Presentazione di PowerPoint - valeriano.altervista.org · Timeretici (anti-MAO) Stimolanti psicomotori (caffeina + amfetamine) - "FARMACI" PSICODISLETTICI: ... PREPARAZIONE INIBITORI

ANTIDEPRESSIVIANTIDEPRESSIVI

FARMACI STIMOLANTI S.N.C.

Sono farmaci che aumentano l'attività funzionale di taluni distretti del sistema nervoso centrale.

- ANALETTICI: Vengono usati come stimolanti delrespiro e del cuore (asma bronchiale, collassi cardiocircolatori)

- PSICOANALETTICI

Timolettici (triciclici)

Timeretici (anti-MAO)

Stimolanti psicomotori(caffeina + amfetamine)

- "FARMACI" PSICODISLETTICI:Stupefacenti che danno sensazioni di piacevole benessere, esaltazione dell'io.

FARMACI ANALETTICIDevono essere utilizzati in casi di emergenza in cui si verificauna profonda depressione a livello del respiro e del circolo inquanto sono molto tossici. Alla fase di stimolazione segue unaprofonda depressione a livello centrale.Oltre al centro del respiro gli analettici possono stimolare ilcentro vasomotorio, il centro emetico, il centro che controllal'appetito (stimolanti ad azione anoressigena).

N

O

N

H H

OH

HH

Stricnina

Si ottiene dalla " Nux vomica ". E' antagonista della glicina(blocca i canali del Cl-). A dosi tossiche (60-90 mg è mortale) causa convulsioni tetaniche e contrazioni di tutti i muscoli(apnea, cianosi, morte).

Picrotossinina

O

O

O

OHCH3

O

O

Si ottiene dalle bacche dell' "Anamirta cocculus". Blocca gli effetti del GABA in modo non competitivo.

Picrotossina = Picrotossinina + Picrotina OHH3C CH3

Pentilentetrazolo(Cardiazol, Tetracor)

E' uno stimolante del respiro e cardiocinetico utilizzatonei collassi cardiocircolatori e negli stati asfittici.Provoca stimolazione centrale a livello del bulbo,convulsioni cloniche, inibizione dell'AchE e liberazionedi catecolammine.La dose attiva e la dose tossica sono molto prossime.Si utilizza come convulsivante standard in farmacologia sperimentale.

NN

N

N

Bemegride(Megibal)

NH

O O

H3C C2H5

Presenta una somiglianza strutturale con i barbiturici(glutetimmide). Non è un antagonista specifico. Possiedeun'azione non specifica sul S.N.C.

Nicetamide(Coramina)

N

CN

C2H5

C2H5

O

E' un antagonista dei barbiturici. Possiede minore attivitàdel pentilentetrazolo. Le sue caratteristiche di rilievo sono lo stimolo della respirazione e la ridotta tendenza a provocareconvulsioni.

Etamivan(Romecor)

HO

OCH3

CN

O

C2H5

C2H5

Possiede un'azione stimolante del respiro ancora più marcata.

Crotetamide + Cropropamide(Micoren)

CH CH

N

O

RCH

C2H5

N

O

CH3

CH3

CH3

R = C2H5

R = C3H7

E' un antagonista dei barbiturici. Presenta una sogliaconvulsiva abbastanza elevata. Viene utilizzato nel sostenere la respirazione nelle anestesie generali.

Xantine

N

N N

N

O

O

R1

R2

R3

R1 = R2 = R3 = CH3Caffeina

R1 = R2 = CH3Teofillina R3 = H

R2 = R3 = CH3Teobromina R1 = H

Caffeina

Teofillina

Teobromina

StimolazioneS.N.C.

