Presentation toksikologi

TUGAS PRESENTATION TOKSIKOLOGI C

ARMALA SAHID N111 12 902

Biotransformasi xenobiotik

Biotransformasi adalah konversi metabolisme bahan kimia endogen dan xenobiotik untuk senyawa yang larut dalam air lagi. 

Modifikasi kimia dari xenobiotik oleh biotransformasi dapat mengubah efek biologisnya. Beberapa obat menjalani biotransformasi menjadi metabolit aktif yang mengerahkan efek farmakodinamik atau beracun mereka.

Sifat Dasar xenobiotik Biotransforming Enzim

Biotransformasi xenobiotik dilakukan dengan sejumlah enzim dengan kekhususan substrat yang luas.Sintesis beberapa enzim ini dipicu oleh xenobiotik (melalui proses induksi enzim), tetapi dalam banyak kasus enzim disajikan konstitutif (yaitu, disintesis tanpa adanya stimulus eksternal dilihat).Meskipun sintesis hormon steroid dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 di jaringan steroidogenik, ini keluarga enzim dalam hati mengubah hormon steroid menjadi metabolit yang larut dalam air untuk dibuang.

Biotransformasi vs Metabolisme

Istilah biotransformasi dan metabolisme sering digunakan secara sinonim, terutama bila diterapkan pada obat obatan.  Metabolisme istilah yang sering digunakan untuk menggambarkan total nasib xenobiotik, yang meliputi penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan eliminasi. 

Aspek stereokimia dari Biotransformasi

Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming xenobiotik umumnya dibagi menjadi dua kelompok, yang disebut tahap I dan tahap II.

Tahap I reaksi melibatkan hidrolisis, reduksi, dan oksidasi. 

Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan asam glutamat. 

Xenobiotik Biotransformasi oleh Tahap I Enzim

Carboxylesterases adalah glikoprotein yang hadir dalam serum dan sebagian besar jaringan.

Peptidase, Banyak peptida manusia dan beberapa hormon peptida rekombinan, faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor larut, dan antibodi monoklonal digunakan terapi

Epoksida Hydrolase, Epoksida hidrolase mengkatalisis -addition trans air untuk alkena epoksida dan aren oksida dan hadir di hampir semua jaringan

Oksidasi

Alkohol dehidrogenase, Alkohol dehidrogenase (ADH) adalah enzim sitosol yang hadir dalam beberapa jaringan, termasuk hati, yang memiliki tingkat tertinggi, ginjal, paru-paru, dan mukosa lambung. 

Aldehyde Dehydrogenase, Aldehyde dehydrogenase (ALDH) mengoksidasi aldehida menjadi asam karboksilat dengan NAD + sebagai kofaktor

Dihydrodiol dehidrogenase, The aldo-keto reductase (AKR) superfamili mencakup beberapa bentuk dehydrogenases dihydrodiol, yang sitosol,

Molibdenum hydroxylases, Dua hydroxylases molibdenum besar atau molybdozymes berpartisipasi dalam biotransformasi xenobiotik: aldehyde oxidase dan xanthine dehidrogenase / xantin oksidase (XD / XO). 

Aldehyde oksidase, The molybdozyme aldehyde oxidase hanya ada dalam bentuk oksidase

Monoamine oksidase, Oksidase monoamine (Maos) terlibat dalam deaminasi oksidatif dari primer, sekunder, dan tersier amina

Peroksidase-Dependent Cooxidation, Oksidatif biotransformasi xenobiotik oleh peroksidase pasangan pengurangan hidrogen peroksida dan lipid hidroperoksida

Flavin monooxygenases, Hati, ginjal, paru-paru dan mengandung satu atau lebih FAD mengandung monooxygenases (FMOs) yang mengoksidasi nitrogen nukleofilik, sulfur, dan fosfor hetero berbagai xenobiotik.

Sitokrom P450, Di antara tahap I biotransforming enzim, sistem sitokrom P450 menempati urutan pertama dalam hal fleksibilitas katalitik dan jumlah xenobiotik itu mendetoksifikasi atau mengaktifkan. 

Aktivasi xenobiotik oleh sitokrom P450, Peran enzim P450 manusia dalam aktivasi procarcinogens dan protoxicants dan beberapa sitokrom P450

P450 Knockout Tikus, Tikus transgenik yang kekurangan satu atau lebih P450 enzim dapat digunakan untuk mengevaluasi peran enzim P450 tertentu dalam aktivasi xenobiotik

Induksi sitokrom P450, Reagen sitokrom P450 meningkatkan laju biotransformasi xenobiotik. Beberapa enzim P450 dalam mikrosom hati manusia diinduksi

Tahap II Enzim Reaksi

Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan asam glutamat.

