Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
azepin
NH
1,2-diazepin
NHN
1,3-diazepin
NHN
1,4-diazepin
NNH
1H-benzo[b]azepin
NH
NH
2H-benzo[c]azepin
NH
3H-benzo[d]azepin
NH
N
NH
N
1H-benzo[b][1,4]diazepin
(4H-benzo[e][1,4]diazepin
NH
N
NH
N
1H-benzo[d][1,3]diazepin
2H-benzo[e][1,3]diazepin
NH
N
NHN
1H-benzo[c][1,2]diazepin
2H-benzo[d][1,2]diazepin
NH
dibenzazepin
Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu azepinu. Někdy se používá perhydroazepin v medicinální chemii jako sekundární
amin (spolu s piperidinem, pyrrolidinem, … Jedním z používaných léčiv obsahující uvedený fragment je antidiabetikum
tolazamid.
tolazamid
SNH
NH
O O ON
Deriváty azepinu NH
Z derivátů benzo[b]azepinu je známý pouze benazepril.
Žádný z derivátů benzo[c]azepinu není významnějším léčivem.
Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.
Deriváty benzazepinu NH NH
NH
Deriváty benzo[b]azepinu NH
N
OHN
Me
ramiprilALTACE, RAMIL
N
OHN
Me
perindoprilCOVERSIL, PRESTARIUM
N
OHN
Me
chinaprilACCUPRIL
NH
benazeprilLOTENSIN
N
OOH
O
EtOOC
EtOOC
EtOOC
EtOOC
COOH COOH
COOH
Benazepril je ukázkou modifikace struktury prolinové části prilů.
Deriváty benzo[d]azepinu NH
Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.
Látka je serotonergním agonistou na 5-HT2C receptorech a omezuje
chuť k jídlu.
Je schválen na léčbu obezity.
NHCl
lorcaserin
Deriváty dibenzazepinu NH
Řada dibenzazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva.
Příkladem je antiepileptikum karbamazapin používané i k léčbě
neuralgických bolestí (např. trojklanného nervu).
Významnými antidepresivy byla řada dihydroderivátů, například imipramin.
Některé tetracyklické deriváty patří k moderním antidepresivům, např.
mirtazapin.
N
OH2N
karbamazepin
N
N
imipramin
N
mianserin
NMe
NN
mirtazapin
NMe
Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu diazepinů. Poměrně často se používá perhydro-1,4-diazepin v medicinální chemii k
rigidizaci 1,2-diaminového seskupení. Jedním z potenciálně významných léčiv obsahující uvedený fragment je
suvorexant (orexin A antagonista vyvíjený jako hypnotikum).
N NN
O
Cl ON N
N
suvorexantMK-4305
Merck
Fáze III
Deriváty diazepinu NNH
Deriváty 1,4-benzodiazepinu jsou jednou z nejvýznamnějších skupin
CNS aktivních léčiv.
Deriváty 1,4-benzodiazepinu NH
N
NH
N
Benzodiazepiny Roche
Cl N
N
diazepamVALIUM
anxiolytikum
OMe
Cl N+
N
O-
NHMe
chlordiazepoxidLIBRIUM
anxiolytikum
Cl N
N
medazepamNOBRIUM
anxiolytikum
Me
Br N
HN
N
bromazepamLECTOPANanxiolytikum
O
O2N N
HN
nitrazepamMOGADAN
antikonvulsivumhypnotikum
O
O2N N
HN
clonazepamCLONOPIN
antikonvulsivum
Cl
O
Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je desalkylflurazepam. Prazepam – prodrug s poločasem 29-224 h s minimem nežádoucích účinků
určený pro krátkodobou léčbu úzkosti. V Merck Indexu lze najít téměř 40 dalších derivátů zavedených jinými firmami.
