Une Innovation en Cancérologie, le Masivet® : état des lieux et perspectives Dr Damien LEROUX Vétérinaire - Conseil www.masivet.com
Une Innovation en Cancérologie, le Masivet® :
état des lieux et perspectives
Dr Damien LEROUXVétérinaire - Conseil
www.masivet.com
Soirée Cancérologie – 17 novembre 2009 – CIMV BoulogneAB Science - Francewww.masivet.com
Une nouvelle classe thérapeutique : les Inhibiteurs de Tyrosine-kinase
• Le mécanisme d’action de ces petites molécules repose sur l’inhibition compétitive de tyrosines kinases
• Tyrsosine Kinase : Enzyme capable de réaliser la phosphorylation d’une protéine au niveau d’un de ses acides aminés, la tyrosine. Cette phosphorylation constitue un événement-clé dans la transduction de nombreux messages, en particulier ceux aboutissant à une multiplication des cellules. Certaines tyrosine-kinases sont les récepteurs membranaires de facteurs de croissance, d’autres sont localisées dans le cytoplasme. Leur altération, liée à une altération de leur gène, conduit fréquemment à un cancer.
• Chef de File : GLEEVEC® en 2001• Aujourd’hui :
– 7 médicaments enregistrés en médecine Humaine :• Gleevec® / Sutent® / Nexavar® / Sprycel® / Tarceva® / Tasigna® / Tykerb®
– 1er médicament enregistré en cancérologie vétérinaire : Masivet®
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Le Kinome Humain518 séronine/thréonine et tyrosine kinases
- dont 148 TK ou TKL
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Au cœur des signaux de transduction
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Quelques Inhibiteurs de Tyrosine-Kinases
• Carcinome hépatocellulaire non-opérable• Carcinome rénal
• Cancer du sein métastasé
• Leucémié myéloïde chronique• GIST (Tumeur Gastro-Intestinal Stromale)
• Outil de recherche = inducteur d’apoptose
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Importance de la sélectivité
• Spectre d’inhibition du Sutent® (sunitinib):• PDGFRα et PDGFRβ• VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3• C-KIT• CSF-1R, FL3, RET
• L’inhibition de certaines TK peut engendrer des effets secondaires
• Risque de ratio bénéfices / risques défavorable• Anti-VEGFR augmente la dissémination métastasique et
peut être hypertenseur
Sources :- M. Pa` ez-Ribes. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell 15, 220–231, March 3, 2009.- J. M.L. Ebos. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15, 232–239, March 3, 2009.
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AB Science
• Start-up de biotechnologie française• Mastocytose humaine• Chien = bon modèle• Essais cliniques Phase III
– Mastocytose– GIST– Cancer du Pancréas
LynFyn
FGFR3
C-KIT
PDGFR
Première Mondiale : - AMM en Cancérologie Vétérinaire
Spectre d’inhibition du Masitinib
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Innovation Majeure
• Thérapie Ciblée – Sélectif & Spécifique– Fonction mastocytaire
• Bénéfices :– Efficacité– Innocuité– Simplicité
SCF
Facteurs de transcriptionFacteurs de transcriptionJAKsJAKs
STATsSTATs
SOSSHCSHC RASRAS
MAPKs
Croissance, différenciation, survie et production de cytokine
Croissance, différenciation, survie et production de cytokine
Allergie, Inflammation, Chimiotactisme
Allergie, Inflammation, Chimiotactisme
Kinases de la famille des SRCKinases de la famille des SRC
TECTEC
Membrane cytoplasmique
Mastocyte
SCF
C-Kit
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c-Kit
domaine extracellulaire : fixation du ligand
domaine juxtamembranaire : régulation de l’activité
domaine à activité tyrosine-kinase
domaine de fixation de l’ATP
domaine transmembranaire : ancrage
C-Kit
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L’activation de c-Kit
fixation du ligand SCF
c-Kit
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L’activation de c-Kit
Dimérisation
ATP
ADP
Phosphorylation
Transduction et prolifération
c-Kit
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Mode d’action de Masivet® sur c-Kit
ATP
ADP
Autophosphorylation
Transduction et prolifération incontrôlée
MASIVET®
ckit muté
Activation constitutive indépendante du SCF
c-Kit
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Les attentes des propriétaires?
• Efficacité :– Une réponse à court terme.– Une augmentation de l’espérance de vie.– Une guérison.
