Preporuke za postupanje s DDK s rizikom od malarije 2016

Preporuke za postupanje s davateljima krvi s rizikom od zaraze malarijom

Preporuke za postupanje s davateljima krvi s rizikom od zaraze malarijom u transfuzijskoj djelatnosti RH

2016

H R V A T S K I Z A V O D Z A T R A N S F U Z I J S K U M E D I C I N U R E F E R E N T N I C E N T A R M I N I S T A R S T V A Z D R A V L J A Z A T R A N S F U Z I J S K U M E D I C I N U


Preporuke za postupanje s davateljima krvi s rizikom

od zaraze malarijom u transfuzijskoj djelatnosti RH

Izdavač:

Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu

Priredili: Dr. sc Ivanka Mihaljević, mag. med. bichem, voditelj Odjela za istraživanje i razvoj u HZTM Tihomir Očić, voditelj Odjela za informatiku u HZTM

Veljača, 2016. godine


1 | 40

SADRŽAJ:

1. Uvod

2

2. Odgovornosti

2

3. Malarija općenito 2 3.1 Povijest malarije 2 3.2 Prevencija i liječenja malarije u Hrvatskoj 3

3.3 Globalna prevencija malarije 1955.-2015. 4

3.4 Karakteristike uzročnika malarije 6

3.5 Patogeneza 10

3.6 Klinička slika 11

3.7 Imuni odgovor 11

3.8 Laboratorijska dijagnostika 12

3.9 Kemoprofilaksa I liječenje

14

4. Malarija i transfuzija krvi 15 4.1 Procjena rizika 17 4.2 Testiranje davatelja krvi

18

5. Definicije

20

6. Aktivnosti vezane uz davatelje s rizikom od malarije

21

7. Prilozi Prilog 1 Izvod iz europskih Preporuka za pripravu, uporabu i osiguranje kvalitete

krvnih pripravaka; prevedeno 17. Izdanje 24

Prilog 2 Algoritam postupanja s davateljima krvi s rizikom od zaraze malarijom 26 Prilog 3 Uputnica za testiranje davatelja krvi na malariju 27 Prilog 4 Pisma davateljima iz Zbirke pisama u e-Delphyn-u (Šifra 6) 28 Prilog 5 Pisma davateljima iz Zbirke pisama u e-Delphyn-u (Šifra MAL) 29 Prilog 6 Popis zemalja s rizikom od zaraze abecednim redom 30

Prilog 7 Popis endemskih zemalja prema riziku od malarije 31 Prilog 8 Političke zemljopisne karte i rizik od malarije 32

8. Literatura 34 9. Lista izmjena 40


2 | 40

1. UVOD

Ove Preporuke trebaju koristiti transfuzijske ustanove koje prikupljaju krv u RH, a odnose se na

evaluaciju i postupanje s davateljima pune krvi koji su bili u riziku od zaraze malarijom. Preporuke

su izrađene u skladu s europskim Preporukama za pripravu, uporabu i osiguranje kvalitete krvnih

pripravaka, Preporukama za smanjenje rizika od prijenosa malarije koje je izdala američka agencija

za hranu i lijekove, Food and drug administration (FDA). Preporuke nemaju snagu zakona, već

trebaju olakšati i uniformirati rad s davateljima krvi, na način da se poveća sigurnost transfuzijskog

liječenja u Hrvatskoj. Transfuzijska ustanova može koristiti i alternativne postupke, ali oni moraju

biti usklađeni s važećim lokalnim i europskim zakonima.

2. ODGOVORNOSTI

2.1 Voditelj transfuzijske ustanove odgovoran je za provedbu ovih Preporuka na način da iste budu

dostupne svim liječnicima na selekciji davatelja krvi.

2.2 Liječnik na selekciji davatelja krvi odgovoran je za uzimanje anamneze na način koji omogućuje

objektivnu procjenu rizika. Liječnik pri evaluaciji davatelja s rizikom mora koristiti aktualnu

zemljopisnu mapu endemskih područja za malariju ili popis zemalja za koje je propisana

antimalarijska profilaksa.

2.3 Djelatnici Odjela za dijagnostiku krvlju prenosivih bolesti , HZTM (OKB) dužni su postupati prema

ovim Preporukama i u najkraćem vremenu provesti testiranja i obavještavanja davatelja koji su dali

uzorak krvi na ispitivanje na malariju.

2.4. Voditelj OKB odgovoran je za uspostavljanje algoritma testiranja na malariju

3. MALARIJA OPĆENITO

Malarija je teška i po život opasna bolest koju izazivaju paraziti roda Plasmodium, a koje na čovjeka

prenose ugrizom zaražene ženke komaraca vrste Anopheles. Malarija je najčešća bolest u Africi i

nekim zemljama Azije. Na ostalim kontinentima rjeđe se javlja, a u razvijenom svijetu tek kao

uvezena iz endemskih područja, budući je u većini ovih zemalja malarija eradicirana polovicom

prošlog stoljeća. Globalna stopa mortaliteta od malarije iznosi od 0.3% do 2.2%, a u slučajevima

težih oblika tropske malarije 11% do 30% (1).

