FÁRMACOS DE ÚLTIMA GENERACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA: SÍNTESIS, FARMACOLOGÍA Y COMERCIALIZACIÓN José Antonio Hernández Ramos INTRODUCCIÓN 1. Definición y origen - Dos o más crisis no provocadas - Actividad eléctrica corticocerebral anormal 2. Causas - Congénitas - Adquiridas - Idiopáticas 3. Signos y síntomas - Convulsiones - Ausencias - Pérdida control esfinteriano - Alt. sensitivas y psíquicas - Síncope 4. Otras repercusiones en calidad de vida - Limitaciones en actividades cotidianas - Estigmatización - Entorno afectado 5. Estructuras implicadas en la neurotransmisión 6. Problemas de FAE “antiguos” Epilepsia refractaria Interacciones Efectos adversos Síntesis y mecanismo de acción LEVETIRACETAM - Interacciona con proteína SV2A - Bloquea canales de Ca 2+ tipo N - Bloquea reservas intraneuronales de Ca 2+ - Invierte corrientes GABA y glicina LACOSAMIDA - Inactiva lentamente VDSC ACETATO DE ESLICARBAZEPINA * - Favorece estado inactivado de VDSC * Mayor estereoselectividad si el racemato se trata con benzoato de vinilo y lipasa de Candida rugosa PERAMPANEL - Es antagonista no competitivo de AMPAr - Bloquea aumento de Ca 2+ mediado por AMPA BRIVARACETAM - Interacciona con proteína SV2A (elevadas afinidad y selectividad) Parámetro Levetiracetam Lacosamida Acetato de eslicarbazepina Perampanel Brivaracetam Absorción Rápida y completa Rápida y completa Rápida y casi completa Fácil Rápida y completa UPP <10% <15% <40% ≈95% ≤20% Metabolismo Ubiquitario Metabolitos inactivos Por caracterizar Metabolitos sin act. conocida Rápido y amplio Metabolitos activos Ubiquitario Pocos metabolitos Ubiquitario Metabolitos inactivos Eliminación 95% en orina 95% en orina >90% en orina 30% en orina, 70% en heces >95% en orina, <1% en heces Interacciones Induce CYP450, no significativamente in vivo Midazolam Inhib. de CYP450 FAE inductores enzimáticos Fármacos con UPP ¿Alcohol? Fármacos met. por CYP450 FAE “antiguos” Anticonceptivos orales Simvastatina, rosuvastatina Warfarina ¿IMAO? Inhibe e induce CYP450 FAE “antiguos” Anticonceptivos orales Alcohol Induce CYP450 Fármacos met. por CYP450 Fármacos transp. por OAT3 FAE “antiguos” Rifampicina Hierba de San Juan Alcohol Cinética Lineal Lineal Lineal Lineal Lineal Semivida 5h 13h 20-24h 58,4h 9h Conocer las características principales de 5 FAE de última generación OBJETIVO Revisión bibliográfica de obras en castellano o inglés de 2006 en adelante METODOLOGÍA RESULTADOS Farmacocinética Eficacia Efectos adversos - Menos que los anteriores FAE - Intensidad leve a moderada - Los más frecuentes: cefalea y somnolencia Comercialización CONCLUSIONES REFERENCIAS 1. Rutas sintéticas no muy complejas 3. Farmacocinética favorable aunque mejorable 5. Todos están ya en el mercado europeo 2. Mecanismos de acción novedosos y clásicos 4. Perfiles de efectos adversos y eficacia mejorados 6. Eficaces, seguros y de calidad pero no ideales Procedimiento Centralizado obligatorio • Disponibilidad en toda la UE • Mismo nombre en toda la UE + • Riesgo de desestimación • Tarifas más elevadas - Precio: CIPM Levetiracetam 2000 Lacosamida 2008 Acetato de eslicarbazepina 2009 Perampanel 2012 Brivaracetam 2016 37,8 35 35,3 41,3 39,5 35 30,5 40 31,6 34,2 29 20,8 34 27,7 20,3 19 19,3 23 12,6 0 20 40 60 80 100 Placebo 1.000mg 2.000mg 3.000mg Placebo 200mg 400mg Placebo 400mg 800mg 1.200mg Placebo 4mg 8mg 12mg Placebo 50mg 100mg 200mg ____________________________________________________ X: Reducción de las crisis ≥ 50% (%) Y: Placebo o dosis diaria del fármaco en cuestión Levetiracetam Lacosamida Acetato de eslicarbazepina Perampanel Brivaracetam