• Innocuité :– Des conditions de vie acceptable
• Simplicité :– Un protocole simple sans risque pour le manipulateur
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Exemple de réponse à court terme : Harry
Harry• Sharpei de 9 ans• Inopérable• Début de traitement Masivet® le 27/07/2009
Réponse Complète en 40 jours
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La réponse à court terme : Données statistiques comparées
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Bien toléré
• Effets secondaires très fréquents– Vomissements– Diarrhées
• Effets secondaires fréquents– Fatigue, Léthargie– Alopécie– Anorexie
• Autres effets secondaires– Neutropénie (5%)– hausse des enzymes hépatiques (5%)– Anémie (+4%) – Anémie hémolytique (+2,5%)– Syndrome de fuite protéique (+4%)
Faibles à Modérés Brefs et Transitoires
Lié au mastocytome
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Syndrome de fuite protéique
• Masitinib peut induire un syndrome de fuite protéique chez un faible pourcentage de chien
Mécanisme du Syndrome de fuite protéique
Syndrome réversibleSyndrome réversible
Syndrome prévisibleSyndrome prévisible
Hausse du PK de masitinib
* = Dernière prise
1618202224262830323436
Jours
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80
0.75 LLN
LLN
Alb
um
iném
ie
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Améliore l’espérance de vie
Taux de non-progression de mastocytome en fonction du temps de chiens traités en première intention par MASIVET®
Taux d’animaux stable
Temps de non-progression
Population :
- 202 chiens
- Mastocytomes de grade II ou III
- Non-opérable ou en récidive post-chirurgicale
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Efficace sur les mastocytomes à c-kit mutés et non-mutés
0 6 12 18 24 30 360
50
100
wild-type c-Kit wild-type c-Kit
mutated c-Kitmutated c-Kit MasivetPlacebo
Time from treatment onset (months)
No
n-p
rog
ress
ion
pro
bab
ility
(%
)
Masivet
Placebo
Temps de non-progression
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Améliore la survie à long-terme
Masivet®
N=67
Placebo
N=18P-value
Médiane de survie 803 322 0,045
Taux de survie à 24 mois 51.0% 20.0% 0,042
16 mois gagnés !
Réponse Complète à 24 mois :- 15,8% des chiens à c-Kit muté- 5,2% des chiens à c-Kit non-muté
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Un protocole simple
• Dose : 12,5 mg/kg/j en une prise quotidienne per os
• Suivi classique d’un patient cancéreux (NF / Foie / Rein)+ Suivi de l’albuminémie toutes les 2 semaines pendant 3 mois
• Comprimés de 50 mg (4kg) ou 150 mg (12kg) 30 cp par flacon
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Nouvel Objectif
• Objectif des chimiothérapies :– Induire une disparition de la tumeur– Si objectif non-atteint : Pronostic très sombre
• Objectif des Thérapies Ciblées :– Contrôler la maladie– Une stabilisation de la maladie est d’aussi bon pronostic à long terme qu’une régression totale de la tumeur
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Le contrôle de la maladie à 6 mois 6 mois est prédictive de la survie à long terme
Réponse 6 mois (Absence de donnée = non-réponse)
Survie à M12 Survie à M24
Réponse Complète 93.3% 76.9%
Réponse Partielle 100% 71.4%
Stabilisation 94.4% 80.0%
RC+RP+S 95.1% 77.1%Progression 41.4% 11.8%
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La réponse à 6 semaines 6 semaines n’est pas prédictive
Survie12 mois
Survie24 mois
Répondantà 6 semaines
60.8% 35.4%
Non répondant à 6 semaines
54.7% 28,2%
Nouveau Paradigme en cancérologie
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Rationnel d’utilisation en monothérapie sur des Lymphomes T et les Fibrosarcomes félins
0. 01 0. 1 1 10 10000
20
40
60
80
100
Masivet®, u M
% c
ontr
ol
PDGFR
Lymphocyte T tumoraux
PDGF
Masivet® inhibe fortement la prolifération de Lymphocyte T OSW
Sources :-YP Chen et al.The expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor receptor alpha in mature T- and natural killer-cell lymphomas. Ann Hematol (2008) 87:985–990 DOI 10.1007/s00277-008-0539-z- C Renne et al. Autocrine- and paracrine-activated receptor tyrosine kinases in classic Hodgkin lymphoma. BLOOD, 15 MAY 2005 VOLUME 105, NUMBER 10-K Karabatsou et al. Expression of survivin, platelet-derived growth factor A (PDGF-A) and PDGF receptor a in primary central nervous system lymphoma. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 171–179 DOI 10.1007/s11060-005-9102-0- D. Matei et al. Autocrine activation of PDGFRa promotes the progression of ovarianCancer. Oncogene (2006) 25, 2060–2069.