Stimolazionerespiro

Stimolazionecardiaca

Stimolazionemuscolare

Azionediuretica

+++ +++ + +++ +

++ ++ +++ ++ +++

+ + ++ + ++

- La Caffeina è uno stimolante centrale (antifatica fisica e mentale; vince il sonno e l'emicrania). Spesso vieneassociata ad aspirina e paracetamolo. La dose mortale è10g (una tazza di caffè = 60-100 mg). Possiede effetti inibitori della fosfodiesterasi (idrolisicAMP) e antagonisti dei recettori dell'adenosina.

- La Teofillina possiede attività diuretica ed antiasmatica.

Pentossifillina

- La Pentossifillina viene utilizzata nei disturbi cerebrovascolari-ictus.

R2 = R3 = CH3R1 = CH2-CH2-CH2-CH2-C-CH3

O

Farmaci usati nei disturbi affettivi Farmaci usati nei disturbi affettivi -- antidepressiviantidepressivi

I PRIMI ANTIDEPRESSIVII PRIMI ANTIDEPRESSIVI

N

Cl

S CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

N CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

NNH

O

NHCH CH3

CH3

NNH H

OHCO

O

OO

O

CO H

O

H3

H3CH3

CH3

CH3

Chlorpromazine ReserpineRauwolfia serpentina

Imipramine Iproniazid

Presynaptic neurone

Postsynaptic neurone

Iproniazid

Imipramine

Reserpine

Chlorpromazine

MECCANISMI DMECCANISMI D’’AZIONEAZIONE

FARMACI PSICOANALETTICITIMOLETTICI

(Antidepressivi triciclici)

Sono detti comunemente antidepressivi triciclici 6,7,6 o6,6,6 . Generalmente l'anello centrale contiene uno o dueetereoatomi.Questi farmaci agiscono a livello sinaptico inibendo ilriassorbimento delle amine biogene (noradrenalina,serotonina, dopamina), aumentandone di conseguenza la disponibilità.

I principali nuclei base sono:

N

H

1

2

34

5

67

8

910 11

1

2

3456

7

8

910 11

X 4

3

211110

9

8

76 5 N

N

H

1

2

34

5

67

8

910 11

5H-Dibenzo[b,f]azepina 5H-Dibenzo[a,d]cicloeptene

X = O

6,11-Diidrodibenzo[b,e]tiepina

X = S

6,11-Diidrodibenzo[b,e]ossepina

5H-Dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina

Antracene

I farmaci timolettici sono stati progettati come analoghidei derivati fenotiazinici con l'intento di ottenerecomposti ad attività antiistaminica, sedativa, analgesicae antiparkinsoniana.

Uno di questi era l'Imipramina, che durante le prove cliniche mostrò di non essere in grado di calmarepazienti psicotici, ma di avere un effetto positivo suipazienti depressi.

Imipramina (Tofrantil)

N

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

All'Imipramina hanno fatto seguito farmaci analoghi:

N

CH2

CH CH2 NCH3

R1

X

R

X R R1

Imipramina H H CH3

Desipramina H H H

Clomipramina Cl H CH3

Trimipramina H CH3 CH3

Strutture cicliche psicoattive

Neurolettici

Neurolettici-timolettici

Timolettici

N

S S

N

O O

N N

N

X

N

X

N

S

RFenotiazina

N

O

RFenoxazina

S

RTioxantene

O

RXantene

NR

Acridano

R9,10-Diidro-antracene

NR

5H-Dibenzo[b,f]-azepina

R5H-Dibenzo[a,d]-

cicloeptatriene

NR

10,11-Diidro-5H-Dibenzo[b,f]-azepina

X

NR

5H-Dibenzo[b,e]-1,4--tiazepina (X = S)-ossazepina (X = O)-diazepina (X = NR')

R10,11-Diidro-

5H-Dibenzo[a,d]-cicloeptatriene

X

R6,11-Diidro-Dibenzo[b,e]--tiepina (X = S)-ossepina (X = O)-azepina (X = NR')

Neurolettici

Neuroletticie

Timolettici

Timolettici

Attività tim

olettica crescente

Att

ività

neu

role

ttic

a cr

esce

nte

R = -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 oppure CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Strutture CiclicheStrutturaSistema ciclico Potenza relativa