3.1 Povijest malarije Smatra se da je malarija egzistirala prije više desetaka tisuća godina, a sam uzročnik Plasmodium

spp. preko 30 milijuna godina, stoga je za pretpostaviti da je uzročnik prvo egzistirao u

praživotinjama, a potom koevoluirao s kralježnjacima (nehumanim primatima, reptilima i pticama)

(2). Prvi se opisi malarije nalaze u starokineskim medicinskim zapisima Nei Ching 2700 g. prije Krista

(PK) i 1200 godina kasnije u Ebersovom papirusu. U 6 st. PK u zapisima Sushruta samhita, indijskog

liječnika Sushruta, pored 1200 različitih bolesti opisana je i malarijska groznicu. Kasnije u 5. i 4.

stoljeću PK, Hipokrat je u velikim epidemija malarijeu Grčkoj prepoznao vrućicu kao osnovni

simptom bolesti, koja se ponavlja svakog trećeg ili četvrtog dana (tritaios pyretos; tetartaios


3 | 40

pyretos). Za pohoda rimske vojske uz močvarna područja Italije malarija se redovito javljala u

vojnika, tzv. rimska groznica za koju se uzrokom smatrao loš zrak (tal. mala aria) otuda bolesti naziv

malarija. Već u 2 st. PK u liječenju malarijske groznice u Kini koristila se biljka slatki pelin, kineskog

naziva Qinghao, danas latinski Artemisia annua (Slika 1a). Puno kasnije u XVI stoljeću španjolski

osvajači u Peruu preuzeli su od tamošnjih indijanaca lijek protiv malarije dobiven iz kore biljke

Cinchona, latinski Cinchona succirubra (kininovac)(Slika 1b). Iz ove biljke su 1820. francuski kemičari

Pierre Joseph Pelletier i Joseph Bienaimé Caventou, izolirali aktivni sastojak kinin, dugo nezamjenjiv

u kemoprofilaksi i liječenju malarije (3).

1970. grupa kineskih znanstvenika predvođena doktoricom Youyou Tu izolirala je iz slatkog pelina

aktivnu susptancu artemisinin, antimalarik koji se ubrzo pokazao vrlo učinkovitim u liječenju

malarije. 2015. je ovoj znanstevnici za izolaciju artemisinina dodjeljena Nobelova nagrada za

fiziologiju i medicinu. Još su 4 Nobelove nagrade dodijeljene za malariju ili u vezi s malarijom: 1902.

Ronald Ross za otkriće i značenje komarca u biologiji uzročnika malarije, 1907. Charles Louis

Alphonse Laveran za otkriće samog uzročnika, 1927. Julius Wagner-Jauregg za indukciju malarije

kao piroterapijskog postupka u liječenju paralitičke demencije (neurosifilis) i 1947. Paul Hermann

Müller za formulaciju sintetičkog pesticida Diklor-Difenil-Trikloretana, poznatijeg kao DDT.

Slika 1a. Slatki pelin (Artemisia annua) Slika 1b. Kininovac (Cinchona succirubra) Procjenjuje se da je pola ukupnog stanovništva koje je ikad obitavalo na Zemlji umrlo od posljedica

malarije. Od kasnog srednjeg vijeka pa do 1940. kada je započela primjena DDT 2/3 globalnog

stanovništva bilo je izloženo malariji i ona je predstavljala zdravstveni, ali i demografski i ekonomski

globalni problem (4). Specifične mjere zaštite od malarije uspostavljene su po otkriću uzročnika i

važnosti vektora u njegovom razmnožavanju i prijenosu na čovjeka.

3.2 Prevencija i liječenja malarije u Hrvatskoj

U Hrvatskoj prvi pisani dokument koji svjedoči o prevenciji malarije je Statut grada Korčule iz 1265.

godine u kojem se pod prijetnjom oduzimanja imovine stanovnicima otoka brani odlazak i kupanje

u „kužnim“ rijekama Neretvi, Bojani i Draču (Slika 2). (5). Zakonom o zdravstvenoj zaštiti Hrvatske i

Slavonije 1874. utemeljena je služba javnog

zdravlja koja je

bile usmjerena prema malariji, tuberkulozi,

sifilisu i trbušnom tifusu, tada vodećim

zaraznim bolestima u Hrvatskoj. Dolaskom

austrougarske vojske na Brijune i Pulu,

otkriva se koliko je malarija proširena u tom

https://www.google.hr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCJql1oqWg8kCFUH4Dgod7z8Anw&url=http://www.biblenews1.com/define/gall.htm&bvm=bv.106923889,d.ZWU&psig=AFQjCNHAQm22Nk8RWCTmWGdzNg7uGx1T2w&ust=1447152664233305

https://www.google.hr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=&url=http://www.grafiksmania.com/benessere-e-salute/3220-artemisia-annua-proprieta-e-utilizzo-dell-assenzio.html&psig=AFQjCNHxIviIOKcgMOGfApb-et3aAan_EA&ust=1447152365792721

https://www.google.hr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCIe7krSWg8kCFYaVDgodr4AGQw&url=http://www.vasezdravlje.com/izdanje/clanak/1345/&bvm=bv.106923889,d.ZWU&psig=AFQjCNFEzLkMskoUgPIBTUF70Ws0Q4SfSQ&ust=1447152785924040

http://proleksis.lzmk.hr/slike1/x_k0631.JPG


4 | 40

Slika 2. Korčulanski statut 1265. (1214.) dijelu Hrvatske jer je čak 50% vojnika stacio-

niranih u Puli imalo malariju. Zbog toga 1864. započinje isušivanje močvarnih područja oko Pule i

na primorskim otocima, a od 1902. primjenjuje se i Koch-ov program suzbijanja malarije kojim se

liječenjem oboljelih kininom, pokušava eliminirati izvor zaraze. Uskoro u Hrvatskoj na snagu stupaju

sanitarni pravilnici koji sadrže naputke vezane uz malariju, tako se propisuje postupanje sa vodom

u spremnicima (izmjena vode u spremnicima svakih 5 dana i zatvaranje spremnika u periodu od

ožujka do kraja listopada) i vodama stajačicama.

