Curso Entrenamiento en Lipidología Tema 3: Incrementadores del R-LDL Estatinas, Ezetimibe y mAbs-PCSK9. Su evolución y estatus en la era Inclisiran Evento patrocinado por Novartis Profesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México el CIC
126
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Presentación de PowerPoint · 2020. 12. 9. · Tema 3: Incrementadores del R-LDL Estatinas, Ezetimibe y mAbs-PCSK9. Su evolución y estatus en la era Inclisiran Evento patrocinado
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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 3: Incrementadores del R-LDL
Estatinas, Ezetimibe y mAbs-PCSK9. Suevolución y estatus en la era Inclisiran
Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa
Esta presentación fue elaborada por el Doctor
Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen
todos los derechos de autor. La información
contenida representa la opinión del autor según
su experiencia en esta materia.
La Bibliografía incluida, corresponde a las
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Este material medico-científico tiene fines
meramente educativos, y va dirigido
exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el
Autor ni Novartis México, en calidad de
patrocinador u organizador del evento en el que
se desarrolla esta presentación, se
responsabilizan por el uso de la información
proporcionada.
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Revisar la evolución de la evidencia de las estrategias que incrementan el R-LDL y reducen el C-LDL y el riesgo cardiovascular ateroscleroso: estatinas, ezetimibe y mabs-PCSK9 (evolocumab).
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Mi Objetivo
el CIC
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
CII
B100E
IDL
CII
CIII
B100E B100
LDLRicas en TG
VLDLRica en C
1 - número circulante + 10
Integrantes de lipoproteínas con apoB100
Mipomersen
Lomitapide
Evinacumab
Vupanorsen
ARO ANG3
Volanesorsen
AKCEA ApoCIII
Omega3
Fibratos
SPPARM
Estatinas
Ezetimibe
Ac. Bempedoico
Ab. PCSK9
Inclisiran
Lipoproteina“a”
. Pelacarsen
CIII
Estatinas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
Evidencia en CVOT* 1994-2016
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
Jia L et al. Ann Rev Physiol. 2011; 73:239-259
García-Calvo M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:8132-37
Núcleo
Hepatocito
Sistema de Membranas
Retículo Endoplásmico-Golghi
Colesterol libre
Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
NPC1L1
ABCG5-ABCG8
Jia L et al. Ann Rev Physiol. 2011; 73:239-259
García-Calvo M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:8132-37
Núcleo
Hepatocito
Sistema de Membranas
Retículo Endoplásmico-Golghi
Colesterol libre
Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
NPC1L1
ABCG5-ABCG8
Ezetimibe
Jia L et al. Ann Rev Physiol. 2011; 73:239-259
García-Calvo M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:8132-37
Mecanismo de acción de Ezetimibe.
. Síntesis de receptor LDLB
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
NPC1L1
ABCG5-ABCG8
Ezetimibe
Jia L et al. Ann Rev Physiol. 2011; 73:239-259
García-Calvo M et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:8132-37
Ezetimibe le agrega de 9-15% a la Atorvastatina
Ballantyne CM et al. Circulation. 2003; 107:2409-2415
el CIC
Ballantyne CM et al. Circulation. 2003; 107:2409-2415
el CIC
Ballantyne CM et al.
Circulation. 2003; 107:2409-15
Resultado de eficacia Atorva vs Atorva + Eze
Reducción de C-LDL medido: +15 a +9%
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-10%
54.0%
60.0%
Atorva 10mg
35.0%
40.0%43.0%
51.0%
Atorva 10mg + Eze10mg
Atorva 20mg
Atorva 20mg + Eze10mg
Atorva 40mg
Atorva 40mg + Eze10mg
Atorva 80mg
Atorva 80mg + Eze10mg
50.0%
54.0%
P <0.01
P <0.01P <0.01
P <0.01
La combinación no es ni más ni menos segura.
Ballantyne CM et al. Circulation. 2003; 107:2409-2415
el CIC
Ezetimibe 10 mg coadministrado con atorvastatina 10, 20, 40 y 80 mg no incrementa ni disminuye la tolerancia ni los eventos adversos comparado con atorvastatina 10, 20, 40 u 80 mg.