R

R = N(CH3)238

(Imipramina)

R = NHCH33000

(DesmetilImipramina,

DMI)

N

S

R

40(Promazina)

532-Cl

(Clorpromazina)

12002-Cl

R

280(Protriptilina)

R

16(Amitriptilina)

120(Nortriptilina)

N

O

R

R = N(CH3)22.0

N

R

0.5

NO

R

0.5

NR

0.01

Inibitori triciclici, forti

CH2 CH2 NCH3

R

Amitriptilina (Elavil) R = CH3

Nortriptilina (Pamelor) R = H

CH2 CH2 CH2 NHCH3

Protriptilina (Vivactil)

X

CH2 CH2 NCH3

CH3Cis

Dossepina (Adapin) X = O

Dosulepina (Protiaden) X = S

N

O

Cl

N

N

H

Amossapina (Asendin)

La Nortriptilina è 2-5 volte più attiva della Amitriptilina.

Relazioni struttura-attività

Sono essenziali i tre cicli condensati (6,7,6) con la catena laterale basica.

E' essenziale per l'attività antidepressiva che i due nuclei aromatici non siano coplanari, maaffacciati uno all'altro: > è lo scostamentodell'angolo diedro da 180° > è l'attività.

La sostituzione sugli anelli aromatici generalmente diminuisce l'attività.

La ramificazione della catena non modificasensibilmente l'attività mentre un allungamentoo un accorciamento della catena provocanoperdita o diminuzione di attività.

L'ammina primaria (NH2) ha attività simile all'ammina terziaria (NMe2) mentre l'ammina secondaria ((NHMe) è più potente.

La sostituzione del gruppo (NMe2) con gruppi alchilici più ingombranti provoca annullamentodell'attività.

Una catena laterale piperazinica potenzia la componente sedativa centrale.

Effetti collaterali

Effetti antonomici principalmente attribuibilialla componente anticolinergica: secchezza dellefauci, stipsi, ritenzione urinaria.

Effetti cardiovascolari: ipotensione, tachicardia,aritmie.

Effetti sedativi.

Altri effetti sul S.N.C. : insonnia, disturbi della funzione motoria, ...

Antidepressivi di 2a generazione

Comprendono farmaci a struttura triciclica e non e presentano effetti collaterali minori.

CH2 CH2 CH2 NH CH3

N

NCH3Maprotilina

Inibitore selettivo del re-uptake della NA

MianserinaAntagonista recettori α, H, 5-HT. Non agisce sul reuptake.

NC

CH

CH2 NCH3

CH3

Br

ZimeldinaInibitore selettivo del re-uptake della 5-HT

Cl

CHN

C

O

CH3CH3

CH3

CH3

BupropioneInibitore selettivo del re-uptake della DA

F3C

O CH2 CH2 NHCH3

Fluoxetina (Prozac, Lovan, Fluctin)Inibitore del re-uptake della 5-HT Duloxetina (Cymbalta)

Inibitore del re-uptake di NA e 5-HTApprovato da FDA nel 2004

O CH2 CH2 NHCH3

S

S

PREPARAZIONE INIBITORI SELETTIVI RE-UPTAKE DI NA, DA, 5-HT

Utilizzi terapeutici:• antidepressivi• antiobesità• deficit di attenzione e disordine ipercinetico (ADHD)

•

DA selettivo

5-HT selettivo

NA selettivo

1880,1

0.00315

4,5540

5-HT/NADA/NA

FLUOXETINA (Prozac)

ATOMOXETINA

METILFENIDATO (Ritalin)

DEXMETILFENIDATO (Focalin)Enantiomero 2R,2'R-(+) d-treo

N

OCH3O

H

OCH3N

H

F3C

OCH3N

CH3 H

Discovery of Talopramand Talsupram

OH

CH2

OH

CF3

CH2 CH2 NCH3

CH3

OCH2

CF3

CH2 CH2 NCH3

CH3

CH CH2 CH2 NCH3

CH3

CF3

XCH2 CH2 CH2 NHCH3

H2SO4 conc.5oC

Lu 3-001

(H2SO4conc.)