Od 1919. do 1930. na mjesto načelnika higijenskog odjeljenja pri Ministarstvu narodnog zdravlja

Kraljevine Srba Hrvata i Slovenaca, kasnije Kraljevine Jugoslavije dolazi dr. Andrija Štampar. Ovaj

liječnik senzibiliziran narodnim zdravljem imao je jasne ciljeve i prioritete u podizanju razine

zdravlja i zdravstvene zaštite, među kojima je bila i prevencija i eliminacija malarije. Osim što se u

tom vremenu osnivaju higijenski zavodi diljem zemlje, 1922. je u

Trogiru utemeljen Institut za malariju. Od 1924. uvodi se osim

kemijskog i biološko suzbijanje komaraca nastavanjem ribice

Gombusia holbrooki u više od 500 bunara, jama i potoka (6). 1930.

donosi se Zakon o asanaciji sela, a obuhvaća izgradnju vodovoda,

sigurnih bunara i drugo, što doprinosi i prevenciji malarije. Uvodi se

redovno zaprašivanje komaraca dimljenjem ili prašenjem arsenovim

zelenilom (bakarni acetoarsenit), a provodi se i larvocidna

dezinsekcija voda stajačica. Na otoku Krku 1923. započinje pilot

projekt kojim se uz sanaciju vodenih površina i liječenje oboljelih

kininom, pokušava eradicirati malarija, a vodi ga dr. Otmar Trausmiller

Prof.dr Andrija Štampar .

(1888.-1958.)

Projekt traje do 1941. godine (7). Po završetku II Svjetskog rata prihvaća se prijedlog mjera

eradikacije malarije koje je izradio Prof. dr. Branko Richter. Ove mjere zahvaljujući Štamparu, koji

1948. postaje prvim predsjednikom Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), primjenjuju se u

mnogim malarijom opterećenim zemljama. Od 1947. u eradikaciji malarije u Hrvatskoj i cijeloj

Jugoslaviji koristi se DDT. Zaprašivanje se provodilo 10% otopinom DDT od travnja, svakih 2 mjeseca

do 1950., a onda do 1955. samo jednokratno. 5% uljna otopina DDT korištena je za uništavanje

larvi. Iz aviona se djelovalo s 20% otopinom DDT, ali samo nad većim vodenim površinama poput

jezera. Iskustvo i program Prof. dr. Branka Richtera (1920.-2012.) doprinijeli su razvoju globalnog

programa prevencije malarije za trajanja njegovog učešća u ekspertnom timu SZO. (8).

3.3 Globalna prevencija malarije 1955.-2015.

Globalna borba s malarijom započinje 1955. kada SZO uz financijsku podršku SAD započinje s

programom eradikacije malarije Global Malaria Eradication Campaign (GMEC). Program se

temeljio na eliminaciji vektora uporabom DDT, a obuhvaćao je malarična područja SAD, Južne

Europe, Karibe, Južnu Aziju i samo 3 afričke države. DDT je vrlo potentan insekticid, a karakterizira

ga jednostavna primjena i svojstvo neselektivnog insekticidnog djelovanja, zbog čega doprinosi

eliminaciji vektora drugih zaraznih bolesti (uši, buhe). Važno je pri tome njegovo repelentno

djelovanje, budući se zadržava na zaprašenim površinama i tako dugotrajno odbija insekte.


5 | 40

1967., nakon što je polučio uspjeh GMEC program je obustavljen. 37/143 zemalja 1950. označenih

endemskim za malariju nakon 1978. više nisu bilježile nove slučajeve malarije. Tako je bilo i u

Hrvatskoj u kojoj je zadnji slučaj malarije opisan 1954. godine, a 1964. je proglašena godinom

eradikacije malarije. Hrvatska/Jugoslavija je bila prva kontinentalna država koja je riješila epidemiju

malarije. SZO je 1975. god. objavila da je u Europi malarija eradicirana. U mnogim endemskim

zemljama je uporabom DDT morbiditet od malarije smanjen kao na pr. u Indiji gdje je sa 110 milijuna

slučajeva godišnje 1955. broj oboljelih pao na samo 1 milijun 1968. U Africi je program zbog

tehničkih poteškoća u primjeni DDT i biološke različitosti vektora bio manje učinkovit (80%). 1972.

je u SAD došlo do stavljanja zabrane na uporabu DDT. Kako se kasnije pokazalo zabrana je temeljena

na principu predostrožnosti i snažnoj reakciji javnosti na postavljenu sumnju na štetno djelovanje

DDT na čovjeka. Do danas traje borba grupe znanstvenika za ponovnim vraćanjem DDT u uporabu.

Oni tvrde da nema znanstvenih dokaza teratogenom djelovanju ovog insekticida na čovjeka te

neopravdanu zabranu uporabe DDT-a smatraju neetičnom. (9) Procjenjuje se da se od zabrane

uporabe ovog insekticida moglo prevenirati preko 50 milijuna smrtnih ishoda malarije u Africi i Aziji.

Činjenica je da je DDT zbog niske cijene dostupan i najsiromašnijim zemljama Afrike (1,4$ godišnje

po domaćinstvu za učinkovitu dezinsekciju), u kojima je uz tuberkulozu i HIV malarija vodeća

zarazna bolest.

1993. je SZO započela s novim programom Global Malaria Control Strategy koji je za razliku od

GMEC bio decentraliziran i usmjeren na lokalno jačanje primarne zdravstvene zaštite, ranije

dijagnosticiranje bolesti, pravovremenu terapiju kao i na prevenciju bolesti dostupnim sredstvima

poput insekticidima tretiranih mreža, zaprašivanja domova, kemoprofilaksu putnika u endemska

područja kao i trudnica i djece u endemskim područjima. Program je obuhvaćao edukaciju za

unaprjeđenje epidemiološkog praćenja malarije i ocjenu učinaka ekoloških, socijalnih i ekonomskih

determinanti na epidemiju. Akcijski plan programa prihvaćen 1995., imao je za cilj do 1997.

obuhvatiti 90% endemskih zemalja, a do 2000. godine smanjiti mortalitet za 20% u odnosu na 1995.

Program se pokazao učinkovitim. 98% zemalja razvilo je nacionalne programe kontrole malarije.