Reaksi fase II umumnya melanjutkan jauh lebih cepat daripada tahap I reaksi. Oleh karena itu, tingkat penghapusan xenobiotik yang ekskresi tergantung pada biotransformasi oleh sitokrom P450 diikuti oleh fase II konjugasi umumnya ditentukan oleh reaksi pertama.

Metilasi

Metilasi, jalur kecil biotransformasi, umumnya menurun kelarutan air dari xenobiotik dan masker kelompok fungsional yang mungkin akan terkonjugasi oleh enzim fase II lainnya.

Asetilasi

N-Acetylation adalah rute utamabiotransformasi untuk xenobiotik yang mengandung amina aromatik (R-NH2) atau kelompok hidrazin (R-NH-NH2),yang dikonversi menjadi amida aromatik (R-NH-COCH3) dan Hydrazide (R-NH-NH-COCH3), masing-masing.

Asam Amino Konjugasi, Dua jalur utama dimana xenobiotik yang terkonjugasi dengan asam amino diilustrasikan dalam. Jalur pertama melibatkan konjugasi xenobiotik yang mengandung gugus asam karboksilat dengan gugus amino dari asam amino seperti glisin, glutamin, dan taurin

Glutathione Konjugasi Konjugasi xenobiotik dengan glutathione mencakup sebuah array besar xenobiotik elektrofilik, atau xenobiotik yang dapat biotransformed untuk elektrofil

ADME Toksikan

Perhitungan dan penetapan terhadap waktu absorpsi, distribusi, biotransformasi serta ekskresi dari bahan kimia dalam tubuh disebut farmakokinetik atau toksikokinetik.

Bahan kimia yang diserap ke dalam aliran darah melalui salah kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan didistribusikan ke seluruh tubuh ke daerah yang dapat menghasilkan kerusakan organ target atau jaringan target

Toksikan dikeluarkan dari sirkulasi sistemik oleh biotransformasi, ekskresi, dan penyimpanan di berbagai tempat di tubuh

Membran Sel

Toksikan umumnya melewati membran dari sel, seperti epitel berlapis kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau saluran pencernaan, endotelium kapiler, dan sel-sel organ target atau jaringan. Protein masuk dalam bilayer.

Toksikan dapat melewati membran sel dengan melalui transpor pasif (tanpa energi) maupun transport khusus (butuh energi)

Terdapat sejumlah sistem transpor aktif yang berbeda untuk endobiotik dan xenobiotik. Masing-masing transpor aktif memiliki substrat tertentu.

Difusi terfasilitasi

Difusi terfasilitasi adalah melibatkan transport-carrier yang memiliki sifat-sifat transpor aktif, tetapi substrat tidak bergerak melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi dan proses transport tidak memerlukan masukan energi.

Proses Transport Tambahan

Bentuk lain dari transport khusus, termasuk fagositosis dan pinositosis, mekanisme ini untuk molekul yang bergerak di sekitar membran.

Absorpsi

Proses melintasnya toksikan melalui membran tubuh dan masuk kedalam aliran darah disebut absorpsi. Daerah absorpsi yang utama yaitu saluran cerna, paru-paru, dan kulit. Jalur enteral meliputi semua jalur yang melalui sublingual, oral dan rektal, sedangkan parenteral meliputi intravena, intraperitoneal, intramuskular, subkutan dll.

Absorpsi Toksikan oleh Saluran Cerna

Banyak toksikan yang berasal dari lingkungan masuk melalui ingesti makanan dan diabsorpsi bersama makanan di dalam usus. Penyerapan toksikan dapat terjadi sepanjang seluruh saluran pencernaan, bahkan dalam mulut dan dubur

Penyerapan toksikan oleh ParuToksikan yang diserap oleh paru-paru biasanya gas, uap cairan yang mudah menguap atau aerosol.

Gas dan Uap

Penyerapan gas inhalasi terjadi terutama di paru-paru. Namun, sebelum gas mencapai paru-paru, melewati hidung, dengan turbinates, yang meningkatkan luas permukaan.

Aerosol dan Partikel

Hal yang mempengaruhi penyerapan setelah terpapar aerosol adalah ukuran aerosol dan kelarutan dalam air zat kimia yang terdapat dalam aerosol. Daerah pengendapan molekul aerosol tergantung pada ukuran partikel.

Penyerapan toksikan Melalui Kulit

Kulit manusia datang ke dalam kontak dengan banyak agen betoksikan. Untungnya, kulit tidak terlalu permeabel dan karena itu merupakan pengahalang yang relatif baik untuk memisahkan organisme dari lingkungan. Namun, beberapa bahan kimia dapat diserap oleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efek sistemik.