Talopram (X=O)Talsupram (X=S)Highly selective

NA uptake inhibitors

The needle

The farmer’s daughter

ONHCH3

CH3 CH3O

NCH3

CH3

F

NC

Talopram-highly selectivenoradrenaline reuptake

inhibitor (SNRI)Discovered 1965

Citalopram-highly selectiveserotonin reuptake

inhibitor (SSRI)Discovered 1972

Conversion accomplishedby synthesis of 60 derivatives

Structurally RelatedStructurally RelatedSNRIsSNRIs and and SSRIsSSRIs

ONHCH3

ON(CH3)2

F

NC

O

NHCH3

O

O

NHCH3

CF3

O

O

NHO

O

O

NHO

Talopram SNRI 0.0018

Citalopram SSRI 3400

Reboxetine SNRI 0.0039

Viloxazine SNRI 0.022

Nisoxetine SNRI 0.0054

Fluoxetine SSRI 54

NAT/5-HTT IC50 ratio shown (Lundbeck Screening database)

MECCANISMO DMECCANISMO D’’AZIONE DI FARMACI SSRIAZIONE DI FARMACI SSRI

5-HT transporter

7-TM receptor

5-HT

SSRI

5-HT7

5-HT3

5-HT2C

5-HT2A

5-HT1A

The Serotonin The Serotonin TransporterTransporter

Asp98

Tyr95 Ile172 Phe586

Involved in binding

of the amine group

of substrates

Responsible for the species-selectivity of imipramine,

desipramine and nortriptylinein rSERT and hSERT

Determines species-selektivityof mazindol, citalopram and

5-HT analogs in dSERT and hSERT

In close proximity to the cocaineand 5-HT binding site in SERT

CysCys

Form a disulfidebridge

Tyr176

Distance between nitrogen and rings in sertraline is “too” short.A site point representing an acidic amino acid residue in the transporter molecule is introduced

NHCH3

ClCl

SP

O N CH3

CH3

F

NC

SP

Sertraline Citalopram

Selective Serotonin Reuptake Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (Inhibitors (SSRIsSSRIs))

NN

CH3

CH3

Br

ON

F

CH3

CH3

CN

O

F3C

NHCH3

NHCH3

ClCl

NH

NH

OO

F NH

ON

ONH2

O

F3C

zimelidine28.04.1971

discontinuedcitalopram

cipramil/celexa14.1.1976

First synt. Aug 1972

fluoxetineprozac/fontex

10.1.1974First synt. May 1972

sertralinezoloft

1.11.1979

indalpine12.12.1975

discontinuedparoxetine

paxil/seroxat30.1.1973

fluvoxaminefevarin

20.3.1975

Serotonin versus Serotonin versus noradrenalinenoradrenalinetransportertransporter selectivityselectivity

Increasing 5-HT selectivity

NA/5-HT Ki, human brain0 1000 200

03000 4000 5000 6000 7000

Escitalopram

Citalopram

Sertraline

Fluoxetine

Paroxetine

Serotonin uptake inhibition Serotonin uptake inhibition in vitroin vitro

3.9Citalopram

2.1Escitalopram

IC50 (nM)Rat brain tissue

R-Citalopram 280

CHIRAL SWITCH: FALLIMENTICHIRAL SWITCH: FALLIMENTI

FLUOXETINA

O

FLUOXETINA

F3C

NHCH3

*

♦ 1988 Fluoxetina racemica lanciata sul mercato da Eli Lilly (Prozac).