Nažalost u mnogim zemljama, zbog nedostatka financijskih sredstava program je obustavljen ili se

diskontinuirano provodio (10). 2003. je utemeljeno partnerstvo SZO, UNICEF-a, Globalnog fonda

Ujedinjenih naroda (UNDP global fund) i Svjetske banke pod nazivom Roll Back Malaria Partnership

(RBM Partnership) za financiranje i provođenje mjera smanjenja pobola i smrtnosti od malarije za

50% do kraja 2010. i 75% do kraja 2015. Rezultati pokazuju da je u periodu od 2000. do 2015. godine

došlo do pada globalnog morbiditeta i mortaliteta vezanog uz malariju za 37% odnosno 60% (11).

Danas se prevencija malarije temelji na kontroli vektora, kemoprofilaksi i uvođenju cijepljenja u

zemlje u kojima prevladava P. falciparum. Cjepivo Mosquirix TM razvijeno je u GlaxoSmithKline

(GSK) farmaceutskoj kompaniji, a ispitano je na oko 15000 djece iz područja Sub-saharske Afrike

(SSA) koja su primila 4 doze cjepiva (12). Cjepivo sadrži RTS,S antigen koji je dio proteina, kojeg

sporozoit P. falciparum luči prije ulaska u eritrocite. Cjepivo je namijenjeno djeci u dobi od 1-17

mjeseci, a očekivana učinkovitost je 40%. SZO je nakon što je Europska regulatorna agencija EMA

dala pozitivno mišljenje o ovom cjepivu odlučila od 2015. godine uvesti pilot programe cijepljenja

za zemlje SSA.

Danas je oko 3,3 milijarde izloženo malariji, od kojih na afričku populaciju otpada 90%. Godišnje od

malarije umire između 300.000-500.000 ljudi, najviše djece. Prema izvještaju SZO u prvih 9 mjeseci

2015. registrirano je 214 milijuna slučajeva malarije i 438 000 smrti. Čak 80% slučajeva i 78% smrti


6 | 40

2015. zabilježeno je u 15 afričkih država. Među umrlima 70% su djeca u dobi ispod 5 godina. U

Evropskoj Uniji, prema podacima ECDC, godišnje se prijavi oko 11.000 slučajeva malarije, od čega

oko 8.000 izazvane P. falciparum (13).

Epidemija malarije ovisi o kapacitetu vektora, klimatskim prilikama kao i o snazi zdravstvenog

sustava endemske zemlje. Pod kapacitetom vektora podrazumijeva se gustoća, učestalost

hranjenja, dnevno preživljavanje komaraca i dužina razvojnog ciklusa parazita u vektoru. Dnevno

preživljavanje je iznimno važno za vektorski kapacitet, što govori o značenju insekticida u eliminaciji

malarije. Sve zajedno očituje se stupnjem entomološke inokulacije ili godišnjom frekvencijom

uboda komaraca kojim se prenosi zaraza. Ovaj broj u SSA i dijelovima Oceanije dosegne vrijednost

i do 1000, dok je u Aziji i Centralnoj Americi entomološki stupanj inokulacije znatno manji i kreće

od 1 do 10.

Pored vektora ponašanje čovjeka u endemskim krajevima i njegova izloženost zarazi također

određuje epidemiju pri čemu treba uzeti u obzir razlike u prijemčivosti i imunost. Endemičnost

nekog područja, prema SZO, klasificira se temeljem prevalencije malarije u djece dobi 2-9 godina.

Zaraza pri tome označava pozitivan nalaz parazita u krvnom razmazu ili splenomegaliju. Niska

endemičnost odgovara prevalenciji zaraze od 0-10%, umjerena od 11-50%, a visoka endemičnost

odgovara prevalenciji zaražene djece ove dobi većoj od 50% (14).

3.3.1 Malarija u Hrvatskoj

U Hrvatskoj nema autohtonih slučajeva malarije od 1954. godine. Prema izvještajima HZJZ od

eradikacije ove bolesti zabilježena su 423 slučaja, svi uvezeni. Među 201 opisanih u stručnoj

literaturi, u periodu od 1987. do 2006. najviše je pomoraca, a u periodu 2006. do 2014., radnika

tehničkih struka. 80% oboljelih do 2006. i 100% od 2006. do 2014. zarazilo se u Africi, najviše u

Nigeriji. 25% oboljelih do 2006. i 77% u periodu od 2006. do 2014. uzimalo je kemoprofilaksu.

Najviše je bilo zaraženih s P. falciparum, 60%, s P. vivax , 16%, a s P. ovale i P. malariae vrlo malo.

Evidentirane su i kombinirane infekcije s dva različita uzročnika. Opisan su i 3 slučaja malarije

izazvane transfuzijama krvi koje su primljene izvan Hrvatske u endemskim zemljama (15,16).

3.4 Karakteristike uzročnika malarije

Uzročnici malarije su paraziti iz carstva Protista, podcarstvo, Protozoae, red Haemosporidae,

porodica Plasmodidae, rod Plasmodium. Danas je oko 130 plazmodija klasificirano u animalne i

humane. Za razliku od čovjeka, u životinja: majmuna, ptica i reptila, plazmodiji parazitiraju bez

posljedica za domaćina. Humani paraziti su: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,

Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Plasmodium coatneyi,

Plasmodium cynomolgi i Plasmodium simium. Posljednja 4 mogu zaraziti osim čovjeka i majmune.

Osnovno svojstvo uzročnika je da se enormno brzo i učinkovito razmnožava u humanim stanicama,

hepatocitima i eritrocitima.