Ballantyne CM et al. Circulation. 2003; 107:2409-2415
el CIC
La combinación no ha demostrado superioridad*
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
* En reducción de MACE vs estatinas de intensidad alta vg. Atorvastatina 80mgel CIC
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
el CIC
7 años
Con C-LDL basal
de 94mg/dl, 16
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
6% extra menos
de riesgo en 7
años de
tratamiento.
Reducció
n %
en
MA
CE
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg
00
16
6
40
20
7 años
Con C-LDL basal
de 94mg/dl, 16
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
6% extra menos
de riesgo en 7
años de
tratamiento.
Reducció
n %
en
MA
CE
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg
00
16
6
40
20
Con C-LDL basal
de 98mg/dl, 20
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
15% extra
menos de riesgo
en 5 años de
tratamiento.
5 años
20
15
18,144 individuos. 1 CVOT = Evidencia con combinaciónEnrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CIC
Ezetimibe en
AHA-ACC 2018
Enrique C Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019
el CIC
In very high-risk ASCVD, use a LDL-C threshold of 70 mg/dL (1.8 mmol/L) to consider addition of nonstatins to statin therapy. Very high-risk includes a history of multiple major ASCVD events or 1 major ASCVD event and multiple high-risk conditions. In very high-risk ASCVD patients, it is reasonable to add ezetimibe to maximally tolerated statin therapy when the LDL-C level remains ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L). In patients at very high risk whose LDL-C level remains ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L) on maximally tolerated statin and ezetimibe therapy, adding a PCSK9 inhibitor is reasonable, although the long-term safety (>3 years) is uncertain and cost effectiveness is low at mid-2018 list prices.
Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management
of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J
Am Coll Cardiol. 2018;---:---
Ezetimibe. Visión USA…si estas arriba del umbral
In patients with severe primary hypercholesterolemia (LDL-C level ≥190 mg/dL [≥4.9 mmol/L]), without calculating 10-year ASCVD risk, begin high-intensity statin therapy without calculating 10-year ASCVD risk. If the LDL-C level remains ≥100 mg/dL (≥2.6 mmol/L), adding ezetimibe is reasonable. If the LDL-C level on statin plus ezetimibe remains ≥100 mg/dL (≥2.6 mmol/L) and the patient has multiple factors that increase subsequent risk of ASCVD events, a PCSK9 inhibitor may be considered, although the long-term safety (>3 years) is uncertain and economic value is low at mid-2018 list prices.
Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management
of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J
Am Coll Cardiol. 2018;---:---
Ezetimibe. Visión USA…si estas arriba del umbral
Enrique C Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019
el CIC
Ezetimibe en
ESC-EAS 2019
Taken together with other studies 271
IMPROVE-IT supports the proposal that ezetimibe should be used as second-line therapy in association with statins when the therapeutic goal is not achieved at the maximal tolerated statin dose, or in cases where a statin cannot be prescribed 272,273.
Francois Mach, Colin Baigent, Alberico Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid
modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society
of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 1-78.
doi:10.1093/eurheartj/ehz455
Ezetimibe. Visión Europea…para alcanzar la meta
Inhibiendo a la PCSK9
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. Edición 2012 (www.academiaelcic.com)
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Péptido de
señalización
Propéptido de inhibición Dominio subtilisin-like o catalítico
Dominio C-terminal
Prepro-PCSK9
Pro-PCSK9
PCSK9 secretoria
PCSK9 circulante
SREBP2Cromosoma 1
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Espacio intersticial
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
el CICPara Vivir Más y Mejor
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
Espacio intersticial
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
el CICPara Vivir Más y Mejor
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Efecto PCSK9
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Normal
La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…
el CICPara Vivir Más y Mejor
Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation
Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.