♦ 1996 Sepracor: brevetto per (S)-Fluoxetina(rivendicazione d’uso per l’emicrania)

♦ 1997 Sepracor: brevetto per (R)-Fluoxetina (per iltrattamento della depressione)

♦ 1998 Eli Lilly e Sepracor: accordo di licenza. Eli Lilly ottenne l’esclusiva per sviluppare e commercializzare(R)-Fluoxetina.

♦ Motivazioni a favore del chiral switch: R-fluoxetina ha una durata d’azione più breve e consente una maggiore flessibilità neltrattamento

♦ Sviluppo della (R)-Fluoxetina abbandonatodurante la fase II di sperimentazione clinica(anormalità nel ritmo cardiaco al dosaggio piùalto sperimentato).

♦ In questa decisione hanno pesato sicuramenteconsiderazioni economiche e il fattore tempo(imminente scadenza del brevetto per Prozac)

METABOLISMOMETABOLISMO

I due enantiomeri vengono metabolizzati allo stesso modo ma i metaboliti che si formano hanno caratteristiche farmacologiche diverse

O

(S)-FLUOXETINA

F3C

NHCH3

O

F3C

NHCH3

(R)-FLUOXETINA

CYP-450

CYP-450

O

(S)-NORFLUOXETINA

F3C

NH2

O

F3C

NH2

(R)-NORFLUOXETINA

Attività (inibizione reuptake 5-HT):R-Norfluoxetina < S-Norfluoxetina = S-Fluoxetina = R-Fluoxetina

Sintesi della (R)-Fluoxetina.HCl

CH3O

HN

H3C+

NO

CH3

HCHOHCl

NHO

CH3

H2/[Rh(COD)Cl]2(2S,4S)-MCCPM

CH3

HNHO

H2Pd/C

Cl

FF

F

1) NaH2) HCl

FF

F

OHN

CH3

.HCl

Sintesi della Amitriptilina

OO

PPA

ClMg-CH2-CH2-CH2 NCH3

CH3

HO

(CH3CO)2O

∆

CH N CH3CH3

CH2 CH2

CH2 N CH3CH3

CH2 CH2

HO

Sintesi della Imipramina

CH2Cl

NO2

+ClH2C

O2N

base

NO2 O2N

NH2 H2N

H2

Pd/C∆

-NH3N

H

Cl-CH2-CH2-CH2 NCH3

CH3

NaNH2 N

CH2-CH2-CH2-NCH3

CH3

Sintesi della Protriptilina

COCl O

OH Cl

CH2-CH2-CH2-NCH3

CH3CH2-CH2-CH2-N

H

CH3

AlCl3 NaBH4

HCl

Br-CN

ClMg-CH2-CH2-CH2 N CH3CH3

TIMERETICI(Anti-MAO)

Le Monoamminoossidasi (MAO) costituiscono un gruppo dienzimi disposti sul lato esterno della membrana mitocondrialeed hanno la funzione di inattivare le ammine biogene,Noradrenalina (NA), Dopamina (DA), Serotonina (5-HT), cheper l'azione di tali enzimi vengono convertite in aldeidi. Inparticolare le MAO-A biotrasformano la NA e la 5-HT e leMAO-B la DA.

I composti inibitori delle MAO causano un aumento dei livelliintracellulari delle ammine biogene producendo unastimolazione del S.N.C.Sono farmaci con impiego limitato a causa della loro tossicità evengono utilizzati solo quando la terapia con farmaci timoletticinon ha sortito effetti. E' da evitare la concomitante somministrazione di Timolettici eTimeretici.

Lo studio degli inibitori MAO è iniziato dall'osservazione chel'Iproniazide, farmaco antitubercolare, produceva nei pazientiun miglioramento dello stato psichico. L'Iproniazide venne poitolta dal commercio per la sua elevata tossicità.

N

CO NH NH CHCH3

CH3

Iproniazide

Derivati della Ia generazione: irreversibili, non selettivi

- Derivati dell'Idrazina (Nialamide, Isocarbossazide, Fenelzina, Feniprazina)

- Arilciclopropilammine (Tranilcipromina)

- Propinilbenzilammine (Pargilina)

COMPOSTI ANTI-MAO

Con questi derivati occorrono circa tre settimane per ripristinare le MAO.

