Ribosa P AMP GMP Ribosa P Ribonucleosidos: Uridina Citidina Adenosina Guanosina Desoxiribonucleosidos: Desoxi- Citidina Timidina Desoxi- Adenosina Desoxi-Guanosina Ribonucleotidos: Monofosfato de Uridina UMP “ de Citidina CMP “ de Adenosina AMP “ de Guanosina GMP Desoxiribonucleosidos: Monofosfato de Desoxí-Citidina dCMP “ de Timidina TMP “ de Desoxi- Adenosina dAMP “ de Desoxi-Guanosina dGMP
11
Embed
Presentación de PowerPointsgpwe.izt.uam.mx/files/users/uami/lebo/Met._Cel./6... · Deficiencia de purina, (raros en humanos), por lo general reflejan una deficiencia de ácido fólico.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
RibosaP
AMPGMP
RibosaP
Ribonucleosidos:Uridina
Citidina
Adenosina
Guanosina
Desoxiribonucleosidos:Desoxi- Citidina
Timidina
Desoxi- Adenosina
Desoxi-Guanosina
Ribonucleotidos:Monofosfato de Uridina UMP
“ de Citidina CMP
“ de Adenosina AMP
“ de Guanosina GMP
Desoxiribonucleosidos:Monofosfato de Desoxí-Citidina dCMP
“ de Timidina TMP
“ de Desoxi- Adenosina dAMP
“ de Desoxi-Guanosina dGMP
Importancia biomédica
Seres Humanos
Dieta
alto contenido de nucleoproteínas
no se incorporan de modo directo hacia los ácidos nucleicos de tejidos
SEPurinas y Pirimidinas.
Ácidos nucleicos
ATP
NADcoenzima A
análogos de purina o pirimidina inyectados
(p ej. fármacos anticáncer potenciales)
intermediarios anfibólicos
Biosíntesis de purina y pirimidina (NTP y dNTP) son eventos regulados con exactitud.En cantidades apropiadas, y en momentos que se ajustan a demanda fisiológica variable (p. ej., división celular).
Enfermedades de seres humanos
Purinas:
Gota, Síndrome de LeschNyhan
Deficiencia de adenosina desaminasa
Deficiencia de nucleósido purina fosforilasa.
Pirimidinas:
Son más rarasAcidurias oróticas.
Del CatabolismoDióxido de carbono, Amoniaco
b-Aalanina y γ- aminoisobutirato
(son muy hidrosolubles).
Ácido úrico (de baja solubilidad).
Trastorno genético de su catabolismo:
Aciduria β-hidroxibutírica (deficiencia tot oparcial de dihidropirimidina deshidrogenasa.
Fuentes de los átomos de nitrógeno y carbono del
anillo de purina. Los átomos 4, 5 y 7 (resaltados en
azul) se derivan de la glicina.
Dieta
Ácidos nucleicos
y nucleótidos
Poco o nada
DNARNA
No son esenciales
Después de su degradación en tracto intestinal Mononucleótidos
Absorbidos
Purinas Pirimidinas
Ác. Úrico Absorber o
Excretar en la orina
Compuestos inyectados se incorporan.
[3H] timidina inyectada hacia DNA (para medir la tasa de síntesis)
[NTP ] adecuadas a las funciones celulares y necesidad
fisiológica. Homeostasis.
Aumenta en: crecimiento o regeneración de tejido
(células se están dividiendo con rapidez).
Biosíntesis de nucleótidos purina
Todas formas de vida (exc. protozoarios parásitos).
Purinas Pirimidinas
Interm.anbibólicos
Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis de nucleótido purina son:
1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo).
2. Fosforribosilación de purinas.
3. Fosforilación de nucleósidos purina.
Biosíntesis de purinas y su regulación.
1º. 5-fosforribosil 5pirofosfato (PRPP)
Tambien ntermediario en la biosínt. nucleótidos
pirimidina, NAD+ y NADP+.
11 reacc. enzimat. α-D-Ribosa 5-P Inosina monofosfato (IMP). La inosina monofosfato (IMP) se sintetiza a partir
de intermediarios anfibólicos
ADP
ATP
ADP
ATP
ADP
GDP.
ATP
GTP.
fosforilaciónoxidativa
GMP
AMP
IMP
Deficiencia de purina, (raros en humanos), por lo general reflejan una deficiencia de ácido fólico.
En la quimioterapia de cáncer se han usado compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos, … bloquean la síntesis de purina.