Evidencias genéticas. Ganancia de función = Hipercolesterolemia. Pérdida de función = Hipocolesterolemia
Evidencias epidemiológicas. Pérdida de función = 88% RRR ECA
Evidencias experimentales. Deleción/Inserción gen PCSK9
el CICPara Vivir Más y Mejor
Marianne J. Abifadel et al. Nature Genetics. Published online 05 May 2003; 34:154-156
Jonathan Cohen et al. Nature Genetics. 2005; 37:161-165
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
Maxime Denis et al. Circulation. 2012; 125:894-901
Mabs vs PCSK9
Las moléculas y su mecanismo de acción
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E - Ray K. Cardiovasc Pharmacol. Open Access. 2016: doi 10.4172/2329-6607.1000223
el CICPara Vivir Más y Mejor
FabAntigen-binding fragment
. PCSK9
FcCristalizable fragment
Receptor FcCélula efectora
Antígeno blanco
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2019 -en prensa-
Ratón
i-Humanizado
“Fully Human”
mAb-PCSK9
Sustitución de secuencias murinas que codifican
IG por secuencias humanas
Xenomouse®
Inmunización con PCSK9 humana
Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825el CICPara Vivir Más y Mejor
Espacio intersticial
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
el CICPara Vivir Más y Mejor
Chan JCY, Piper DE, Cao Q et al. PNAS. 2009; 106:9820-9825
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898el CICPara Vivir Más y Mejor
65
el CICPara Vivir Más y Mejor
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
70 75 70
el CICPara Vivir Más y Mejor
Clapton S Dias et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:1888-1898
Los Mabs-PCSK9 son anticuerpos monoclonales homólogos con las IG1 o 2 humanas “fully human” cuyo blanco es el dominio catalítico de la PCSK9 circulante
el CICPara Vivir Más y Mejor
Morales-Villegas E. PCSK9 Inhibition. 2ª Edición 2018 -en prensa-
Los Mabs-PCSK9 al inhibir a la PCSK9 circulante determinan el incremento de la sobrevida de la familia de receptores LDL y reduce 50-60% el C-LDL
Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351el CICPara Vivir Más y Mejor
Así mismo, los Mabs incrementan la sobrevida de la súper-familia de receptores VLDL e IDL -RLRP- y reducen la transformación periférica VLDL-IDL-LDL.
Gerald F Watts et al. Circulation. 2017;135:338-351el CICPara Vivir Más y Mejor
el CICPara Vivir Más y Mejor
C-LDLAtero
sclerosis
Enfermedad
Cardiovascular
Aterosclerosa
Evidencia
Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38
100
200
300
400
500C
-LD
L m
g/d
L
MENDEL 1-2. Monotherapy vs pbo and eze. Safety-Efficacy
LAPLACE 1-2. Combination with moderate-high intensity statins/ezetimibe. Safety-Efficacy
GAUSS 1-2-3. Statin-intolerants vs eze. Safety-Efficacy
DESCARTES. Combination with statins/ezetimibe. Long Term Safety-Efficacy
OSLER 1-2. Comparison with SOC. Open Label. Long term Safety-Efficacy
GLAGOV. IVUS-Atheroregression
FOURIER. Long-Term Cardiovascular Outcomes
NoFH
RUTHERFORD 1-2. Combination with LLT. Safety-Efficacy HeFH
TESLA A-B. Combination with LLT. Safety-Efficacy
TAUSSING. Combination with LLT. Safety-EfficacyHoFH
Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38el CICPara Vivir Más y Mejor
Programa de Investigación Fase III. PROFICIO
Alelos R-RLDL
el CICPara Vivir Más y Mejor
C-LDLEvolocumab
Morales-Villegas E and Ray KK. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. 2017; 4:1-38
el CICPara Vivir Más y Mejor
Frederick Raal et al. Circulation. 2012;126:2408-2417
el CICPara Vivir Más y Mejor
Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340
147mg
-2%151mg55/53
Placebo SC
cada 2 semanas
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC
cada 4 semanas
Evolocumab 140mg
cada 2 semanas
Evolocumab 420mg
cada 4 semanas
55/54
111/110
110/108
151mg
162mg
154mg
158mg
+6%
66mg
-61%
69mg
-56%
2%
LDL <70mg
2%
68%
63%
33
1 i
nd
ivid
uo
s i
nc
luid
os
Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340
Eficacia en RUTHERFORD-2
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo c/2 sem Placebo c/4 sem Evo 140mg Evo 420mg
EA
. Nasofaringitis
. Cefalea
. Contusión
. Dolor de espalda
. Nausea
43.0%
. 4.0%
. 2.0%
. 0.0%
. 0.0%
. 0.0%
55%
. 5.0%
. 5.0%
. 2.0%
. 2.0%
. 2.0%
55%
. 7.0%
. 4.0%
. 5.0%
. 2.0%
. 5.0%
57%
. 10.0%
. 5.0%
. 4.0%
. 5.0%
. 3.0%
EAS 4.0% 5.0% 3.0% 4.0%
EA/D 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%
Alt Neurocognitiva 0.0% 0.0% 0.0% 0.0%
Alt Muscular 0.0% 2.0% 7.0% 2.0%
↑EH3x 0.0% 4.0% 0.0% 0.0%
↑CK5x 0.0% 2.0% 4.0% 2.0%
Seguridad en RUTHERFORD-2
Los eventos adversos fueron similares entre los grupos placebo y Evolocumab.