PDGFRα
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Masivet® chez le Chat
0
500
1000
1500
2000
0 4 8 12 16 20 24time [hours]
[ng
/ml]
i.v.
oral
Pharmacocinétique du masitinib chez le chat
Lancement d’études sur :- l’asthme - Le complexe fibrosarcome félin
Posologie : - 10 mg.kg-1
Route SexCmax
ng/ml
AUCinf
ng/ml*h
i.v.Females 1884 5576
Males 1886 5486
oralFemales 465 3482
Males 465 3207
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Rationnel d’utilisation en monothérapie dans le GIST et le Mélanome à c-Kit muté
• 50% de mutation c-Kit activatrice dans des mélanomes de l’enfant
• 48% d’expression c-Kit dans des mélanomes buccaux chez l’Homme
• 80% de mutation c-Kit observées chez l’Homme dans le cadre de GIST
Sources :- J Lennartsson. The Stem Cell Factor Receptor/c-Kit as a Drug Target in Cancer. Current Cancer Drug Targets, 2006, 6, 561-571. -D.M. Ferrari et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence shows frequent loss of INK4A and gain of KIT. J Invest Dermatol. 2009 Jul;129(7):1759-68. Epub 2009 Jan 22.- A. Ashida et al. Pathological activation of KIT in metastatic tumors of acral and mucosal melanomas. Int J Cancer. 2009 Feb 15;124(4):862-8.
c-Kit
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Rationnel d’utilisation en protocoles combinés en cancérologie
Soluble ligands
Insoluble ligands
Biochemical Signals andCellular Responses
Cell migration
Cell survival
Drug resistance
Cell proliferation
FAK
Crosstalk
FAK
Lyn/FAK
Sources :- M. Villedieu et al. Acquisition of chemoresistance following discontinuous exposures to cisplatin is associated in ovarian carcinoma cells with progressive alteration of FAK, ERK and p38 activation in response to treatment. Gynecol Oncol. 2006 Jun;101(3):507-19. Epub 2006 Jan 4. - MS. Duxbury et al. RNA interference targeting focal adhesion kinase enhances pancreatic adenocarcinoma gemcitabine chemosensitivity. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Nov 21;311(3):786-92.- M.K. Wendt et al. Therapeutic targeting of the focal adhesion complex prevents oncogenic TGF-β signaling and metastasis. - X.A. Zhang et al. Requirement of the p130CAS-Crk Coupling for Metastasis Suppressor KAI1/CD82-mediated Inhibition of Cell Migration. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 278, No. 29, Issue of July 18, pp. 27319–27328, 2003.
10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102
0
25
50
75
100
125
Log [Masitinib] µM
Kin
ase
Act
ivit
y (%
)
Inhibition de Lyn-FAK par masitinib in vitro
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Masivet® permet une re-sensibilisation de lignées tumorales résistantes aux chimiothérapies
Facteur de sensibilisation aux chimiothérapies sur les lignées cellulaires cancéreuses de chien
Facteur de sensibilisation aux chimiothérapies sur les lignées cellulaires cancéreuses de chien
Suggested Combination with Masitinib
Canine tumor typeMax Sensitization
factor Cell lines
Doxorubicin MelanomaHemangiosarcoma Bladder carcinoma
>5 ; 6 ; 67 ; 10
10
17CM98 ; CML-6M ; CML-10C2DEM ; FITZK9TCC
Vinblastine Histiocytic sarcoma >74 DH82
Gemcitabine OsteosarcomaMammary carcinoma
18 ; 70>10 ; >75
Abrams ; D17CMT12 ; CMT27
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Rationnel d’utilisation en protocoles combinés en cancérologie
Soluble ligands
Insoluble ligands
Biochemical Signals andCellular Responses
Cell migration
Cell survival
Drug resistance
Cell proliferation
FAK
Crosstalk
FAK
c-KitLyn/FAK
• C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-environnement tumoral permettant la progression tumorale et la dissémination métastasique
Sources :- B. Huang et al. SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment. Blood. 15 august 2008 – Vol 112, Number 4.- I Witz. The Tumor Microenvironment: The Making of a Paradigm. Cancer Microenvironment (2009) 2 (Suppl 1):S9–S17. DOI 10.1007/s12307-009-0025-8.
