D r Laurence Slama Hôpital Tenon, Paris 20 Prise en charge des patients à un stade tardif de la maladie initial, traitement des infections opportunistes et ARV en 1 èr
Jan 01, 2016
Dr Laurence SlamaHôpital Tenon, Paris 20
Prise en charge des patients à un stade tardif de la maladie
Bilan initial, traitement des infections opportunistes et ARV en 1ère ligneBilan initial, traitement des infections opportunistes et ARV en 1ère ligne
Quel bilan initial ?
Bilan immuno-virologiqueBilan des infections opportunistes : toxo, CMV, BK…Bilan des co-morbidités :
Bilan glucido-lipidique Foie Rein Os
Femmes et grossesseRésistance, tropisme, HLA B5701Epidémio : prévention de la transmission VIH, dépistage
DHHS Guidelines 2009. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed August 2010Rapport Yeni 2010
Quand débuter un traitement ?
Reco Situation d’initiation du traitement
EACS 2009 Cas général (patient asymptomatique)•CD4 < 200/mm3 : recommandé sans délai•201 < CD4 < 350 /mm3 : recommandé•351 < CD4 < 500 /mm3 : oCo-morbiditéso CVpl>105/ml, CD4, risque de transmission•CD4≥500/mm3 : devrait être différé, peut être proposé si situation risque (350-500)Indépendamment de CVpl et CD4, individuellement en cas de demande
DHHS 2009 Consensus•ATCD SIDA ou CD4<350/mm3 •Grossesse, co-morbidités: devrait être initié•350<CD4<500/mm3 : recommandéPanel divisé si CD4>500/mm3
Yeni 2010 Cas général (patient asymptomatique)•CD4≥500/mm3 : data insuffisantes •350 < CD4<500/mm3 : débuter sauf si patient dit qu’il n’est pas prêtCas particuliers : possible d’envisager•CVpl>105/ml, CD4, coinfection B ou C, âge>50 ans, FDR CV, souhait risque de transmission sexuelle
IAS 2010 Cas général (patient asymptomatique)•CD4>500/mm3 : devrait être envisager •CD4≤500/mm3 : recommandéCas particuliers : recommandé indépendamment des CD4Symptomatique, grossesse, CVpl>105/ml, CD4, coinfection B ou C, risque CV élevé, HIVAN, PI, risque de transmission
CD4<350/mm3CD4<350/mm3
350<CD4<500/mm3350<CD4<500/mm3
CD4>500/mm3 ??CD4>500/mm3 ??
Pourquoi traiter plus tôt?
Plus les CD4 et la CVpl, plus la mortalité MACS
Retarder la mise en route des ARV en cas d’IO est dangereuxACTG 5164
Les patients asymptomatiques ont des marqueurs anormaux de la fonction cardiaque ACTG 5152
Les patients qui interrompent leur ARV ont une mortalité accrueSMART
Traitement ARV et commorbidités
Les recommandations internationales s’accordent sur une mise en route de traitement plus précoce : CD4 <350/mm3 ou stade SIDA1-
3
Debuter un traitement ARV si CD4 >350 /mm3 :Hepatite C 1,2
Hepatite B 1–3
Risque cardio-vasculaire élevéInfections opportunistes2,3
Stade SIDA2,3
Nephropathie (HIVAN)1,3
Age> 50 ans? 60 ans?
EACS guidelines 2009. Clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Accessed September 2010. 2. Gazzard BG et al., HIV Med 2008, 9:563–608. 3. DHHS guidelines 2008. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed September 2010.