Frederick Raal et al. Lancet. 2015;385:331-340
Robert P Giugliano et al. Lancet. 2012;380:2007-2017el CICPara Vivir Más y Mejor
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882el CICPara Vivir Más y Mejor
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC + pbo oral
cada 2 semanas
Placebo SC + pbo oral
cada 4 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 2 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 4 semanas
Evo 140mg + pbo oral
cada 2 semanas
Evo 420 + pbo oral
cada 4 semanas
56/56
55/55
56/56
55/55
110/110
110/110
123mg
124mg
127mg
119mg
124mg
126mg
126mg
+9%
124mg
+0.4%
95mg
-24%
94mg
-19%
48mg
-61%
47mg
-63%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
6%
6%
20%
17%
88%
86%
LDL <70mg4
42
in
div
idu
os
Ato
rva
sta
tin
a 1
0m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
25%
LDL <25mg
18%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC + pbo oral
cada 2 semanas
Placebo SC + pbo oral
cada 4 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 2 semanas
Placebo SC + Eze 10
cada 4 semanas
Evo 140mg + pbo oral
cada 2 semanas
Evo 420 + pbo oral
cada 4 semanas
55/55
55/55
56/56
54/54
110/109
110/110
100mg
95mg
99mg
92mg
94mg
93mg
110mg
+13%
100mg
+10mg
86mg
-17%
72mg
-21%
35mg
-62%
35mg
-65%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
14%
9%
51%
62%
94%
93%
LDL <70mg4
40
in
div
idu
os
Ato
rva
sta
tin
a 8
0m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
42%
LDL <25mg
43%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
58/58
57/57
114/113
115/115
116mg
120mg
119mg
123mg
122mg
+7.6%
122mg
+3%
49mg
-59%
43mg
-64%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
7%
5%
89%
90%
LDL <70mg
34
4 i
nd
ivid
uo
s R
os
uv
as
tati
na
5m
g
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
25%
LDL <25mg
18%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
56/56
56/55
111/111
112/112
77mg
103mg
89mg
89mg
82g
+7%
97%
0%
38mg
-59%
33mg
-63%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
39%
29%
94%
95%
LDL <70mg
33
5 i
nd
ivid
uo
s R
os
uv
as
tati
na
40
mg
Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882
42%
LDL <25mg
43%
el CICPara Vivir Más y Mejor
Placebo SC
cada 2 semanas
Placebo SC
cada 4 semanas
Evo 140mg
cada 2 semanas
Evo 420
cada 4 semanas
56/56
55/55
112/112
115/115
110mg
109mg
115mg
124mg
112mg
+3%
114%
+6%
39mg
-66%
48mg
-62%
Grupo de tratamiento Número LDL Base LDL S-12
2%
4%
94%
89%
LDL <70mg
33
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Jennifer G Robinson et al. JAMA. 2014;311:1870-1882