• Prevalenza dell’infezione: Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi 2 miliardi (1/3 della (1/3 della popolazione popolazione mondiale) mondiale) • Nuovi casi per anno: Nuovi casi per anno: 8 milioni 8 milioni • Incidenza per anno: Incidenza per anno: 60,6/100.000 60,6/100.000 • Morti per anno: Morti per anno: 2 milioni 2 milioni (esclusi HIV) (esclusi HIV) • Morti evitabili: Morti evitabili: ~ ~ 30% 30% Tubercolosi Tubercolosi LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE WHO 2001 WHO 2001
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Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno:8 milioni Nuovi.
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• Nuovi casi per anno:Nuovi casi per anno: 8 milioni8 milioni
• Incidenza per anno:Incidenza per anno: 60,6/100.00060,6/100.000
• Morti per anno:Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)2 milioni (esclusi HIV)
• Morti evitabili:Morti evitabili: ~ ~ 30%30%
TubercolosiTubercolosiLE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALELE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE
WHO 2001WHO 2001
Excess US Morbidity, 1985-1992
JAMA 1994; 272:536
Conditions
•Deficient infrastructure
•HIV epidemic
•Immigration
•Institutional transmission
•MDR TB
Institute of Medicine
The result of neglecting TB
•Tuberculosis cases increased from 1988 - 1992
•Outbreaks of multidrug resistant (i.e., often incurable) tuberculosis
• This resurgence of tuberculosis cost more than $1 billion in NYC alone
Institute of Medicine
If aggressive efforts to control and eliminate TB are not maintained:
TB rates will begin to rise again
Multidrug resistant tuberculosis will increase
Institute of Medicine
General Conclusions (1)
1. Elimination of TB is the goal
2. Maintain control while adapting to declining incidence
3. Speed decline through increased treatment of latent infection
Institute of Medicine
General Conclusions (2)
4. Develop tools needed for ultimate elimination: diagnostic for latent infection new drugs, vaccine
5. Increase US engagement in global efforts
6. Mobilize support and measure progress
L’infezione latenteL’infezione latente dada Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis complexcomplex è un’infezione è un’infezione “sub-clinica” da bacilli “sub-clinica” da bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici o sintomi di malattia manifesta.radiologici o sintomi di malattia manifesta.
Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo ed una radiografia del torace normale. Può essere ed una radiografia del torace normale. Può essere un contatto noto di un precedente caso di un contatto noto di un precedente caso di tubercolosi.tubercolosi.
WHO 2001WHO 2001
TubercolosiTubercolosiDEFINIZIONIDEFINIZIONI
Si definisce Si definisce TubercolosiTubercolosi uno uno stato di stato di malattiamalattia manifesto dal punto di vista manifesto dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.clinico, batteriologico e/o radiologico.
WHO 2001WHO 2001
TubercolosiTubercolosiDEFINIZIONIDEFINIZIONI
Principali cause di morte da agenti infettivi
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Acuterespiratoryinfections(inlcuding
pneumonialinfluenza
AIDS* Diarrhoealdiseases
TB Malaria Measles
Over age fiveUnder age five
*HIV-positive people who died with TB have been included among AIDS deaths
Stime di incidenza nel futuro
0
1
2
3
4Es
t M
kt
Eco
no
mie
s
E Eu
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Lat
in A
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tern
Me
dit
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an
Afr
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IV
Afr
ica
- h
igh
HIV
W P
acif
ic
SE
As
ia
Esti
mat
ed
TB in
cid
ence
(mill
ion
s)
1995
1999
2005
Oltre 100
25 - 49
50 - 99
0 - 9
10 - 24
No dati
Casi per 100 000
CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000)CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000)
FIGURA 1
CASI DI TBC MULTI-RESISTENTECASI DI TBC MULTI-RESISTENTE
FIGURA 2
02468
101214
%
CASI DI TBC NEI PAESICASI DI TBC NEI PAESIDELL’EX UNIONE SOVIETICADELL’EX UNIONE SOVIETICA
FIGURA 3
0
20
40
60
80
100
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98
Anno
Tas
so (
x100
.000
)
Belarus
Moldavia
Ucraina
Russia
CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)
% di casi di origine straniera
5-19 < 5
20-39
> 40No dati
ANNI 1995-2001Tassi per 100. 000 abitanti
RANGE
5,0-9,9
10,0-14,9
15,0-19,9
> 20,0
DISTRETTO Casi TBC
CARPI 74
MIRANDOLA 137
MODENA 184
SASSUOLO 67
PAVULLO 30
VIGNOLA 39
CASTELFRANCO 25
PROVINCIA 556
DISTRIBUZIONE PER DISTRETTODISTRIBUZIONE PER DISTRETTO
SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ
Due sono le Due sono le classi di età in classi di età in cui è più diffusa cui è più diffusa la tubercolosi:la tubercolosi:
1.1. Anziani italiani Anziani italiani con età uguale o con età uguale o maggiore a 65 maggiore a 65 annianni
2.2. Adulti stranieri Adulti stranieri con età con età compresa tra i compresa tra i 25 e i 59 anni di 25 e i 59 anni di etàetà
• Meno Meno significativa la significativa la presenza della presenza della malattia nelle malattia nelle classi più classi più giovanigiovani
13
31
242
270
0
50
100
150
200
250
300
0-14 15-24 25-59 >60
LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC
La Tubercolosi si La Tubercolosi si
localizza in oltre il localizza in oltre il
70% dei casi nel 70% dei casi nel
polmone (forma polmone (forma
classica). classica).