Azaserina (reacción ⑤,
Diazanorleucina (reacción ②),
6-mercaptopurina (reacciones ⑬ y ⑭) y
Acido micofenólico (reacción ⑭).
Bloquean la biosíntesis de nucleótido purina Fármacos antifolato o análogos de glutamina
Derivados del tetrahidrofolato contribuyen con los carbonos añadidos en las reacciones ④ y ⑩ .
Procariotas, un polipéptido diferente cataliza C/ reacción.
Eucariotas, Ez. son polipéptidos con múltiples actividades catalíticas, cuyos sitios catalíticos adyacentes facilitan la canalización de
intermediarios entre sitios.
Tres Ez. multifuncionales, en reacc. ③, ④, y ⑥; ⑦ y ⑧, y ⑩ y ⑪.
Fosforribosilación de purinas y nucleósidos purina.
Purinas (ribonucleósidos ydesoxirribonucleósidos)
Mononucleótidos
Incluye: “reacciones de recuperación” que requieren mucha menos energía que la síntesis de novo.
1º Fosforibosilación por PRPP, de una purina (Pu) libre Purina 5′mononucleótido (PuRP).
Transferencia de fosforilo desde ATP, por adenosina e hipoxantinafosforribosil transferasas
Adenina, Hipoxantina y Guanina en sus mononucleótidos.
Pu + PR-PP → Pu-RP + PPi
Pu-R + ATP → PuR-P + ADP
Segundo mecanismo de recuperación
Recuperación incluye: transferencia de fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleósido (PuR):
Adenosina y
Desoxiadenosina
AMP dAMP.
Adenosina cinasa
Cerebro humano < [PRPP glutamil amidotransferasa] (reacción②),así depende en parte de purinas exógenas.
Eritrocitos y Leucocitos polimorfonucleares no pueden sintetizar 5-fosforribosilamina, así, utilizan purinas
exógenas para formar nucleótidos.
Control del índice de la biosíntesis de novo de nucleótido purina.
PRPP sintasa
PRPP glutamilamidotransferasa
Inhibición por retroacción
La biosíntesis hepática de purina se encuentra estrechamente regulada
Biosíntesis de IMP es costosa desde PV energético.
Consume ATP, glicina, glutamina, aspartato y derivados de tetrahidrofolato reducidos.
Así, la regulación estrecha de la biosíntesis de purina en respuesta a necesidad fisiológica variable es una ventaja en cuanto a supervivencia.
El determinante de biosíntesis de purina nucleótido de novo es [PRPP];
ésta depende de la tasa de síntesis, utilización, degradación y regulación de PRPP.
La síntesis de PRPP depende de disponibilidad de ribosa 5fosfato y de PRPP sintasa (reacción② Fig. aquí).
Ez, inhibida por retroacción por AMP, ADP, GMP y GDP. Así [alta] de ellos es señal para un decremento general, fisiológicamente apropiado, de su biosíntesis .
Retroacción por AMP y GMP
Hígado purinas y nucleósidos purina para recuperación y para utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis.
1º Regulación en el ámbito de la biosíntesis de PRPP.
Otros mecanismos regulan la conversión de IMP en ATP y GTP.
La retroacción por AMP inhibe la adenilosuccinato sintasa y el GMP inhibe la IMP deshidrogenasa.
Además,
la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta al AMP requiere GTP,
y la conversión de xantinilato (XMP) en GMP requiere ATP.
Así, esta regulación cruzada entre las vías de metabolismo de IMP sirve para equilibrar la biosíntesis de
purina nucleósido trifosfatos al disminuir la síntesis de un nucleótido purina cuando hay deficiencia del otro
nucleótido.
AMP y GMP también inhiben a la hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa, que convierte a la
hipoxantina y la guanina en IMP y GMP (figura), y el GMP inhibe por retroacción a la PRPP glutamil
amidotransferasa (figura).
Retroacción por AMP y GMP
AdenilosuccinatoSintasa
IMP deshidrogenasa
El 2′-hidroxilo de purina y pirimidina ribonucleótidos, es reducido por ribonucleótido reductasa dando los desoxirribonucleósido difosfatos (dNDP)
necesarios : para la síntesis de DNA como para la reparación del mismo.
El complejo enzimático sólo es funcional cuando las células están sintetizando de modo activo DNA.
La reducción necesita tiorredoxina, tiorredoxina reductasa y NADPH.
El reductor inmediato, tiorredoxina reducida, se produce por la NADPH: tiorredoxina reductasa.
La reducción de ribonucleósido difosfatos forma desoxirribonucleósido difosfatos