N

CO NH NH CH2

CH2

CONH CH2

Nialamide

CH2

NH NHO

NO CH3

Isocarbossazide

CH2 CH2 NH NH2

Fenelzina

CH2 CH NH NH2

Feniprazina

CH3

S

NH2

S

TranilciprominaDerivato ciclico dell'Amfetaminatrans>cis (3volte); (-) = 1/10 (+)

CH2 N CH2

CH3

C CH

Pargilina

Derivati della IIa generazione: irreversibili, selettivi

Cl Cl

O CH2 CH2 CH2 N CH2 C CH

CH3

ClorgilinaInibitore MAO-A

CH N CH2 C CH

CH3

CH2

CH3

SelegilinaInibitore MAO-B

Derivati della IIIa generazione: reversibili, selettivi

Cl

C NH CH2 CH2 N O

O

MoclobemideInibitore MAO-A

H3CN

O

OH

O

Toloxantone (Humovyl)Inibitore MAO-A

INIBITORI MAO DI TERZA GENERAZIONE(selettivi per MAO-A e reversibili)

ONH

MeO

Br

BEFLOXATONE (MAOI-A)

NO

O

OCH3O

F3C

HO H

TOLOXATONE (MAOI-A) (Humoryl)

NO

O

OH

H3C

CIMOXATONE (MAOI-A)

O

NC

NO

O

OMe

N

Cl

O

H

N

O

BROFAROMINA (MAOI-A)MOCLOBEMIDE (MAOI-A)

NO

O

NHR1

R

MAOI irreversibili

Reazione catalizzata dalle Monoammino Ossidasi

N

N

N

NS

O

O

R

H NH

N

N

NS

O

O

R

H

H2O2 O2

RCH2-NH2 RCH2=NH2

RCH=O

H2O

Meccanismo:

RCH2NH2 RCH2NH2 RCHNH2 RCHNH2 RCH=NH2

FI FI FIHFI-H+

FIHFI

-H

RCH2 NH2

XX X

MAO-A

MAO-B

Meccanismo proposto di inibizione delle MAO-B daparte degli amminometil arilossazolidinoni

N O

O

NHR1

R2

Ar N O

O

NR1R2

Ar N O

O

N+°R1R2

Ar N O

O

° NR1R2

- H+FI FI°

Ar N O

O

NR1R2

X

Ar N O

O

N+R1R2

Enz

X°

Questi composti sono inibitori sia reversibili che irreversibili a secondadella natura dei gruppi R1 ed R2 (ammine primarie o secondarie).

I

FI è il cofattore flavina dell'enzima ed Enz è l'enzima.

A seconda se il passaggio I è realizzabile o no, l'inibizione è reversibile o irreversibile.

IX

HArOxaN

R2

R1

Enz

X

HArOxaN

R2

Enz

R1

ArOxa

N+

R2

R1

Enz

X°

Sintesi della Tranilcipromina

HC CH2

N2 CH COOC2H5+∆

COOC2H5COOC2H5

+ NH2-NH2

CONHNH2 CO-N3

HNO2

a

∆

b

N C O

H+

NH2

a) Formazione dell'anello ciclopropanico per addizione al doppiolegame del carbene generato per termolisi di un diazoalcano.b) Riarrangiamento di Curtius:

R C N

O

N N R N C O + N2∆

R NH COOH RNH2 CO2+

H+

ANALETTICI FENILETILAMMINICI

Appartengono ai composti con proprietàsimpaticomimetiche, alcuni dei quali mostrano uneffetto stimolante sul S.N.C. e trovano impiego comeanalettici.In particolare questi composti esercitano un forteeffetto stimolante sulla corteccia cerebrale e suicentri respiratori e vasomotori e possono essereimpiegati nel trattamento di obesità, narcolessia edisfunzioni cerebrali.