Altre Altre
localizzazioni: localizzazioni:
principali sono principali sono
quelle linfonodali e quelle linfonodali e
pleuriche. pleuriche.
Le rimanenti forme Le rimanenti forme
superano di poco il superano di poco il
10% dei casi. 10% dei casi.
70%
5%
11%
6%4%
1%1%
2%
Polmone Pleura Linfonodi Genitali-Rene
Altri Extrapolm. Peritoneo Miliare Cute-Osso
I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC
I principali I principali fattori di fattori di rischio sono rischio sono rappresentati rappresentati da:da:
1.1. ImmigrazioneImmigrazione
2.2. Presenza di Presenza di altre patologiealtre patologie
3.3. Precedente Precedente tubercolositubercolosi
4.4. Contatto con Contatto con ammalato di ammalato di tbc tbc
5.5. Infezione da Infezione da HivHiv
179
122
96
74
38
31
19
8
4
Non Riportato
Immigrato
Altre Patologie
Precedenti TBC
Contatto TBC
Altri motivi
Immunodeficienza
Tossicodipendente
Carcerato
AMMALATI ITALIANI E STRANIERI
0
20
40
60
80
100
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
STRANIERI
ITALIANI
1610
1721 22
2632
0
10
20
30
40
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
33
5364
78 63 72
49
0
20
40
60
80
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
412 CASI
144 CASI
IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI
-Acido-resistenza-Lenta crescita-Ricchezza in lipidi della parete batterica-Trasmissione interumana
Caratteristiche:
-Acido-resistenza-Lenta crescita-Ricchezza in lipidi della parete batterica-Trasmissione interumana
INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS
MALATTIA
MORTE GUARIGIONESPONTANEA
RIATTIVAZIONE
NESSUN SINTOMO(O SINTOMI MINIMI CON
RISOLUZIONE SPONTANEA)
LATENZA(CONTROLLO
IMMUNE DI MTB)
DISTRUZIONEDI MTB
(MACROFAGI)
REINFEZIONEESOGENA
TRASMISSIONE DEL CONTAGIO
•L'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggettiL'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggetti esposti anche ad un contatto isolatoesposti anche ad un contatto isolato
•Entro 2 anni dal contatto, l’infezione può Entro 2 anni dal contatto, l’infezione può causare malattia manifesta nel 5 - 10% dei causare malattia manifesta nel 5 - 10% dei soggetti infettati. Rimane latente nel 90 - soggetti infettati. Rimane latente nel 90 - 95%, grazie alla capacità del 95%, grazie alla capacità del sistemasistema immuneimmune di limitare la crescita di MTB. di limitare la crescita di MTB.
•Dopo i primi 2 anni dal contatto, l’infezione Dopo i primi 2 anni dal contatto, l’infezione latente si può riattivare causando malattia latente si può riattivare causando malattia manifesta nello 0.1- 0.5% dei soggetti manifesta nello 0.1- 0.5% dei soggetti infettati per annoinfettati per anno
TubercolosiTubercolosi
INFEZIONE E MALATTIAINFEZIONE E MALATTIA
TubercolosiTubercolosi
Relazione ospiteRelazione ospiteagenteagente
Sierotipi, invasine..
M. tuberculosisClassici: alcool, droga, contatto, chirurgia dello stomaco, diabete,steroidi e terapia immunosoppressive,silicosi, immigrazione, HIV, neoplasie
Genotipo: HLA-DR2 ed altri, RAMP1, deficitrecettoriali IFN- ed IL-12, polimorfismirecettoriali vit. D
Ospite
Ambiente
Luogo e durata dell’esposizione:ventilazione, spazio, affollamento
- presentazione degli antigeni aipresentazione degli antigeni ai
linfociti T da parte dei macrofagilinfociti T da parte dei macrofagi
- produzione di produzione di IL-12IL-12 e polariz- e polariz-
zazione dei linfociti in zazione dei linfociti in Th1Th1
-produzione di produzione di IFN-IFN- da parte dei da parte dei
linfociti ed attivazione del killing deilinfociti ed attivazione del killing dei
macrofagi e della macrofagi e della formazione delformazione del
granulomagranuloma..