Présentation tardive et Infections opportunistes
Infections Opportunistes : ACTG 5164
Taux de progression stade SIDA 14.2% (TI) versus 24.1% (TD) p=0.035
Pas de différence en terme d’IRIS 5.7% (TI) vs 8.5% (TD) p=0.49
IO rapportées : PCP (63%), Cryptococcus (12%), infections bacteriennes (12%)
Les patients TB ont été exclus
ARV immédiat: 48h à 14 jours de l’initiation du traitement de l’IO Traitement différé: S4 et S32
Temps avant décès/nouvel évènement classant SIDA (semaines)
Pro
bab
ilité
de
surv
ie/é
vène
men
t cl
assa
nt S
IDA
Complication SIDA /décès
0 8 16 24 32 40 480
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ARV immédiat
ARV différé
HR = 0.5395% CI (0.30, 0.92)p=0.023
n=94
n=116
141 129 124 119 116141 117 108 98 94
ImmediatDifféré
Essai SAPIT : tuberculose et traitement ARV
Bras CD4 (/mm3)
<200 /mm3 >200 /mm3
Immédiat♦ Nb Décès / PA (n)♦ Taux de mortalité
23/281 (273)
8.2 (5.2–12.3)
2/186 (156)
1.1 (0.1–3.9)
Séquentiel♦ Nb Décès / PA (n)♦ Taux de mortalité
21/137 (138)
15.3 (9.6–23.5)
6/86 (75)
7.0 (2.6–15.3)
Hazard ratio♦ Modèle de Cox
0.54 (0.30–0.98)
P=0.04
0.16 (0.03–0.79)
P=0.02
Traitement immédiat ou à M3 versus traitement séquentiel ( post TB)
N=642 patients, survie à 24 mois
Essai CAMELIA
Essai randomisé, mené au Cambodge de 2006 à 2010 661 patients VIH + avec une tuberculose
prouvée (BAAR+) CD4 < 200/mm3 , 72% CD4 < 50/mm3
Traitement ARV identique dans les 2 bras (d4T + 3TC + EFV), avec possibilité de remplacer d4T par ZDV
Randomisation à J15 Introduction précoce des ARV (à J15) Introduction différée des ARV (à S8)
Survie à 26 mois Risque de décès réduit de 34%
(p=0.007)
Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
L’introduction des ARV 2 semaines après le traitement antituberculeux réduit la mortalité des patients VIH et tuberculeux
Débuter le traitement ARV au plus tôt!
Infection Traitement1 Débuter HAART?
Candidoses Fluconazole oral / Topic azolés Classiquement début immédiat
CytomegalovirusValganciclovir oral , ganciclovir IV, foscarnet IV, cidofovir IV (combinaisons)
Immédiatement avec traitement anti-CMV concomittant 3-6 mois
Herpes simplex virusValacyclovir oral, famciclovir, ou acyclovir 5–10 jours, acyclovir IV (Traitement court non recommandé)
Début dans les 2 premières semaines du traitemnt IO
Mycobacterium avium complex
Combinaison de 2 anti-mycobacteriens. Clarithromycine / azithromycine + EMB
Début normal et maintient pendant le traitement de la MAC
Pneumocystose pulmonaire
Antibiothérapie orale (TMP-SMX) pendant 21 jours
Début immédiat2
Encéphalite à
Toxoplasma gondiiPyrimethamine plus sulfadiazine plus leucovorine pendant 6 semaines
Début dans les 2 premières semaines du traitement IO
1.Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents MMWR 2009, 58. 2. Zolopa AR et al., PLoS One 2009, 4 (5):e5575.
Par quel traitement ARV débuter ?
Suppression virale maximale et durable
Restaurer et préserver la fonction immunitaire
Diminution des co-morbidités associées et augmenter la survie
Une bonne tolérance
Améliorer la qualité de vie
Prévenir la transmission du VIH
Initiation de traitementChoix préférentiel
Recommandations 3ème agent Backbone
EACS 2009 NNRTI : EFV, NVP
IP/r : ATV/r, DRV/r, LPV/r, SQV/r
TDF/FTCABC/3TC
DHHS 2009 NNRTI : EFV
IP/r : ATV/r; DRV/rQD
AI : RAL
TDF/FTC
Yeni 2010 NNRTI : EFV
IP/r : ATV/r; DRV/r; LPV/r
TDF/FTCABC/3TC
IAS 2010 NNRTI : EFV
IP/r : ATV/r; DRV/r
AI : RAL
TDF/FTC
Choix du BackboneTruvada versus Kivexa
ACTG 5202 : Sax P, NEJM 2009 361;23:2230-40
Etude ASSERT : Stellbrink HJ, EACS 2009 LBPS 101 ABC/3TC versus TDF/FTC en association à EFV
Essai HEAT : Smith KY, AIDS 2009,23(12) : 1547-56 ABC/3TC versus TDF/FTC en association à LPV/r
Surveillance reinHLA B5701CVpl > 100 000 copies/mlSurveillance des résistances
NNRTI versus IP
ACTG 5142 : ARN< 50 copies/ml : 89% dans bras EFV versus 77% dans le bras LPV/r(S96) mais moins de résistance en cas d’échec
Riddler SA et al., N Engl J Med 2008, 358:2095–106.
