Prione und die Creutzfeld- Jakob Krankheit
Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit
Creutzfeld-Jakob
Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und transmissible (übertragbare) spongiforme Enzephalopathie (TSE).
Eine Hirnerkrankung, bei der es zu einer schwammartigen Veränderung des Gehirngewebes kommt (bei Mensch und bei Tier).
Verursacher sind atypische Eiweiße die Prionen
Alfons Maria Jakob (links) und Hans Gerhard Creutzfeldt
Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit(englisch: Creutzfeldt-Jakob Disease , CJD) wurde Anfang der 20er Jahre des letzten Jahrhunderts von den beiden Deutschen Neurologen Hans Gerhard Creutzfeldt und Neuropathologen Alfons Maria Jakob beschrieben.
Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit: Wirt:
Traberkrankheit (Scrapie) Schaf
Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz
Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh
Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen
Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu
Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind
Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit: Wirt:
Traberkrankheit (Scrapie) Schaf
Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz
Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh
Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen
Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu
Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind
Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit: Ätiologie:
Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS)
Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen
Kuru Infektion durch Nahrung
Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion
Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit: Ätiologie:
Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS)
Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen
Kuru Infektion durch Nahrung
Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion
Kurze Wiederholung: Proteinstruktur
Primärstruktur (Aminosäuresequenz, 1D)
Sekundärstruktur (beta-Faltblatt; alpha-Helix)
Tertiärstruktur (ein Polypeptid)
Quartiärstruktur (mehrere Polypeptide)
Was bestimmt die 3-dimensionale Struktur eines Proteins? Polarität Ladung Hydrophobie Größe Faltung an den Ribosomen und mittels Chaperonen!
Methoden zur Aufklärung von ProteinstrukturenKernresonanzspektroskopie
(NMR); von nuclear magnetic resonance = kernmagnetische Resonanz
Kristallstrukturanalyse
Krankheitsbild BSE und Creutzfeldt-Jakob Krankheit Schreckhaftigkeit,
Depressionen,Wahnvorstellungen Ataxie Gedächtnisstörungen Störungen der Wahrnehmung und
Persönlichkeitsveränderungen Kreislaufprobleme und Verwirrtheit Demenz
Krankheitsbild von BSE und CJD
Krankheitsbild von BSE und CJD
Das Prion-Protein (PrPC) und PrPSC
Sruktur Vorkommen Funktion Eigenschaften
PrPC (natürlich) und PrPSc (infektiös)
Aus 254 AS bestehendes Glykoprotein
Vorkommen des PrPC
im lymphoretikulären Gewebe Oberfläche von Neuronen(Synapsen) Oberfläche von Astrozyten
intrazellulär
extrazellulär GPI
Prion-Protein
Funktion des zellulären Prion-Proteins
Signalübertragung von Neuronen In der Bildung von Synapsen involviert Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus
sowie dem Überleben der Zellen
PrPC bindet Kupfer und hat antioxidative Wirkung!
Eigenschaften von PrPC (zellulär) und PrPSc (infektiös)
schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer
verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum
großen Anteil a-Helices (43%)
PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)
schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer
verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum
großen Anteil alpha-Helices (43%)
Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz
PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)
schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer
verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum
großen Anteil alpha-Helices (43%)
Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt.
PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)
Theorie der Umfaltung
PrP C
PrPSc
PrP C
PrPScPrPSc
PrPSc
PrPSc
Mutante
PrPSc
Infektion
Wie wirken Prion-Proteine toxisch?
Wie wirken Prion-Proteine toxisch?
Übertragungs-/ InfektionswegeDie Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen:
Sporadisch Prionenerkrankung
Genetische Prionenerkrankung
Infektion durch Ansteckung
Übertragungs-/ Infektionswege Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in
die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
Übertragungs-/ Infektionswege Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC
in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
Genetische Prionenerkrankung: Das codierende Gen für PrPC das PRNP-Gen enthält einen Fehler (Mutation).
Das fehlerhafte PrPC ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt. - familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD) - Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) - tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI)
Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,
GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für
Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.
Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,
GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für
Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.
PRNP
P102LP105L
A117V
Y145*
M129V E219K
D178NV180I
F198SE200K
V210IQ217R
M232R
fCJD Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind
umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle
im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20.
Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des Prion-Proteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens).
spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen. In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation als zweithäufigste CJD-Mutation vor.
Genetische Ursachen des GSS Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative
Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.
GSS Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative
Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.
PRNP
P102LP105L
A117V
Y145*
M129V E219K
D178NV180I
F198SE200K
V210IQ217R
M23R
Genetische Ursachen des FFI Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial
Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20
Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.
FFI Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial
Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20
Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.
P102LP105L
A117V
Y145*
M129V E219K
D178NV180I
F198SE200K
V210IQ217R
M232R
PRNP
Übertragungs-/ Infektionswege „Ansteckung“ durch stark PrPSc-haltiges Material:
Zufuhr von PrPSc von außerhalb in denn Organismus
Körperfremde PrPSc wandelt körpereigene PrPC in die pathogene Form um
Mengen abhängig
Art des PrPSc
Artenbarriere
Inkubationszeit kann über Jahre erfolgen
PrPSc-haltiges Material: über die Nahrung: von Kuh zu Kuh: 1g infiziertes Hirn (BSE) von Mensch zu Mensch:
Kannibalismus Transplantation: Hirnhaut und Hornhaut der Augen (CJD)
Hormonpräparate: Hypophysenextrakte (CJD)
Blutprodukte: CJD: keine Fälle bekannt
Therapieansätze? Therapieansätze bei Prionerkrankungen
Eine Therapie aller Creutzfeldt-Jakob Krankheitsformen (sCJD, fCJD, iCJD, vCJD, GSS, FFI) gibt es bislang nicht. Die Erkrankungen endet immer mit dem Tode.
Eine Behandlung der BSE oder Scrapie ist bisher nicht möglich. Die Isolation erkrankter Tiere ist wegen der langen Inkubationszeit und dem innerhalb des Krankheitsverlaufes späten Auftreten der typischen Symptome schwierig.
Bei Schafen ist bekannt, dass ein Polymorphismus (natürliche Variabilität mehrere Aminosäuren in der Proteinkette) an drei Positionen des Prion-Proteins (136 A/HV; 154(R/H), 171 (R/Q) die Empfänglichkeit für Scrapie bestimmt. Es soll daher durch Zuchtprogramme der Anteil der Scrapie-resistenten Schafe erhöht werden.
Quellen www.prionforschung.de www.Wikipedia.org Prions; Stanley B. Plusiner; Nobel Lecture; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95
(1998) The Ninth Datta Lecture; Molecular biology of transmissible spongiform
encephalopathies; Charles Weissmann; 1996 Zürich, Schwitzerland Proin reseach: the next frontiers; Adriano Aguzzi and Charles Weissmann;
Nature VOL 389 ; 23 October 1997