Risposta di tipo Th1Risposta di tipo Th1
Passaggi fondamentali:Passaggi fondamentali:
- presentazione degli antigeni aipresentazione degli antigeni ai
linfociti T da parte dei macrofagilinfociti T da parte dei macrofagi
- produzione di produzione di IL-12IL-12 e polariz- e polariz-
zazione dei linfociti in zazione dei linfociti in Th1Th1
-produzione di produzione di IFN-IFN- da parte dei da parte dei
linfociti ed attivazione del killing deilinfociti ed attivazione del killing dei
macrofagi e della macrofagi e della formazione delformazione del
granulomagranuloma..
TubercolosiTubercolosiImmunopatologia ed Anatomia PatologicaImmunopatologia ed Anatomia Patologica
Risposta Th1Risposta Th1
Quadro miliariformeQuadro miliariforme
GranulomaGranuloma
LinfocitiLinfociti
Cellule di Langerhans e macrofagi attivati Cellule di Langerhans e macrofagi attivati
TubercolosiTubercolosiImmunopatologia ed Anatomia PatologicaImmunopatologia ed Anatomia Patologica
Risposta inefficaceRisposta inefficace
Flogosi polmonare con perditadella struttura del granulomae fenomeni necrotici di tipo “caseoso”.
Flogosi polmonare con perditadella struttura del granulomae fenomeni necrotici di tipo “caseoso”. Formazione di caverne nel polmone
per la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio.
Formazione di caverne nel polmoneper la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio.
Intradermoreazione tubercolinica
Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate).Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo 48-72 ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm
Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate).Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo 48-72 ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm
Documenta l’avvenuta infezioneDocumenta l’avvenuta infezioneda da M. tuberculosisM. tuberculosis, non neces-, non neces-sariamente la malattia.sariamente la malattia.
NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI IDENTIFICAZIONE DELL’INFEZIONE IDENTIFICAZIONE DELL’INFEZIONE
TUBERCOLARE LATENTETUBERCOLARE LATENTE
Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha:Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha:• bassa specificità: cross-reattività del PPD con bassa specificità: cross-reattività del PPD con
BCG e micobatteri ambientali;BCG e micobatteri ambientali;• bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva; bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva;
non nota nell’infezione latente;non nota nell’infezione latente;• necessita di visita di ritorno;necessita di visita di ritorno;• variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura);variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura);• bassa standardizzazione dei reagenti;bassa standardizzazione dei reagenti;• inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.
T CELL-BASED APPROACHEST CELL-BASED APPROACHES
• ELISPOT (Enzyme-linked immunospot)ELISPOT (Enzyme-linked immunospot)– Sandwich-capture ELISA for T cellsSandwich-capture ELISA for T cells– Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity
of the T cells from which it is secreted: of the T cells from which it is secreted: • read-out is individual T cellsread-out is individual T cells• The most sensitive assay for antigen-specific T cellsThe most sensitive assay for antigen-specific T cells
– 6-18h incubation with ESAT-6 & CFP106-18h incubation with ESAT-6 & CFP10
• QuantiFERONQuantiFERON®®-TB-TB– Whole blood rapid IFN-gamma ELISAWhole blood rapid IFN-gamma ELISA– Measures IFN-gamma released into the supernatant Measures IFN-gamma released into the supernatant
(diluted whole blood) during a 24h stimulation by (diluted whole blood) during a 24h stimulation by PPDPPD
Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivo.
Metodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£),buona sensibilità.
TubercolosiTubercolosi
DiagnosiDiagnosi
Ricerca su colturaRicerca su coltura
Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancorail gold-standard per la diagnosi.
Tempi di crescita:-terreni solidi: 40-60 giorni
-Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni MGIT (fluorimetrico): 10 giorni
Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempiImportante il controllo di qualità interno ed esterno.
Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo
Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancorail gold-standard per la diagnosi.
Tempi di crescita:-terreni solidi: 40-60 giorni
-Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni MGIT (fluorimetrico): 10 giorni
Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempiImportante il controllo di qualità interno ed esterno.
Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo
TubercolosiSintomatologia
TubercolosiSintomatologia
“Il paziente tossisce frequentemente, il suoespettorato è spesso ed a volte contienesangue. Il suo respiro è come un flauto. La suapelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda moltoed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è avanti, soffre di diarrea” Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C.
Ai sintomi generali possono associarsi sintomilocalizzati come dolore, tumefazione delle linfoghiandole e dei tessuti, fistole cutanee.
La sintomatologia può essere insidiosa ed essere limitata alla tosse.
Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni.
Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e contratto di lavoro)
Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni
Anamnesi familiare e patologica remota negativa
Giunge in ospedale per:-Febbricola-Astenia -Anoressia e calo ponderale-Comparsa di espettorato emoftoico
Tubercolosi polmonare
da circa 6 mesi
Tubercolosi polmonare
Esame obiettivo del torace:- Apici ipoespandibili- FVT aumentato nelle regioni interscapolari- Ipofonesi percussoria biapicale- Rumori umidi e “soffi anforici”
Rx torace:Vasti addensamenti ai campipolmonari superiori e medi
Multiple lesioni cavitarie
Esame obiettivo del torace:- Apici ipoespandibili- FVT aumentato nelle regioni interscapolari- Ipofonesi percussoria biapicale- Rumori umidi e “soffi anforici”
Rx torace:Vasti addensamenti ai campipolmonari superiori e medi
Multiple lesioni cavitarie
ESAME DIRETTO DELLOESPETTORATO: BK+
Tubercolosiextrapolmonare
Scrofola (linfadenite cervicale con fistola cutanea)Scrofola (linfadenite cervicale con fistola cutanea)
Empiema necessitatis da mediastinite tubercolare
Sintomi del paziente:calo ponderale, profonda aste-nia, febbricola da diverse set-timane, comparsa di tumefazioninon dolenti in tre mesi circa
Empiema necessitatis da mediastinite tubercolare
Sintomi del paziente:calo ponderale, profonda aste-nia, febbricola da diverse set-timane, comparsa di tumefazioninon dolenti in tre mesi circa
Tubercolosi disseminata
• UtilizzareUtilizzare sempre sempre regimi con più farmaci regimi con più farmaci
• Mai Mai aggiungere un singolo farmaco ad un aggiungere un singolo farmaco ad un regime che ha fallitoregime che ha fallito
• La durata della terapia dipende dal farmaco La durata della terapia dipende dal farmaco utilizzatoutilizzato
• Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la base della moderna terapia brevebase della moderna terapia breve
• E’ necessaria l’aderenza alla terapiaE’ necessaria l’aderenza alla terapia
Trattamento della tubercolosiTrattamento della tubercolosiPRINCIPI GENERALIPRINCIPI GENERALI
Vaccinazione con BCG
Vaccino con germe vivo attenuato ottenuto dal M. boviscoltivato per 273 volte su patatabiliata.
Calmette e Guerin ci lavoraronodal 1908 al 1923, tutti i ceppi oggi esistenti derivano dal loroceppo originario.
Non efficace sulla popolazione generale. Riduce dell’80% il rischio di formegravi (ma non di ammalare) e di morte nei bambini < 5 anni.
Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari) BCGite (micobatteriosi disseminata) in immunodepressi gravi
Anche nel paziente immunocompetente, la multiresistenza trasforma una malattia curabile in una condizione pericolosa per la vita.
"Today in the developing world, multidrug-resistant TB is usually a death sentence." (M.Iseman).
La TB da M. tuberculosis (MTB) resistente a rifampicina ed isoniazide con o senza altre resistenze associate (TB da germi multiresistenti o TB MDR) è una malattia gravata da una notevole incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e decessi, rispetto alle forme di TB causate da germi sensibili.
• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che
presentano resistenza almeno all’isoniazide (INH) ed alla
rifampicina (RIF). La contemporanea presenza di resistenza
ai due farmaci principali nel trattamento della TB, rappresenta
il fattore che influenza, in maniera significativa, la gestione e
la prognosi del caso clinico
Multiresistenza
• Il riscontro di una multiresistenza primaria è un evento del tutto infrequente (1%), nel soggetto immunocompetente.
• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono rilevati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MRD secondaria.
Cause di insorgenza della
multiresistenza
Perché il fenomeno della multiresistenza possa avere estrinsecazione clinica è necessario che si aggiunga la pressione selettiva da parte di una terapia inadeguata.
Requisiti di un farmaco anti-TB
Precoce attività battericidaAttività sterilizzanteCapacità di prevenire l’emergenza
ad una sorta di “educazione” del paziente riguardo la malattia ed i rischi connessi a comportamenti arbitrari. I risultati ottenuti con la DOT confermano l’importanza di questo aspetto nella prevenzione della MDR.
Fattori clinici correlati alla MDR
Congruità terapeuticaI correnti schemi terapeutici sono in
grado di garantire una “cure rate” superiore al 95%.
L’errore medico più comune risulta essere l’aggiunta di un singolo farmaco ad uno schema che abbia comportato un fallimento o in caso di “recidiva”
Fattori clinici correlati alla MDR
Mancato riconoscimento di un paziente non compliante
Insufficiente “educazione” del paziente
Errata prescrizione terapeuticaL’insorgenza della TB MDR è
comunque il risultato di una cattiva gestione del caso clinico