EFV versus LPV/r : Essai de non infériorité des 2 stratégies chez des patients à CD4< 200/mm³
Sierra-Madero J et al., JAIDS 2010, 53:582–8. 2. Sierra-Madero J et al., XVII IAC 2008, Mexico City, Mexico. Oral TUAB0104.
ACTG 5202 : ATV versus EFV + KVX versus TVD : Efficacité virologique identique à charge virale < 100 000 copies/ml
Daar E, Croi 2010, abst 59LB
ARTEN : NVP versus ATZ/r : efficacité similaire Soriano, IAS 2009
Alternatives aux NNRTI et PIs ?
DHHS 2009
IAS 2010
Raltégravir en 1ère ligne
Alternatives aux NNRTI et PIs ? STARTMRK
Proportion (%) de patients avec ARN-VIH <400/ml à S96 (Non-Completer = Failure) Groupe RAL 85% vs. groupe EFV 81% Non-inferiorité p<0.001
% d
e pa
tient
s av
ec
AR
N-V
IH <
50 /
mL
100
80
60
40
20
00 8 16 32 40 48 60 72 84 96
Semaines
Nombre de patients
Non-inferioritép <0.001
81% RAL
79% EFV82%
86%
RAL mg b.i.d.EFV 600 mg q.h.s.
281282
281282
281281
279282
278280
280281
280281
281282
281282
280281
281282
Lennox J et al., 49th ICAAC 2009, San Francisco, California, USA. Poster H924b.
Endpoint primaire1
Le choix de l’IP de première ligne ?
Atazanavir/r
Lopinavir/r
Darunavir/r
Atazanavir/r versus Lopinavir/r CASTLE : résultats à S96 (ITT)
Molina JM et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2010, 53:323–332.
semaines
ap< 0.05
ARN-VIH< 50 copies/mL: 74% ATV/r vs. 68% LPV/rDifference estimée: 6.1% (95% CI, 0.3% to 12.0%)a
ATV/RTV n = 440
LPV/RTV n = 443
Pro
po
rtio
n d
e p
atie
nts
ave
cH
IV R
NA
<50
co
pie
s/m
L 78%
76%
Critère principal
0
20
40
60
80
100
8460 968 36 7216 48240
74%74%
68%68%
CASTLE : Efficacité et taux de CD4…
ATV/r LPV/r
75 76
Rép
on
deu
rs <
50 c
/mL
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
S481
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ATV/r LPV/r
S962
Res
po
nd
ers
<50
c/m
L (%
)
80 78
≥200 /mm3
50–<100 /mm3 <50 /mm3
100–<200 /mm3
78
69
80
6371 71
76 7870 6969
58
n= 222 106 45 58 228 134 29 48
n= 222 106 45 58 228 134 29 48
p=0.51 p=0.0085 p=NS p=NS
p values are from Cochran–Armitage trend test (post-hoc analysis)
1. Adapted from Molina J-M et al., Lancet 2008, 372:646–655.2. Adapted from Molina J-M et al., J Acquir Immun Defic Syndr 2010, 53:323–332.
CASTLE : Effets indésirables (grades 2-4) et taux de CD4
CD4 à l’inclusion (/mm3)
Eff
ets
ind
ésir
able
s (%
)
N = 59 47 45 29 106 133 222 224 216 231 172 162 53 44
<5050–<100100–<200≥200 <100 000100 000-500 000
≥500 000
ARN VIH (copies/ml)
23
2933
36
25 24 25
343132
30 29
34
43
0
10
20
30
40
50
60
70ATV/r
LPV/r
Adapted from Uy J et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Poster MOPEB041.
La médiane des CD4 dans la population globable était de 205/mm3
Darunavir/r versus Lopinavir/rARTEMIS: Résultats à 96 semaines
S96:Différence de réponse estimée vs. LPV/r pour la noninferiorité:
PP: 8.4% (95% CI: 1.9% à 14.8%; p<0.001)Différence de réponse estimée vs. LPV/r pour la superiorité:
ITT: 8.3% (95% CI: 1.8% à 14.7%; p=0.012)
Adapted from Mills A et al., AIDS 2009, 23:1649–1688.