Penyerapan Toksikan setelah pemberian melalui rute khusus

Selain penyerapan melalui kulit, paru-paru, atau saluran pencernaan, bahan kimia dapat diberikan kepada hewan laboratorium dengan rute khusus, termasuk (1) intraperitoneal, (2) subkutan, (3) intramuskular, dan (4) rute intravena. Rute intravena memperkenalkan toksikan langsung ke dalam aliran darah, menghilangkan proses penyerapan.

Distribusi

Setelah memasuki aliran darah, toksikan mengalami distribusi (translokasi) ke seluruh tubuh

Volume Distribusi

Jumlah cairan tubuh dapat dibagi menjadi tiga kompartemen yang berbeda: (1) cairan plasma, (2) cairan interstitial, dan (3) cairan intraseluler

Penyimpanan toksikan di Jaringan

Karena hanya fraksi bebas dari bahan kimia yang berada dalam kesetimbangan di seluruh tubuh, pengikatan ataupun pelarutan dalam konstituen tubuh tertentu sangat mengubah distribusi xenobiotik

Protein Plasma sebagai Storage Depot

Beberapa protein plasma mengikat xenobiotik serta beberapa konstituen fisiologis tubuh. Seperti digambarkan dalam, albumin, transferin, globulin, dan lipoprotein dapat mengikat sejumlah besar senyawa yang berbeda.

Hati dan Ginjal sebagai Storage Depot

Hati dan ginjal memiliki kapasitas tinggi untuk mengikat banyak bahan kimia

Tulang sebagai Storage Depot

Serapan tulang terhadap xenobiotik terjadi melalui pertukaran yang terjadi antara permukaan tulang kristal hidroksiapatit dan cairan ekstrasel.

Darah-Otak Barrier

Penghalang darah-otak, kurang permeabel dibandingkan sebagian besar wilayah lain dari tubuh. Ada empat sebab mengapa toksikan tidak memasuki SSP dengan mudah. Pertama, sel-sel endotel kapiler SSP bergabung erat, meninggalkan sedikit atau tidak ada pori-pori antara sel-sel

edistribusi toksikan

Arah aliran darah dan afinitas suatu organ atau jaringan adalah faktor yang paling penting yang mempengaruhi distribusi xenobiotik. Bahan kimia dapat memiliki afinitas mengikat pada binding site atau pada konstituen seluler

ekskresi

Toksikan dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute. Banyak xenobiotik, meskipun, harus biotransformed untuk lebih banyak produk yang larut dalam air sebelum mereka dapat diekskresikan ke dalam urin.

Ekskresi urin

Toksikan diekskresikan ke dalam urin oleh mekanisme yang sama oleh ginjal dalam membersihkan produk akhir metabolisme perantara dari tubuh: filtrasi glomerulus, tubulus ekskresi oleh difusi pasif, dan sekresi tubular aktif.

Ekskresi Bilier Hati menghilangkan zat-zat toksik dari darah setelah penyerapan dari saluran pencernaan, karena darah dari saluran pencernaan melewati hati sebelum mencapai sirkulasi umum.

Usus Ekskresi

Banyak bahan kimia dalam tinja langsung dipindahkan dari darah ke dalam usus oleh difusi pasif. Dalam beberapa kasus, pengelupasan kulit yang cepat dari sel-sel usus dapat berkontribusi pada ekskresi fekal dari beberapa senyawa.

Dinding Usus dan Flora NormalBiotransformasi Mukosa dan ekskresi-balik ke dalam lumen usus terjadi oleh banyak senyawa. Telah diperkirakan bahwa 30 sampai 42 persen dari bahan kering kotoran berasal dari bakteri.

Keringat dan Air liurEkskresi agen toksik dalam keringat dan air liur secara kuantitatif kurang penting. Senyawa toksik diekskresikan ke dalam keringat dapat menghasilkan dermatitis

kesimpulan

Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan agen toksik. Tergantung pada sifat fisik dan kimianya, agen toksik dapat diserap oleh saluran pencernaan, paru-paru, dan / atau kulit. Banyak bahan kimia memiliki toksisitas yang melekat sangat rendah tetapi harus diaktifkan dengan biotransformasi menjadi metabolit toksik, dan respon toksik tergantung pada tingkat produksi metabolit toksik. Dengan demikian, respon toksik yang diberikan oleh bahan kimia yang kritis dipengaruhi oleh tingkat penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.

kesimpulan

Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan agen toksik. Tergantung pada sifat fisik dan kimianya, agen toksik dapat diserap oleh saluran pencernaan, paru-paru, dan / atau kulit. Banyak bahan kimia memiliki toksisitas yang melekat sangat rendah tetapi harus diaktifkan dengan biotransformasi menjadi metabolit toksik, dan respon toksik tergantung pada tingkat produksi metabolit toksik. Dengan demikian, respon toksik yang diberikan oleh bahan kimia yang kritis dipengaruhi oleh tingkat penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.