Uzročnici malarije su različito zemljopisno zastupljeni. Razlikuju se prema vremenu inkubacije,

kliničkoj slici i ishodu bolesti. Morfološke razlike postoje među razvojnim oblicima P. falciparum, P.

vivax, P. malariae, P. ovale i P. knowlesi u eritrocitima kako je to prikazano na slikama 3-7. Oznake

1-7 odgovaraju različitim razvojnim stadijima. Tako broj 1 na slici 3. odgovara ranom trofozoitu, 2


7 | 40

zrelom trofozoitu, 3 ranom šizontu, 4 zrelom šizontu, mikrogametocitu i makrogametocitu 5 i 6 (17).

P. falciparum (Slika 3) je odgovoran za preko 50% slučajeva malarije globalno. Prevladava u

tropskim i suptropskim područjima Afrike i izaziva najteže oblike malarije tzv. malignu malariju

tercijanu ili tropsku malariju. Inkubacija bolesti traje 8-11 dana. P. falciparum snažno replicira u

ciklusima od 36-48 sati u zrelim i nezrelim oblicima

Slika 3. P.falciparum eritrocita, ali i unutar tkiva, tako da broj parazita u

krvi nije mjera težine bolesti. Pored fatalnog ishoda

moguće su i teške kronične posljedice malarije

poput mentalne retardacije, hemiparaze, kortikalne

sljepoće, afazije i cerebralne ataksije. P. vivax (Slika

4) široko je zemljopisno rasprostranjen i izaziva oko

40% svih slučajeva malarije. Prevladava u Aziji i

Južnoj Americi i samo nekim dijelovima Afrike.

Bolest može u akutnoj fazi biti teška, ali ne kao

tropska malarija. P. vivax u razvojnom putu u jetri

može razviti hipnozoit, formu u kojoj parazit miruje.

Slika 4. P.vivax

Inkubacija traje 10-17 dana (mjeseci ili godina). Bolest se nakon 3-8 tjedana povlači, ali su recidivi

mogući kroz nekoliko mjeseci ili godina u obliku blage ili srednje tešku malarije tercijane. Od

kliničkih simptoma tijekom latentne infekcije prisutna je splenomegalija i leukopenija. Posebnost je

ovog parazita je veći afinitet prema retikuloctima nego zrelim eritrocitima. Osobe bez Duffy

antigena na eritrocitima otporne su na zarazu P. vivax.

Slika 5. P. ovale Slika 6. P. malariae

P. ovale (Slika 5)najčešći je uzročnik malarije u tropima, zapadnoj Africi, Južnoj Americi i otocima

zapadnog Pacifika. Morfološki i biološki najsličniji je P. vivax. Može zaraziti Duffy antigen negativne

osobe, zbog čega je u Africi učestaliji od P. vivax. Izaziva blaže oblike malarije tercijane. Inkubacijski

period traje 10-17 dana, a razvojni ciklus 48 sati. P. malariae (Slika 6) je široko rasprostranjen i

dominirao je u Hrvatskoj. Izaziva oko 7% svih slučajeva malarije koja se zbog dužeg (3 dana)

replikacijskog ciklusa naziva malarija kvartana. Ovaj parazit napada samo zrele eritrocite, a razina

razmnožavanja je niska, zbog čega je inkubacija duža i traje 27 do 40 dana. Iznenadni napadi

groznice traju duže nego u infekciji drugim vrstama uzročnika malarije. Ako se ne liječi parazit se u


8 | 40

formi hipnozoita može zadržati u jetri doživotno pri čemu mogu s vremenom razviti nefrotski

sindrom.

P. knowlesi (Slika 7) prevladava u jugoistočnoj Aziji, gdje je odgovoran za 70% slučajeva malarije.

Osim u čovjeka parazitira i u kratkorepih i

dugorepih makaki majmuna. Niska razina i

kratak ciklus razmnožavanja od samo 24 sata,

temperatura i groznica praćena hladnim

znojenjem je svakodnevna (malaria

quotidiana) zbog čega može izazivati teže

oblike bolesti. Na slici 7 prikazani su svi

razvojni oblici P. knowlesi. Razvojni put

trofozoita je označen brojevima 2-15,

šizonta16-23, a spolne forme,

makrogametocit

i mikro gametocit označeni su brojevima 24 i

25 (18).

Slika 7. P. knowlesi

3.4.1 Razmnožavanje uzročnika malarije

Plazmodiji imaju tri razvojna ciklusa, spolni u vektoru komarcu i 2 nespolna u čovjeku.

Spolno razmnožavanje povezano je sa 30-40 vrsta komaraca iz porodice Anopheles. Ovi komarci su

rasprostranjeni u cijelom svijetu osim na Antarktici. Razvojni ciklusi uzročnika malarije prikazani su

na slici i označeni brojevima 1-16.

Ženka komarca usiše krv malarijom zaraženog čovjeka, u kojoj su gametociti, spolni oblici parazita,

mikrogametociti ( ) i makrogametociti ( ) (1) U želucu komarca njihovim spajanjem razvija se

zigota (2).


9 | 40

3.4.1.1 Spolno razmnožavanje ili sporogonija na slici 9 označeno je brojevima 1-6.

Zigota sazrijeva u pokretnu ookinetu (3)

koja prolazi kroz stijenku želuca komarca

i razvija se u oocistu (4), a oocista u

sporocistu (5). Sporocista dospijeva u

žljezde slinovnice komarca, gdje nakon

što se u njoj dijeljenjem razvije veliki broj

sporozoita puca (6), a oslobođeni

sporozoiti slinom koju ženka koristi pri

ugrizu ulaze u krv čovjeka na ubodnom

mjestu (7).