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Mécanisme de la progression tumorale et de la dissémination métastasique
Tumeur primaireProliferation/
Angiogenèse Invasion Embolisme
Embolisme Adhérence Arrêt dans les organes
Metastases
Etablissement d’un micro-environnement
Proliferation/Angiogenèse
Transport
Lyn/ FAK
Lyn/ FAK
Lyn/ FAK
MastocyteMastocyte
Mastocyte
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Inhibition de la prolifération métastasique
0,0100,0200,0300,0400,0500,0600,0700,0800,0
20 24 28
follow up time (days)
me
an
tu
mo
r v
olu
me
(m
m3
) vehicule control
1010 100m g/kg
IL-3 R
ProliférationTumeurs chez la souris
Baf-3 cell line
IL-3
Tel-Jak2
ProliférationAbsence de Tumeurs
Induction de lignée cancéreuse chez des souris par Tel-Jak2
NON TARGET
Inhibition of Cell proliferation
Inhibition of kinase activity
BAF3Cell lines
IVK
BCR ABL 4000 2000 5700
VEGF-R1 ND ND >100 000
EGFR > 1000 ND >100 000
FGFR-1 >1000 ND >100 000
FLT3 >1000 ND >100 000
JAK2 >1 ND >100 000
Suivi du volume tumoral sous Masivet® et placebo
Courbe de survie sous Masivet® et Placebo
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Rationnel d’utilisation en protocoles combinés en cancérologie
Masivet® limite :- La dissémination métastasique- L’apparition de résistance aux chimiothérapies
Soluble ligands
Insoluble ligands
Biochemical Signals andCellular Responses
Cell migration
Cell survival
Drug resistance
Cell proliferation
FAK
Crosstalk
FAK
c-KitLyn/FAK
• C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-environnement tumoral permettant la progression tumorale et la dissémination métastasique
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Programme de développement clinique de Masivet® en cancérologie vétérinaire
EspèceAire thérapeutique
Indication Treatment arms Statu
Chien
Oncologie
Melanome exprimant c-kit muté
• Masivet® • Merial vaccine
Phase 2
Melanome exprimant c-Kit non-muté
• Doxorubicin + Masivet®• Merial vaccine
Phase 2
Lymphome T• Masivet® • Doxorubicin + Masivet® • Doxorubicin
Phase 2
Haemangiosarcome• Masivet® • Doxorubicin + Masivet®• Doxorubicin
Phase 2
Sarcome histyocytaire • Vinblastine + Masivet® Phase 2
Osteosarcome (post amputation)
• Carboplatin + Masivet® • Gemcitabine + Masivet®• Carboplatin
Phase 2
Cancer de la vessie• Masivet® • Chemotherapy +
Masivet® Phase 2
Tumeurs mammaires• Masivet® • Chemotherapy +
Masivet® Phase 2
Maladies Inflammatoires
Dermatite Atopique• Masivet® • Placebo
Phase 3
Arthrite• Masivet®• Placebo
Phase 2
Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin
• Masivet®• Placebo
Phase 2
ChatMaladies Inflammatoires
Asthme• Masivet®• Placebo
Phase 2
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Potentialités dans les Maladies Mastocytaires
Activation
SCF
C-Kit
Allergie
•Dermatite Atopique Phase III sur 300 chiens en cours•Asthme du chat
IgERecepteur IgE
ChocAgent pathogène
ChocAgent pathogène
histamine
Inflammation
TNFαInter-Leukines
•Polyarthrite rhumatoïde•IBD (Inflammatory bowel diseases)
Chemokines
Angiogénèse
C-Kit muté ou non
Tumeur
Evènement OncogéniqueEvènement Oncogénique
ProliférationSurvie
•Mastocytome de grade II et III (AMM européenne du 17.11.2008)
Oncologie
•Processus métastasique
LT
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Efficacité en Dermatite Atopique
Avant traitement Après traitement
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MERCI POUR VOTRE ATTENTION
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Tableau de Posologie
12,5 mg/kg pcNombre de comprimés
par jour Dose mg/kg
Poids corporel du chien en kg 50 mg
150 mg
poids le plus bas
poids le plus haut
> 15 18 1 plus 1 13,7 11,1
> 18 22 2 plus 1 13,9 11,4
> 22 26 2 13,6 11,5
> 26 30 1 plus 2 13,5 11,7
> 30 34 2 plus 2 13,3 11,8
> 34 38 3 13,2 11,8
> 38 42 1 plus 3 13,2 11,9
> 42 46 2 plus 3 13,1 12,0
> 46 50 4 13,0 12,0
> 50 54 1 plus 4 13,0 12,0
> 54 58 2 plus 4 13,0 12,1
> 58 62 5 12,9 12,1
> 62 66 1 plus 5 12,9 12,1
> 66 70 2 plus 5 12,9 12,1
> 70 74 6 12,9 12,2
> 74 78 1 plus 6 12,8 12,2
> 78 2 plus 6 12,8