CH2 CH NH2

CH3

Amfetamina(Simpamina)

CH2 CH NHCH3

CH3

Metamfetamina

Amfetamina e Metamfetamina sono i composti piùpotenti. La Metamfetamina ha un'azione più rapidae di maggiore durata.L'eutomero di tutti questa serie di derivati hacomunemente configurazione S.

CH2 C NH2

CH3

CH3

CH2 CH N

CH3

CH3

CH2

Fentermina(Lipopill)

Benzfetamina(Inapetyl)

CF3

CH2 CH NH

CH3

Fenfluramina(Ponderal)

O

CH N

CH3

R

Fenmetrazina(Preludin)Fendimetrazina(Plegine)

R = H

R = CH3

CHHN

COOCH3

R

OHHNR

Metilfenidato(Ritalin)

Pipradolo(Meratran)

Relazioni struttura-attività:- La diminuzione della distanza tra Ar e N riduce l'attività analettica.- Nella serie morfolinica l'attività diminuisce con l'introduzione di sostituenti sull'Ar.- L'attività rimane simile sostituendo l'anello piperidinico con 3-tetraidroisochinolili, 3-tiomorfolili, 2-pirrolidili.

C2H5

- Il Metilfenidato e il Pipradolo vengono utilizzati nelle forme lievi di depressione.

- La Fenmetrazina e la Fendimetrazina sono usate come anoressigeni. Tolgono la sensazione dell'appetito senzaprodurre grandi modifiche sulle attività psichiche e suiprocessi metabolici a livello tissutale.

- La Fentermina , la Benzfetamina e la Fenfluramina sonpure anoressizzanti. Tolgono la sensazione dell'appetitosenza produrre effetti stimolanti e cardiocircolatori. Sono utilizzate nella cura dell'obesità di ogni tipo compresaquella diabetica e quella della menopausa.

CH

O

N

CH3C2H5

C2H5

Amfepramone(Linea-Valeas, Liposlim, Magrene,

Regenon, Tennate, Tennate Dospan)

- L'Amfepramone ha la capacità di distrarre l'individuo dal cibo e di incoraggiarlo a tollerare la dieta.

L'uso terapeutico di questi composti nelle curedimagranti non è scevro da pericoli in quanto non èstato possibile dissociare completamente l'azioneanti-appetito da quella stimolante centrale.

Cl

N

CH3

CH3

H3C

CH3

. HCl

. H2O

Sibutramina Cloridrato Monoidrato(Reductil, Meridia)

H3C

OO

O

HN H

O

H3C

CH3

O

CH3

Orlistat(Xenical)

Farmaci antiobesità

PSICODISLETTICI

La droga psicodislettica (psicotomimetici, allucinogeni,psichedelici..) è capace di provocare cambiamentiimportanti sul pensiero, sulla percezione, sull'umoredell'individuo senza provocare grandi perturbazionisul sistema nervoso autonomo.

I farmaci psicodislettici sono usati nella psicoterapiaospedaliera per il trattamento delle nevrosi ossessive,delle nevrosi isteriche o angosciose, nei casi diperversione sessuale e negli psicopatici asociali.

Si suddividono in:1- Fenetilammine2- Derivati indolici3- Cannabinoidi

1- FENETILAMMINE

H3CO

H3CO

OCH3

CH2 CH2 NH2

Mescalina

E' una sostanza prodotta da un cactus molto comune.

