Presentation MUTASI2009

Adalah : setiap perubahan pada urutan atau pengaturan nukleotida pada DNA.

Dapat diklasifikasikan menjadi 3 :Mutasi genomMutasi kromosomMutasi gen

MUTASI GENOM

Mutasi yang merubah jumlah kromosom merubah dosis dan tingkat ekspresi ratusan atau ribuan gen-gen.

Normal :46 kromosom (diploid) atau23 kromosom (haploid)

Polyploidy :Lebih dari diploid dan Kelipatan 23

Aneuploidy :Lebih/kurang dari diploidTidak kelipatan 23

anaphase lag

(kelambatan kromosom mencapai kutub)

Pada umumnya :Non disjunction

Trisomi (47 kromosom) Monosomi (45 kromosom)

Hasil :

Penyebab ANEUPLOIDY :

non-disjunctionND meiosis 1 ND meiosis 2

Kromosom gagal berpisah Kromatid gagal berpisah

Non disjunction• Dapat terjadi pada sel-sel germinal maternal atau

paternal• Lebih banyak terjadi pada maternal• Frekuensi non-disjunction makin meningkat dengan

makin meningkatnya usia ibu hamil

Trisomi

Contoh :Sindroma Down (trisomi 21),Sindroma Patau (trisomi 13) Sindroma Edward (trisomi 18). Trisomi otosom lain >> dalam bentuk

mosaik. Kehamilan dengan janin trisomi 16 merupakan

penyebab terbanyak keguguran spontan pada trimester pertama.

Adanya tambahan kromosom seks (X atau Y) hanya menyebabkan efek ringan pada fenotip.

Monosomi

• Tidak adanya satu kromosom tunggal.

• Monosomi otosom umumnya tidak kompatibel dengan kehidupan sampai lahir.

• Hilangnya satu kromosom seks (X atau Y) pada individu dengan karyotip 45,X menyebabkan kelainan yang disebut Sindroma Turner

fertilisasi oleh 2 sperma (dispermi)

Sangat jarang ; umumnya berakibat fatal pada materi abortus dan bayi lahir mati (stillbirth)Kegagalan pembentukan spindle saat mitosis atau

meiosiskegagalan pembelahan maturasi baik pada sel telur /

sel sperma gamet yang diploid karyotip janin dengan triploidi : adalah 69,XXY (>>), 69,XXX atau 69, XYY : tergantung asal kromosom ekstra.

Triploidy 23 x 3 (69 kromosom)

Tetraploidy 23 x 4 (92 kromosom)

Polyploidy

Triploidy

Tetraploidy (4x haploid)

• disebabkan kegagalan pembelahan mitosis pertama kali pada zigot.

• Sel-sel tetraploid dapat ditemukan pada liver yang ber-regenerasi dan jaringan-jaringan lain.

Mutasi kromosom lebih jarang terjadi dibanding mutasi genom, dengan tingkat kecepatan 1 per 1700 pembelahan sel.

Kelainan struktur semuanya disebabkan karena patahnya kromosom.

Apabila kromosom patah, akan terbentuk dua ujung lengket (sticky ends) yang tidak stabil. Bila terdapat lebih dari 1 tempat patah, maka mekanisme perbaikan tidak dapat membedakan ujung lengket satu dengan yang lain, sehingga ada kemungkinan terjadi kesalahan dalam penyambungan.

MUTASI KROMOSOM

Kelainan struktur kromosom

Balanced(tidak ada materi kromosom yang hilang atau tambahan materi kromosom) :

Unbalanced :

rearrangement yang balanced tidak menyebabkan pengaruh buruk, kecuali titik patah merusak gen aktif (jarang).

carrier balanced rearrangement beresiko memiliki anak dengan kromosom yang unbalance.

jumlah materi kromosomnya berubah yg umumnya menyebabkan efek klinis yg sangat serius

adalah transfer/pertukaran materi genetik dari satu kromosom ke kromosom lain. Proses ini didahului patahnya dua kromosom, diikuti kesalahan dalam penyambungan kembali (abnormal rearrangement), atau rekombinasi yang tidak disengaja antara 2 kromosom non-homolog selama meiosis.

Translokasi

Translokasi Reciprocal

Terjadi pertukaran materi kromosom pada distal dari tempat patah. Pertukaran kromosom terjadi antar kromosom homolog maupun non homolog dengan titik patah pada lengan p atau q.

Translokasi reciprocal yang balanced

Bila salah satu orang tua terdapat translokasi reciprocal balance antara

kromosom 7;21

Anaknya memiliki kromosom translokasi 7;21 yang unbalance

Translokasi Robertsonian/”centric fusion”

Diakibatkan dari patahnya kromosom akrosentrik pada sentromer atau di dekat sentromer, yang diikuti dengan penggabungan kedua lengan panjangnya.

Jumlah kromosom berkurang menjadi 45. Karena tidak ada materi genetik yang hilang/bertambah balanced rearrangement.

Delesi

• adalah hilangnya segmen dari kromosom yang berakibat monosomi pada segmen yang delesi.

• Umumnya delesi yang besar tidak dapat lahir hidup. Demikian pula, delesi lebih dari 2% total genom haploid akan lethal.