O2N N
N
flunitrazepamROHYPNOLhypnotikum
OMe
FCl N
N
flurazepamDALMADORM
anxiolytikum, sedativumhypnotikum
prodrug
O
F
N
Cl N
N
prazepamCENTRAC
anxiolytikum, sedativumhypnotikum
prodrug
O
Benzodiazepiny Roche
Azolamy
Cl N
N
midazolam VERSED, DORMICUManxiolytikum, sedativum
hypnotikum, antikonvulsivum,má i myorelaxaèní úèinky,
v kombinacích jako i.v. anestetikum
F
NMe
Cl N
N
alprazolam NEUROL, XANAX
anxiolytikum
NNMe
Cl N
N
triazolam HALCION, SOMNITOL
hypnotikum
Cl
NNMe
Br N
N
N
NMe
remimazolam ve fázi III
úvod do anestezie
COOMe
Benzodiazepiny používané jako antikonvulsiva
Cl N
N
diazepamVALIUM
anxiolytikum
OMe
O2N N
N
nitrazepamMOGADANR1 = R2 = H
antikonvulsivum, hypnotikumflunitrazepamROHYPNOL
R1 =Me, R2 = Fhypnotikum
OR1
R2
O2N N
HN
clonazepamCLONOPIN
antikonvulsivum
Cl
O
Zolazepam Používá se ve veterinární medicině, obvykle v
kombinacích s tiletaminem (antagonista NMDA receptorů), ke zklidnění divokých zvířat (medvědi, gorily, ..).
Má méně nežádoucích účinků než ketamin.
N
O
NH
N
Me
N
NNN
Me
MeF
Me O
zolazepam
Py.HClO
NHMeHN
N
MeF
74 %
Me
Benzodiazepiny ve veterinární medicině hlavně diazepam - kočky, psi, … koně
ketamin tiletamin
ONH
Cl ONH
S
NO2 se obvykle do polohy 7 zavádí nitrací.
R1 N
NOMe
R2
R1 N
HN
O
R2
R1
NH2
O
R2H2N
OEtO
MeI
Obecná syntéza benzodiazepinů
N
HN
O
F
KNO3, H2SO4 N
HN
O
F
O2N N
NO
F
O2N
NaH, DMFMeI
Me
flunitrazepam
HLAVNÍ THERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ BENZODIAZEPINŮ
ÚČINEK KLINICKÉ POUŽITÍ Hypnotický Krátkodobá léčba nespavosti
Anxiolytický Krátkodobá léčba silných úzkostí Krátkodobé léčba odvykání alkoholu Akutní léčba násilných psychických záchvatů
Antikonvulsivní Epileptické a jiné křečovité záchvaty
Amnesie Premedikace před operačním výkonem
Relaxace svalstva Svalové křeče, dystonie
Sedativní Není obvykle žádoucí, premedikace před celkovou anestezií
1. N-Demethylace (např. diazepam > nordazepam) 2. Oxidace v poloze 3 (viz oxazepam, temazepam, lorazepam) 3. Aromatická hydroxylace cytochrom P-450 monooxygenasami (játra) 4. Tvorba glukuronidů, které se snadno vylučují močí
Metabolismus benzodiazepinů
Cl N
NOMe
Cl N
HN
O
Cl N
HN
O
OH
Cl N
NOMe
HO
OHOHO
HO
HOOCOR
diazepam
nordazepam
oxazepam
hydroxydiazepaminaktivní
Cl N
NOMe
temazepam
OH
Clorazepate byl zaveden ve formě dvojdraselné soli k léčbě úzkostných stavů, nespavosti a epilepsie.
Může být také používán pro odvykání alkoholu a k relaxaci svalstva. Je to prodrug desmethyldiazepamu (nordazepamu) s dlouhým
poločasem. Loflazepate je používán zřídka (Mexiko) ve stejných indikacích. Oxazepam sodium oxalát je prodrug používán v injekčních formách.
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů
Cl N
HN
desmethyldiazepamNORDAZEPAM
O
Cl N
HN
clorazepateTRANXENE
O
OH
O
Cl N
HN
loflazepateVICTAN
O
O
O
Et
F
Studiem analogů získány i některé deriváty alprazolamu a triazolamu, které jsou vlastně prodrugs – v těle dochází k demethylaci a kondenzaci. V praxi nepoužívány.
