jahre )

44 µg x3 5,9 Jahre ( + 3,0 Jahre )

Zeit zur EDSS-Progressionum 1,0 Punkte:

p = 0,001 - 50 %

p = 0,03

- 23 %

Pro

gre

ssio

nen

/ P

at.

u.

Jahr

Zeit bis zur Behinderungs-Progression um 1 EDSS-Punkt

(berechnet aus Kaplan-Meier-Analyse)

+ 3,0 Jahre

0 2 4 6 8

44 µg x3

22 µg x3

Plazebo

Jahre

+ 1,6 Jahre

5,9

4,5

2,9

Akkumulierte Behinderung nach 4 Jahren (IDSS, ITT-Analyse)

333,5 268 138,30

50

100

150

200

250

300

350

400

Plazebo/Rebif Rebif 22 x3 Rebif 44 x3

p = 0,14

Me

dia

n A

UC

p = 0,034

- 58,5 %

spät beh. früh beh. hoch + früh behandelt

p = 0,005 Jahr 3-4

- 47,6 %

Beeinflussung der MRT-Aktivität und

Gesamtläsionslast

4 4

2,6

1,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Plaz. / 22 µg x3 Plaz. / 44 µg x3 22 µg x3 44 µg x3

Plaz. / 22 µg x3 Plaz. / 44 µg x3 22 µg x3 44 µg x3

Jahr 1-4

p < 0,0001

p = 0,0009

p < 0.0001

T2-aktive Läsionen pro Patient und AufnahmeLä

sion

en

% Änderung BOD Jahr 1-44-Behandlungsgruppen

9,7

7,2

3,4

-6,2

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

Placebo 3 Placebo3xRebif 3x22Rebif 3x44

% Ä

nd

eru

ng

BO

D

22 µg x3 44 µg x3

p = 0,003

p = 0,009

Plazebo / 22 µg x3

Plazebo / 44 µg x3

p = 0,011

Sicherheit und Verträglichkeit

Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) Patienten mit UE in den ersten 3 Monaten

Plazebo 22 µg x3 44 µg x3

Kopfschmerz 43,9 % 47,1 % 54,2%

Grippeähnliche 24,1 % 24,9 % 27,2%Symptome

Reaktionen an 21,9 % 60,8 % 61,9 %der Injektionsstelle *

Müdigkeit 15,5 % 14,3 % 18,5 %

Muskelschmerz 8,0 % 12,7 % 13,6 %

Fieber * 6,4 % 13,2 % 11,9 %

* signifikanter Unterschied zur Plazebogruppe.

Zusammenfassung

• Die signifikanten Behandlungseffekte bleiben über

4 Jahre erhalten.

• Die hohe Dosis Rebif® 44µg x3 ist 22µg x3 in allen

Hauptendpunkten (Behinderung, Schübe, MRT) im Verlauf

der Behandlung überlegen.

• Die frühe Therapie erzielt, verglichen mit später

beginnender Behandlung, überlegenen Behandlungseffekt.

• Die Raten neutralisierender Antikörper blieben konstant,

reduzierten aber die klinischen- und MRT-Effekte.

PRISMS 4-Jahres ErgebnisseZusammenfassung

PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636

• Bestätigung der Dosis-Wirkungsbeziehung von IFN-beta 1a

– Die signifikante Überlegenheit von Rebif® 44µg x3 im MRT nach 2 Jahren zeigt sich im 3.und 4. Behandlungsjahr auch in den klinischen Endpunkten

• Durch die frühzeitige Therapie mit Rebif® 44µg x3 gewinnt der Patient deutlich mehr Therapieeffekt

Schlussfolgerungen aus den PRISMS-4-Jahresergebnissen

PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636