Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de São Paulo Campus Sorocaba-SP PUC-SP Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina na Doença Renal Crônica: Útil ou Prejudicial? Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica
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Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de São Paulo Campus Sorocaba-SP
PUC-SP
Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina na Doença Renal Crônica: Útil ou Prejudicial?
Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica
Doença Renal Crônica
Alta Mortalidade Cardiovascular e Renal
Diabetes Mellitus
Hipertensão Arterial
eGFR distribution curves among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012
USRDS - 2014 Annual Report
Incident cases by primary cause Prevalent cases by primary cause
USRDS - 2014 Annual Report
Diabetes
Hypertension
Glomerulonephritis
2012 ~ 640.000 patients with ESRD
0
10
20
30
40
50
1987 1997 2005 2013
Hipertensão Diabetes GNC Outros
Causas da Doença Renal Crônica Terminal no Brasil
Sabbaga E. Sec. Saúde /SP Romão Jr JE Sesso RCC Censo SBN Censo SBN
35%
30%
23%
Por
cent
agem
12%
2013 ~ 100.000 pacientes em diálise
9,0 %
NHANES 2007-2012
População Americana ≥ 20 Anos
USRDS - 2014 Annual Report
Glomérulo Normal
Nefropatia Diabética
Microalbuminúria Proteinúria Déficit progressivo da função renal Piora da hipertensão arterial
Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica
Cardio - Vascular
50% Renal 23%
Outras 18%
AVC 9%
Causas de Morte
Jude EB, et al. Q J Med 95: 371, 2002
n=170
Diabetic nephropathy in type 2 diabetes
Características dos pacientes na fase intermediária da nefropatia diabética (Estudo TREAT, n= 4.044)
Estudo REIN – Declínio médio do RFG durante o estudo e durante o seguimento em pacientes que continuaram ou substituíram por Ramipril
RFG
(mL/
min
/1,7
3m2 )
Ramipril
Continuaram
Substituíram
Conven- cional
Ruggenenti et al. Lancet 352:1237, 1998
Pacientes (%)
(meses)
Lewis EJ, et al. N Engl J Med 345: 851, 2001 RRR= Redução do Risco Relativo
6 12 18 24 30 36 42 48
Irbesartan
Amlodipina Placebo
0
10
20
30
40
50
60
RRR - 37% X Amlodipina (p<0.001) RRR - 33% X Placebo (p<0.01)
Duplicação da Creatinina Plasmática
Estudo IDNT – DM tipo 2
Dobrar creatinina sérica
% c
om e
vent
o
P L
Redução risco 25% p=0.006 30
20
10
12 24 36 48
12 24 36 48
IRC ou óbito Redução risco 20% p=0.010
P
L
50 40 30 20 10
P
L
12 24 36 48
IRC
Redução risco 28% p=0.002 30
20
10
Meses
Meses
Meses
P = Placebo L = Losartan
Brenner BM, et al. N Engl J Med 345: 861, 2001
Estudo RENAAL
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Catepsina, Quimase (outras)
Renina
Bradicinina
Fragmentos inativos
Receptor AT1 Receptor AT2
Reabsorção de Na Liberação de aldosterona Estímulo simpático Contração do músculo liso vascular Hipertrofia cardíaca e vascular
Hipertensão Arterial
Vasodilatação (BK,NO) Inibição do crescimento
celular Apoptose
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
ECA
362
121 100 103
0
100
200
300
400
Baselilne 20 mg 40 mg 60 mg
Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril
EUA (mg/24h)
Lisinopril (estudo cruzado - 2 meses cada período)
Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.
(n=49) * p<0,05 vs Lisinopril 20 mg
* *
Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia
Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.
Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril
Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia
Irbesartan 300 mg Albuminúria queda progressiva
Parving H-H, N Engl J Med 345:870, 2001
IRMA – IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and MicroalbuminuriA
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
160 mg320 mg640 mg
Dose de Valsartan
Basal 4 sem 16 sem 32 sem
Hollenberg NK, et al. J Hypertens 25:1921, 2007
Diabetes Mellitus tipo 2 com Hipertensão Arterial e Albuminúria
DROP- Study (n=391) – Meta de controle pressórico < 130/80 mmHg
Albuminúria (∆ %)
Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Proteinúria basal
Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
Proteinúria Residual De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309
Estudo RENAAL
Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica
De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Redução da Proteinúria
Conclusão (intermediária)
Redução da proteinúria (albuminúria) é (talvez) a principal meta a ser alcançada
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Candesartan Lisinopril
Combinação
Redução da Albuminúria (%)
The Candersartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study
Mogensen et al. BMJ 2000;321:1440
(n=197)
p=0,04 vs Candesartan
Estudo AVOID - Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
Diabéticos tipo 2 com EUA>300mg/g creat. Todos receberam Losartan 100 mg/dia + Placebo ou Aliskiren 150mg → 300mg/dia + Outros agentes necessários para alcançar Valores de PA < 130/80 mmHg Nenhum 2% 1 agente 16% 2 agentes 19% 3 ou mais 63%
Parving H-H et al. N Engl J Med 358:2433, 2008
Placebo
Aliskiren
Placebo
Aliskiren
Redução da Proteinúria em Relação à Função da Pressão Arterial Atingida
Persson F et AL. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1025
-30
-20
-10
0
120/71 133/78 145/81
Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)
Função Renal Basal DRC Estágio 1
DRC Estágio 2
DRC Estágio 3
0,5 1,0 2,0
0,82 (IC 95% 0,61-1,11); p=0,202
0,78 (IC 95% 0,63-0,96); p=0,021
0,81 (IC 95% 0,66-1,00); p=0,045
Favorece Aliskiren Favorece Placebo
Redução da Proteinúria em Relação à Função Renal Basal (DM tipo 2)
DRC Estágio 3 - Elevação da Creatinina > 2,0 mg/dL em 24 semanas
Aliskiren = 13,6% vs Placebo = 29,2% (p=0.032)
Persson F et AL. Diabetes Care 2010;33:2304
Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.
ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk
Primary renal outcome: dialysis, doubling of serum crea6nine, and death
*
*
*
*
*
* p<0.0001 vs Ramipril Dec
reas
e in
eG
FR fr
om ru
n-in
(m
L/m
in/1
.73m
2 )
ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk
Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.
ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints
Participantes:
DM2 com nefropatia ou doença CV manifesta em uso de IECA/BRA
+ Aliskiren ou placedo
Endpoints Renais
DRC terminal Morte por causa renal
Dobrar creatinina
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
EUA/C > 200mg/g e RFG > 30 mL/min/1,73m2
ou EUA/C entre 20 e 200 mg/g e RGF entre 30 e 60 mL/min/1,73m2 ou DCV (IM ou RM, AVC ou ICC) e RFG de 30 a 60 mL/min/1,73m2
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
Pressão Arterial
Ritmo de Filtração Glomerular
Albuminúria
Potássio
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204
ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints
VA NEPHRON-D
População do Estudo Veteranos de guerra com diabetes mellitus tipo 2 RFG entre 30 e 89,9 mL/min/1,73m2 (MDRD) Albuminúria ≥ 300 mg/g creatinina Potássio ≤ 5,5 mEq/L Tratamento (n= 724 em cada grupo) Losartan 100 mg/dia + Lisinopril 10 a 40 mg/dia ou Placebo Manter PAS entre 110 e 130 mmHg
PAD < 80 mmHg Tempo previsto do estudo = 48 meses
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
VA NEPHRON-D
End points: Redução RFG > 30mL/min/1,73m2 em pacientes com RFG>60 mL/min/1,73m2 Redução > 50% do RFG em pacientes com RFG entre 30 a 59 mL/min/1,73m2 DRCT – Diálise ou RFG < 15 mL/min/1,73m2 Morte
End points: Primeira ocorrência de um declínio no RFG como especificado nos end point primário
Número de eventos 152 (21,0%) 132 (18,2%)
O estudo foi suspenso com média de seguimento de 2,2 anos
pela frequência de eventos adversos graves mais prevalentes
no grupo Losartan + Lisinopril (Hiperpotassemia, insuficiência
renal aguda ou agudização da DRC).
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
VA NEPHRON-D
VA NEPHRON-D
Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892
Insuficiência renal aguda necessitando hospitalização (ou ocorrendo durante) Hiperpotassemia - K > 6 mEq/L, atendimento em emergência ou diálise
Condição clínica ao entrar no estudo dos participantes dos grupos de “duplo bloqueio”
?
Recomendações Finais
O controle pressórico e a redução da proteinúria (albuminúria) são as metas as serem alcançadas com vistas à proteção renal em pacientes com doença renal crônica. O uso de doses plenas de bloqueadores do SRA é muito útil neste sentido. O duplo bloqueio do SRA não deve ser utilizado em paciente com alto risco CV (doença CV manifesta) ou apenas microalbuminúria, pois os benefícios não compensam o risco de hipoperfusão de orgãos nobres ou de hiperpotassemia.
Recomendações Finais
O duplo bloqueio do SRA pode ser utilizado como uma alternativa para impedir a progressão da doença renal em pacientes que apresentem proteinúria que não pode ser controlada com o adequado controle pressórico e apenas um inibidor do SRA. Nestes casos o médico deve garantir a monitoração clínica e laboratorial periódica do paciente.
Prevalence of CKD by stage among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012