Cl N
N
X
NNMe
Cl O
N
X
NNMe
NMe
Me
X = H alprazolamX = Cl triazolam
Cl N
N
F
NMe
Cl O
N
F
NMe
NH2
midazolamlipofilní
hydrofilní
pH > 6
pH < 6
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů
Do praxe byly zavedeny prodrugs rilmafazone (RHYTMY – sedativum, hypnotikum) a avizafone (PRO-DIAZEPAM – i.m. při otravách organofosfáty spolu s reaktivátory acetylcholinesterasy).
Jsou aktivovány aminopeptidasami.
Cl N
N
Cl
NN
Cl O
N
Cl
NN
NH
O
NMe Me
O
NMe Me
rilmafazoneRHYTMY
O
NH2
aminopeptidasa
v tenkém střevě
Cl N
N
Cl
Cl O
N
Cl
NH
avizafonePRO-DIAZEPAM
(S)O
NH2
NH2
OOaminopeptidasa
v plasmě
Me Me
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů
N
N
bretazenil
N
OBr
H
imidazenil
N
N
N
F
NH2
O
Br
O
O
Parciální agonisté benzodiazepinových receptorů dosud žádný na trhu
Bretazenil: Má širší spektrum než benzodiazepiny, funguje i na subtypy α-4 a α6 BZD
receptorů. Má všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ale v menší míře má
hlavně toleranci a sklon k závislosti. Byl navrhován jako alternativa alkoholu či rekreačních drog – nezpůsobuje
agresivitu, amnesii, ztrátu koordinace a poškození jater. Imidazenil: Má antikonvulsivní a anxiolytické účinky, nemá tlumivé účinky,
nezpůsobuje závislost a neprohlubuje účinek alkoholu. Je prokázáno, že odstraňuje tlumivý efekt diazepamu bez ovlivnění jeho
antikonvulsivní aktivity.
Kompetitivní antagonisté benzodiazepinových receptorů
Flumazenil – po i.v. podání jako účinné antidotum při intoxikacích a k ukončení narkóz.
Parciální inversní agonisté benzodiazepinových receptorů Ro15-4513 byl vyvíjen jako antidotum k otravě alkoholem – nebyl zaveden jako
léčivo, používá se k mapování mozku. Obdobná látka RY 10 má Et místo N3. Ve veterinární medicině se používá sarmazenil (Ro15-3505) k „oživení“ zvířat po
uspání benzodiazepiny.
F N
N
flumazenilANEXATE
NCO2Et
MeO
N3 N
N
NCO2Et
MeO
Ro15-4513 SarmazenilRo15-3505
Cl N
N
NCO2Et
OMe
Benzodiazepiny jako privilegované struktury „Privileged structure“ je jediná součást skeletu schopná sloužit jako ligand pro
různé receptory. Substituenty pak ovlivňují vazbu na jednotlivé receptory. Tento koncept se užívá v kombinatoriální chemii; zavedením takového
nepeptidového zbytku se zvyšuje pravděpodobnost objevení hitu – jeho „dekorováním“ se odvozují knihovny.
Melanocortin receptor agonisté – potenciální léčba obezity. Byl zjištěn anorexigenní účinek oktadekaneuropeptidu, který vytěsňuje v
mozkových membránách z vazby diazepam.
NH
HN
O
O
benzodiazepine-2,5-dione
NH
N
O
OCl NH2
melanocortin receptor agonistapotenciální k léčbě obezity
N
NO
N
O
NH
OH
O
MeS
O
NH2
HS
Cys-Lys-Tyr-Cys loop aspartate transcarbamylase
MeH2N
NH
HN
NH
OH
O
HSO
O
O
SH
OH
NH2
Benzodiazepiny jako peptidomimetika
Deriváty dibenzazepinu N
NH
Řada dibenzo-1,4-diazepinových derivátů se osvědčila jako významná
léčiva.
Významnými tricyklickými antidepresivy jsou například dibenzepin, klozapin
a olanzapin.
N
NH
N
N
klozapin
ClN
NH
N
N
olanzapin
S
N
N
dibenzepin
OMe2N
Me
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:
Deriváty dibenzazepinu
Antikonvulsivum karbamazepin
Antidepresivně působící deriváty
Deriváty benzo-1,4-diazepinu
benzodiazepiny
azolamy
Antidepresiva obsahující dibenzo-1,4-diazepinový skelet