Slika 9. Životni ciklus uzročnika (18)

3.4.1.2 Nespolno razmnožavanje uzročnika ili šizogonija,

Nespolno razmnožavanje ili šizogonija odvija se u zaraženom čovjeku. Primarna ili tkivna šizogonija

u hepatocitima označena je na slici 9 brojevima 8-10, a sekundarna u eritrocitima označena

brojevima 11-16. Sporozoiti krvlju od mjesta uboda brzo dolaze do jetre, ulaze u hepatocite u

kojima se kroz 6 -10 dana razvijaju merozoiti. Treba napomenuti da neki od sporozoita P. vivax i P.

ovale ostaju u stanju hibernacije (hipnozoiti ili dormanti) koja je od značenja za kliničku sliku

malarije. Iz svakog sporozoita nastaje oko 20000-30000 merozoita. U ovoj fazi razmnožavanja

(vrijeme inkubacije) nema simptoma zaraze. Vrijeme inkubacije je različito od 8 do 30 dana, a

zahvaljujući latentnim formama parazita u jetri inkubacija P. vivax i P. ovale može trajati duže,

mjesece ili godine. Kada dođe do pucanja zaraženog hepatocita u jetri (10), merozoiti se oslobađaju,

ulaze u krv, kroz srce dolaze u pluća i nastavljaju put

cirkulirajući krvlju gdje ulaze u eritrocite (11) (19). Merozoiti u

eritrocitima prolaze razvojni put od trofozoita (12) i šizonta

(13), pucanjem kojeg se oslobađa se 8-32 novih merozoita.

Oni dijelom propadaju, a dijelom zaraze nove eritrocite (14).

Merozoiti se u eritrocitu mogu razviti i u muške i ženske

gamete (15 i 16) spolne forme parazita, koje će ako ih ženka

komarca usiše krvlju poslužiti spolnom razmnožavaju

Slika 10. Pucanje šizonta plazmodija u komarcu (1-6).

Svakim ciklusom razmnožavanja uzročnika u eritrocitima oslobađa se 6-20 puta veći broj merozoita

(Slika 10). Zavisno o vrsti uzročnika ciklus traje 24 sata (P. knowlesi), 48 sati (P. falciparum, P. vivax

i P. ovale) ili 72 sata (P. malariae). Kada se ponovi nekoliko ciklusa nespolnog razmnožavanja, što

je 6-8 dana po izlasku merozoita iz jetre, količina parazita u krvi naraste na 50 uzročnika/µL ili oko

100 milijuna u krvotoku, što je uzrokom pojave simptoma bolesti, vrućice, groznice i jakog znojenje.

U ovoj fazi infekciju je moguće dokazati antigenskim testom ili mikroskopiranjem krvnog razmaza

ili guste kapi. Merozoiti ulaze u eritrocit vezanjem na eritrocitnu membranu. Receptor za P.

3

2 1

1

5 6

4

4

7

1

8

1 9

1

10

11 13

14

15

12 16


10 | 40

falciparum je sijalična kiselina na glikoforinima eritrocitne membrane i Gerbich antigen (G 1, 2 ,3, i

4), a za P. vivax i P. knowlesi Duffy antigen Fya i Fyb (1).

Osobe krvne grupe O otporniji su na teže oblike bolesti izazvane P. falciparum, nego osobe krvne

grupe A, što se prema istraživanjima švedskih znanstvenika povezuje s lučenjem proteina rifina.

Ovaj protein ima afinitet za eritrocite krvne grupe A, na čiju se površinu lijepi zbog čega nastaju

rozete eritrocita koje otežavaju protok krvi kroz kapilare i pridonose patogenezi zaraze ovim

uzročnikom (20). Otpornost prema uzročnicima malarije imaju i osobe homo ili heterozigoti za S, C

i E hemoglobinopatije, anemije izazvane nedostatkom enzima G6PDH i anemije srpastih eritrocita.

Smatra se da je uzročnik malarije imao značajan udio u oblikovanju humanog genoma te da su

vremenom selektirane otporne varijante krvno-grupnih antigena i hemoglobina koji rezultiraju

eritrocitima otpornijim na ulazak i razmnožavanje plasmodija. Dokaz ovoj tvrdnji je distribucija S, C

i E hemoglobinopatija, anemije izazvane nedostatkom enzima G6PDH, anemije srpastih eritrocita i

Kg O koje se zemljopisno preklapaju sa endemskim područjima za malariju u Africi. Nekoliko je

mehanizama ove rezistencije: reducirana replikacija zbog smanjenog pritisak kisika u eritrocitima,

smanjena adherencija patogena, reducirana invazija patogena i replikacija zbog gustoće

hemoglobina (21,22).

3.5 Patogeneza

Patološki procesi u malariji primarno se odvijaju unutar vaskularnog sustava. Ovi procesi su

posredovani humoralnim, vaskularnim i hematološkim faktorima koji dovode do promjena na

endotelu krvnih žila, na koje se lijepe zaraženi eritrociti rezultat čega je pojačana sekvestracija

eritrocita, mikrovaskularna kongestija i tkivna hipoksija. Kod zaraze P.falciparum reducirana je

mikrocirkulacija zbog citoadherencije posredovane proteinima parazita poput transmembranskog

proteina 1 (PfEMP1), rifina i sekvestrina. Ovi proteini se javljaju na površini zaraženog eritrocita u

obliku izraslina 12-15 sati nakon zaraze zbog kojih eritrociti postaju ljepljivi. Sljepljivanjem eritrocita

formiraju se rozete s nezaraženim eritrocitima i dolazi do aglutinacije, te do intravaskularne

akumulacija trombocita (23). U zaraženim eritrocitima, a kasnije u makrofagima javljaju se

nakupine hemozoina, crnog malarijskog pigmenta, koji nastaje digestijom i razgradnjom

hemoglobina u parazitu.

Reducirana mikrocirkulacija u glavnim kapilarama i postkapilarnim venulama najizraženija je u

mozgu, manje u srcu, očima, jetri, bubrezima, probavnom traktu i masnom tkivu, a ima za posljedicu

laktičnu acidozu, disfunkciju vitalnih organa, cerebralnu ishemiju i smrt. Laktična acidoza značajan

je prediktor ishoda bolesti kod malarije izazvane P. falciparum. (24). Oslobađanje proupalnih

citokina TNF-α, IL-1, IL-6 i drugih dovodi do sistemske upale reakcije kao u sepsi (25).