La supériorité à S96 était également observée lorsque DRV/r (n=343) était comparé à un sous groupe de patients traités uniquement par LPV/r BID (n=258) (p=0.038)
DRV/r était associé à moins d’échecs virologiques que LPV/r (12% vs 17%; p=0.0437) le moindre taux d’interruption était due aus Eis (4% vs 9%)
semaines
79%71%
84%
78%
Critère principal
AR
N-V
IH <
50 c
op
ies/
mL
(% [�S
E])
0
20
40
60
80
100
8460 968 36 7216 48240
DRV/r QD (n=343)
LPV/r QD or BID (n=346)
Traitement par IP boosté chez les “late presenters”
LPV/r QD or BID DRV/r 800/100 mg QD
AAnalyse Chi carré CD4 à J0(cells/mm3)
Pat
ien
ts w
ith
VL
<50
co
pie
s/m
L (
%)
≥200 <200
20
40
60
80
100
0
p=0.009ap=0.345a
79
65
7975
n=202 198 141 148
ARTEMIS1 : réponse à S96 en fonction des CD4 à J0 (ITT-TLOVR)
ARTEMIS1 : réponse à S96 en fonction des CD4 à J0 (ITT-TLOVR)
ATV/r LPV/r
p=NS p=NS76
6971 7071 69
78
58
0
20
40
60
80
100
222222 106106 4545 5858 228228 134134 2929 4848
CASTLE2: Réponse virologique en ITT à S96 en fonction des CD4 à J0 (NC=F) CASTLE2: Réponse virologique en ITT
à S96 en fonction des CD4 à J0 (NC=F)
1. Adapted form Mills A et al., AIDS 2009, 23:1649–1688. 2. Adapted from Molina J-M et al., J Acquir Immun Defic Syndr 2010, 53:323–332.
Les données issues de différentes études ne peuvent pas être directement comparées
≥200 /mm3
50–<100 /mm3 <50 /mm3
100–<200 /mm3
Conclusion
La prise en charge à un stade avancé de l’infection par le VIH est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité liée ou non au VIH1,2
L’efficacité est l’objectif principal à atteindre les molécules recommandées doivent être adaptées à des patients
dont la prise en charge peut être tardive : NNRTI? PIs? AI?
Une bonne tolérance est essentielle au succès d’un traitement de 1ère ligne y compris à long terme.
Sterne J et al., 16th CROI 2009, Montreal, Canada. Abstract 72LB. 2. Phillips AN et al., AIDS 2008, 22:2409–2418.3. DHHS Guidelines 2009. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Accessed August 2010.
Le choix de l’IP de première ligne ?
Castle : Atazanavir/r versus Lopinavir/r
Artemis : Darunavir/r versus Lopinavir/r
Quid de
Atazanavir/r et darunavir/r ?…
DATA ( DArunavir/aTAzanavir) : IMEA 040 Justification et Objectif
En France, plus d’1/3 des patients se présentent à un stade avancé de la maladie
Peu ou pas d’étude chez des patients traités à un stade avancé Seules des analyses post-hoc suggèrent un bénéfice dans cette
population Cette étude pourra guider le clinicien dans ces choix
Objectif principalEvaluer l’efficacité virologique défini par ARV VIH < 50 cp/mL à S48
dans les 2 groupes chez des patients naïfs à un stade avancé Atazanavir/r + TDF/FTC : 3 cp/jour QD Darunavir/r+ TDF/FTC : 4 cp/jour en QD
Sous études : immuno, viro, pharmaco, comportements sexuels
Screening / Inclusion
DATA ( DArunavir/aTAzanavir) : IMEA 040
+ TDF/FTC 300/200 mg QD*
Etude française, multicentrique, en ouvert, randomisée,
de 48 semaines, évaluant l’efficacité clinique et la tolérance
De l’ ATV/r et du DRV/r chez des patients infectés par le VIH-1 et ayant un taux de CD4<200/mm³ et naïfs de traitement antirétroviral
ARN-VIH 1 000 c/mL, CD4< 200/mm3, Randomisation 1:1
ATV/r 300/100 mg QD (n = 60) DRV/r 800/100 mg QD (n = 60)
+ TDF/FTC 300/200 mg QD *
48 semaines de suivi48 semaines de suivi
Ou ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTCOu ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTC
Partenaires
Promoteur : IMEA
Investigateur coordonateur : Dr L. Slama
Co-investigateur coordonateur : Dr R Landman
Virologie : Dr A.-G. Marcelin
Pharmacologie : Dr G. Peytavin
Immunologie : Pr B. Autran
Comportements sexuels : Mme F. Lert
Coordination méthologique : Mme D. Costagliola
Discussion