Delesi 5p- (Cri du chat syndrome)

Insersi

• Suatu insersi terjadi apabila segmen pada satu kromosom menyisip pada kromosom lain

Inversi

• Suatu inversi didahului dengan patahnya kromosom, kemudian segmen patahan tsb mengalami pembalikan 180 derajat (inversi).

• Apabila segmen inversi melibatkan sentromer inversi perisentris.

• Apabila sentromer berada di luar daerah yang mengalami inversi inversi parasentris

Pericentric inversion: 46,XY,inv(9)(p12q13)

Kromosom cincin• Suatu kromosom cincin terbentuk apabila

kromosom patah pada kedua ujungnya, kemudian kedua ujung lengket akan menekuk membentuk cincin. Kedua ujung distal akan hilang, sehingga apabila ini terjadi pada kromosom otosom efeknya akan sangat serius

Isokromosom

• Suatu isokromosom menunjukkan hilangnya salah satu lengan kromosom dan duplikasi lengan yang lain.

• Penjelasan yang paling mungkin pada isokromosom adalah sentromer terbagi secara transversal dan bukan longitudinal.

• Isokromosom yang paling sering ditemukan adalah isokromosom lengan q kromosom X (isoXq), yang berkisar 15% pada kasus sindroma Turner

How are Chromosome Abnormalities Labeled?

47,XX,+21 : female with trisomy 2145,XY,t(14;21) : Male carrier balanced translocation

between chromosomes 14 and 2146,XY,t(2:5)(q21;q31) : male with 46 chromosomes

with reciprocal translocation between chromosomes 2 and 5. breakage and reunion have occurred at bands 2q21 and 5q31.

46,XX,del(14)(q23) : Female with 46 chromosomes with a deletion of chromosome 14 on the long arm (q) at band 23

46,X,i(Xq) : female with 46 chromosomes with isochromosome of chromosome Xq

• Termasuk didalamnya substitusi pasangan basa, insersi, dan delesi

• disebabkan oleh salah satu dari 2 mekanisme ini :

1. Mutasi yang terjadi selama proses normal replikasi DNA. Umumnya kesalahan replikasi dikoreksi melalui mekanisme : “proofreading”.

2. Mutasi disebabkan kegagalan pada reparasi kerusakan DNA.

MUTASI GEN

Mutasi selama reparasi kerusakan DNA

mutasi juga dapat disebabkan karena proses kimia yang terjadi secara spontan dengan mutagen kimiawi (natural atau lainnya) pada lingkungan; dan karena terpapar (exposure) ultraviolet atau radiasi ion.

Berbeda dengan perubahan DNA saat replikasi, yang umumnya dikoreksi melalui mekanisme proofreading, perubahan nukleotida yang disebabkan karena kerusakan DNA seringkali menetap sebagai mutasi permanen.

1. Substitusi nukleotida

Substitusi satu nukleotida (mutasi titik atau point mutation) pada urutan DNA dapat merubah kode pada triplet code dan menyebabkan perubahan asam amino pada produk dari gen.

Mutasi yg menyebabkan perubahan asam amino disebut sebagai mutasi missense (missense mutation)

Mutasi missense

Mutasi terminasi rantai

• Normal : translasi mRNA berhenti apabila menemui stop kodon.

• Mutasi yang menghasilkan stop kodon proses translasi berhenti secara prematur/dini,

Mutasi yang merusak stop kodon proses translasi berlanjut sampai menemui stop kodon berikutnya.

Mutasi yang merubah suatu kodon menjadi stop kodon disebut mutasi nonsense (nonsense mutation).

Mutasi nonsense

intron akan dipotong dari unprocessed RNA dan ekson bergabung untuk membentuk mRNA mature

Mutasi splicing RNA

Mekanisme normal dimana intron akan dipotong dari unprocessed RNA dan ekson bergabung untuk membentuk mRNA mature tergantung urutan nukleotida tertentu yang berlokasi di dekat atau di perbatasan intron/ekson (acceptor site) dan ekson/intron (donor site).

Mutasi splicing RNA : (1)mengganggu splicing normal (2)Membentuk donor site atau acceptor site tandingan.

Mutasi splicing RNA

2. insersi 3. Delesi

Beberapa delesi atau insersi hanya mempengaruhi sedikit pasangan basa (bp).....

Apabila jumlah basa yang terlibat tidak merupakan kelipatan 3, dan terjadi pada sekuen pengkode, maka kerangka baca pada awal insersi atau delesi berubah urutan asam amino juga berbeda. Mutasi semacam ini disebut mutasi frameshift

Mutasi frameshift

Mosaicism (mosaik)Adanya 2 populasi sel atau lebih (dengan konstitusi genetik yang berbeda) pada individu atau jaringan tertentu yang berasal dari 1 zigot. Contoh karyotip penderita mosaik 46,XX/47,XX,+21

Mitotic nondisjunction

Anaphase lag

46 chr. 47 chr.

Trisomi mosaik dapat dihasilkan dari 2 cara :

A. Somatic origin : Mitotic non-disjunction pada sel dengan 46 kromosom

B. Meiotic origin• Mekanisme lain : melalui proses yang

disebut anaphase lag pada sel abnormal yang mengandung 47 kromosom, kromosom ekstra terlambat untuk mencapai kutub dan hilang di sitoplasma.

Meiotic origin