Anemija koja se javlja tijekom malarije posljedica je hemolize izazvane povećanim raspadanjem

eritrocita zaraženih i nezaraženih, smanjenom sposobnošću slezene u njihovoj sekvestraciji i

razgradnji i povećanoj koncentraciji TNF-α. Hemoliza eritrocita i hemnoglobinurija mogu nastati i

kao posljedica imune intravaskularne hemolize. Naime, promjene antigena na eritrocitima dovode

do imunizacije i antitijelima posredovane destrukcije eritrocita, što može dovesti do

hiperbilirubinemije, oštećenja bubrega i jetre. Anemija i povišena temperatura povećavaju srčani

volumen što može biti fatalno za bolesnike sa kroničnom insuficijencijom srčanog mišića.


11 | 40

3.6 Klinička slika

Malarija je bolest koja dugo traje, neliječena i 3 do 5 godine, a zavisno o uzročniku može recidivirati.

Recidivi se javljaju unutar 6 mjeseci, ali i nakon toga. Karakteristični su za malariju izazvanu P. vivax

i P. ovale, a nastaju reaktivacijom hipnozoita u jetri. Rekrudescencije koje izazivaju zaostali otporni

paraziti pridružene su zarazama P. falciparum i P. malariae, a javljaju se unutar 6-8 tjedana po

završenom liječenju. Na zarazu malarijom naročito su osjetljivi djeca, trudnice,

imunokompromitirani i splenektomirani bolesnici, ali i zdrave osobe bez prethodnog kontakta s

uzročnikom. U odraslih osoba već ranije zaraženih, de novo infekcija zbog djelomične imunosti

razvijene po primarnoj infekciji, može proći bez simptoma ili s blagim općim simptomima zaraze

(26).

Prema uzročniku kliničku sliku karakterizira učestalost malaričnih napada koja korelira s ciklusima

šizogonije u eritrocitima, pa se napadi izmjenjuju svaki, svaki treći ili četvrti dan. Malarija izazvana

P. falciparum je najteža i zove se maligna malarija tercijana ili tropska malarija. Malarija izazvana

P. malariae naziva se malarija kvartana, izazvana s P. vivax benigna malarija tercijana, s P. ovale,

malarija tercijana ovale, a s P. knowlesi svakodnevna ili malarija quotidijana.

Primarna infekcija: Nakon inkubacije koja varira od oko 8-30 dana u kojem vremenu se merozoiti

oslobađaju iz hepatocita, bolest započinje malaričnim napadom. Ovom napadu prethodi povišena

temperatura i opći simptomi zaraze koji traju 3-4 dana ali se napad može javiti iz punog zdravlja.

Počinje drhtavicom koja traje 15 do 60 minuta praćena osjećajem straha. Javlja se glavobolja,

zujanja u ušima, mučnina, povraćanje i bolovi u leđima. Temperatura se naglo penje na 40°C i više

i traje dva do četiri sata, u težim oblicima i do 24 sata. Konačno se temperatura naglo spusti uz

obilno znojenje, a bolesnik pada u dubok san nakon kojeg se dobro osjeća. Ostali simptomi vezani

su uz anemiju i anoksiju tkiva i razvijaju se kasnije u bolesti. Ukoliko se primjeni terapija, paroksizmi

malarije prestaju i bolesnik se oporavi. Ukoliko se ne liječi bolest perzistira nekoliko godina, nakon

čega nestaje uz moguće recidive. Recidivi su blaga slika primarne infekcije. U endemičnim

područjima neliječene osobe budu izložene višestrukom zaražavanju, a ako su zaraženi P. vivax i P.

malariae mogu razviti kroničnu infekciju, koja traje 20 i više godina. Ovaj oblik malarije je

karakteriziran izrazitom anemijom, kaheksijom, povećanom i tvrdom slezenom i povećanom

jetrom. Boja kože je pepeljasta zbog bilirubinemije nastale jakom razgradnjom hema i pigmentacije

eritrocita hemozoinom. Najčešće komplikacije malarije su hemolitička anemija, ruptura slezene,

hepatitis i nefritis, a kod trudnica pobačaj ili prerani porođaj. Komplikacije su uglavnom

karakteristične za za zarazu s P. falciparum (1)

3.7 Imuni odgovor

Imuni odgovor u malariji, prirodni i stečeni, stanični i humoralni usmjeren je na eritrocitnu formu

parazita i to merozoit slobodan u krvi, dok je učinkovitost imunog odgovora na sporozoite u tkivima

ograničena. Imunost koja se razvije zbog toga nije potpuna ili sterilna, već djeluje na klinički tijek

bolesti, smanjuje parazitemiju i smrtnost, ali ne eliminira uzročnika (premunicija). Imunost se

razvija sporo, kako zbog genetskih različitosti uzročnika malarije tako i razvojnih formi u tkivima i

stanicama. U područjima stabilne endemičnosti imunost se razvije rano. U tim područjima djeca su

prvih mjeseci većinom zaštićena pasivno majčinim antitijelima. Rizik od teških oblika malarije raste

od 4 mjeseca starosti pa do 2, čak i 4 godine.


12 | 40

Imunost se različito manifestira u različitim područjima i dobnim skupinama. Primarna infekcija, a

potom multiple infekcije dovode do razvoja dugotrajnije djelomične imunosti (27).