Native American ChurchUnità di misura: MU

HOOH

CH2CH2NH2

Neurotrasmettitore Dopamina

CH2CH NH2CH3

Amfetamina

N

HO

H

CH2CH2NH2CH2CH NH

CH3

CH3

Neurotrasmettitore Serotonina Ice Metamfetamina

CH3O

CH3OOCH3

CH2CH2NH2

Allucinogeno Mescalina

OO

CH2CH NH2CH3

Love drug

CH2

OO

CH NH2CH3

Chinoide

OO

CH2CH NHCH3

Ecstasy MDMA

CH3

OO

CH2CH NHCH3

Eve MDEA

C2H5

CF3

CH2CHCH3

NH C2H5

FenfluraminaAnalettico

F3C

O CH CH2CH2 NH CH3

Antidepressivo Fluoxetina

MDA

CH CHCH3

NH2

Cathina(Chata edulis)

d-norisoefedrina

OH

R

R1

R2

R3

R4

NH2

CH3

Sigla R R1 R2 R3 R4

TMA

TMA-2

TMA-5

PMA

3,4-DMA

DOM (STP)

DOB

DOET

H

OCH3

OCH3

H

H

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

H

OCH3

H

OCH3

H

H

H

OCH3

OCH3

H

OCH3

OCH3

CH3

Br

C2H5

OCH3

OCH3

H

H

H

OCH3

OCH3

OCH3

H

H

OCH3

H

H

H

H

H

2

20

10

6

1

80

400

100

Potenza (attività allucinogena) rispettoalla mescalina (MU)

O

O

R

R1

R2

NH2

CH3

MDA

MMDA-2

DMMDA-2

3

10

5

R R1 R2

H H H

H H OCH3

OCH3 OCH3 H

2- DERIVATI INDOLICI

Comprendono i derivati di: triptamina, iboga, armano, acido lisergico.

N

HO

H

CH2 CH2 NCH3

CH3

N

H

OHCH2 CH2 N

CH3

CH3

Butofenina Psilocina (31 MU)E' presente in

alcune leguminoseUSA

E' presente in alcunifunghi messicani

(Psilocybe mexicana)

N

N

HH

H3CO

C2H5

H

Ibogaina(Tabernanthe Iboga)

Congo

NH

NH3CO

CH3

Armina(Banisteria caapi)

NH

NH3CO

CH3

ArmalinaE' il prodotto principale

Sud America

LSD(1938, Sandoz)

Gli allucinogeni più potenti sono i derivati dell'acidolisergico. L'effetto allucinogeno si riscontra però solo nei derivati dell'acido d-lisergico.

N

NH

CH3

HN

OC2H5

C2H5

1

2

3

45

67

8

9

1011

12

1314

15

La dietilamide dell'acido lisergico (LSD) si ottiene dagli alcaloidi dell'ERGOT.Relazioni struttura-attività- I derivati con il doppio legame ridotto in 2,3 possiedono 1/8 dell'attività.- Il derivato con il doppio legame ridotto in 9,10 è inattivo.- I derivati con N-COCH3 sono molto attivi.

3- CANNABINOIDISono le droghe ottenute dalle piante di marijuana (Cannabis sativa).

OH3C

H3C

CH3

OH

(CH2)4 CH3

Cannabinolo

H3C

HO

OHC

H3CCH2

(CH2)4 CH3

Cannabidiolo

OH3C

H3C

CH3

OH

C5H11

∆9-Tetraidrocannabinolo

E' il prodotto attivo che riproduce gli effetti biologici della marijuana.

Relazioni struttura-attività

L'attività è legata alla presenza di un nucleo benzopiranico.

L'attività permane se l'OH fenolico è esterificato o sostituitocon NH2.

L'attività permane se sull'anello aromatico sono presenti gruppi ossidrilici o gruppi alchilici, mentre scompare con gruppi elettronattrattori (-COOH).

Il gruppo alchilico deve avere una lunghezza minima. La ramificazione aumenta l'attività.

I due metili geminali rappresentano la sostituzione ottimale per il pirano. Tale anello può essere sostituito con il suo isostero azotato. L'apertura comporta una diminuzione di attività.

L'insaturazione dell'anello aliciclico può essere in 8, 9 o 10.

L'attività è massima quando la giunzione tra gli anelli cicloesenico e benzopiranico è trans.

12

3

456

7

89

10