Humoralni odgovor temelji se na antitijelima IgG i IgM klase koja reagiraju s velikom paletom

antigena parazita. IgE antitijela mogu se također dokazati, posebno u teškim oblicima bolesti, što

se tumači visokom razinom TNF-α. Mehanizam djelovanja antitijela je različit. Opsonizacija reducira

invaziju merozoita i dovodi do inhibicije intraeritrocitnog rasta, pojačava i ubrzava eliminaciju

zaraženih eritrocita, time i njihovu sekvestraciju u kapilarama. CD4 stanična imunost je odlučujuća

za zaštitu od eritrocitnih oblika parazita, dok CD8 nije jasna. Osim efektorske funkcije CD8 u tkivnoj

fazi infekcije, pripisuje se i funkcija regulacija imunosupresije kroz modulaciju upalnog odgovora u

primarnoj infekciji (28). Stečena imunost ne traje dugo, najviše do godinu dana.

3.8 Laboratorijska dijagnostika

Mikrobiološko dokazivanje malarije provodi se metodama direktnog dokazivanja parazita ili

dijelova parazita i indirektnim metodama kojima se dokazuju antitijela na uzročnike.

3.8.1 Direktne metode:

3.8.1.1 Mikroskopski nalaz parazita u gustoj kapi i razmazu krvi: Zlatni standard u dijagnostici

malarije je dokaz parazita mikroskopiranjem guste kapi krvi obojene po Romanowskom ili Giemsi.

Iako je metoda stara koliko i otkriće parazita zbog nedostatnosti mikroskopa nije dostupna u

mnogim dijelovima SS Afrike. Osjetljivost metode je osrednja, tako da je moguće detektirati

infekciju kod 10-100 parazita/µL krvi. Negativan nalaz kod bolesnika sa simptomima ne isključuje

malariju. Pri sumnji na primarnu infekciji, negativan nalaz treba ponoviti 3x u razmacima 12-24 sata

ili kraćim. Krvni razmaz obojen na isti način služi diferencijaciji uzročnika malarije za što je potrebno

iskustvo (29). Pored mikroskopije svjetlosnim mikroskopom razvijena je i nešto osjetljivija metoda

detekcije patogena fluorescentnim mikroskopom, nakon bojanja razmaza krvi fluorescentnim

bojama.

Osim postavljanja konačne dijagnoze, pozitivan nalaz dobiven mikroskopskim pregledom guste kapi

izražava se postotkom zaraženih eritrocita. Postotak veći od 2% upućuje na malariju izazvanu P.

falciparum. 5 % parazitemije znak je teškog oblika bolesti i indicira promptnu parenteralnu terapiju

antimalaricima. Nalaz crnog pigmenta hemozoina u zrelim eritrocitinim i neutrofilima upućuje na

lošiju prognozu bolesti (30).

3.8.1.2 Brzi test za dokazivanje antigena u krvi (Slika 12): na poticaj SZO razvijeni su brzi testovi na

antigene uzročnika malarije za čije izvođenje nije potrebna oprema, električna energija niti posebno

iskustvo i vještina. Brzi testovi su u naravi imunokromatografski

testovi kojima se dokazuju antigeni parazita kao: P. falciparum

specifičan antigen HRPII (Histidin Rich Protein II) ili enzim

laktatdehidrogenaza (LDH), dok za ostale vrste parazita se dokazuje

aldolaza i panspecifični LDH. Ovaj test se koristi u ispitivanju osoba

koje se vraćaju iz malaričnog područja, kako bi se isključila zaraza.

Slika 12. Brzi antigenski test


13 | 40

Sekrecija solubilnog antigena, glikoproteina HRPII, specifičnog za P. falciparum započinje u

šizogoniji, a na kraju ciklusa je najviša. Na tržištu ima više od 100 različitih kromatografskih testova.

Osjetljivost antigenskog testa je oko 10 parazita/µL. Klinička osjetljivost testa kreće se od 86.7% do

93.4%, a specifičnost od 98.2% do 99.3% (31).

3.8.1.3 Molekularne metode: PCR metoda je metoda izbora u detekciji uzročnika malarije. Ova

metoda je visoke osjetljivosti (>90%) i može dokazati 1 parazit/µL ili manje, što odgovara 0,0001%

zaraženih eritrocita u krvi. Očekuje se u budućnosti mogućnost diferencijacije plazmodija

molekularnim multipleks testovima na mikročipova.

3.8.1.4 Ostale direktne metode: u eritrocitima parazit je moguće dokazati nekim od brojača krvnih

stanica i protočnim citometrima.

3.8.2 Indirektne metode dokazivanja

Indirektnim se metodama dokazuju antitijela na uzročnike malarije. Testovi za dokazivanje antitijela

koriste se u svrhu povijesnog otkrivanja malarije, točnije kada se želi provjeriti mogući kontakt

ispitanika s ovim uzročnikom u vremenskom okviru od nekoliko mjeseci. Koristi se u testiranju osoba

koje su bile ili mogle biti izložene riziku od zaraze malarijom, kao što su davatelji krvi i trudnice.

Antitijela u krvi (IgG) javljaju se nakon tjedan dana po infekciji, a već nakon mjesec dana njihov titar

pada, da bi nakon nekoliko mjeseci po izlječenju potpuno nestala. U njihovom dokazivanju koristi

se test indirektne imunofluorescencije (IFA) ili EIA/ELISA test. Test indirektne imunofruorescencije

(IFA) je specifičan i osjetljiv, ali se izvodi manualno zbog čega nije prikladan za velike serije kao što

je testiranje davatelja krvi, a rezultati su proizvod subjektivne ocjene. Testom nije moguće u jednom

preparatu diferencirati antitijela na više od 1 uzročnika. Obično se dokazuju antitijela na P.

falciparum, uz moguću križnu reaktivnost s antitijelima na P. vivax. U svrhu serološkog ispitivanja

češće se koriste EIA/ELISA testovi koji u dokazivanju antitijela koriste rekombinantne antigene,

specifične za merozoite više vrsta ili svih uzročnika malarije. Dokazuju se antitijela IgG, IgM i IgA

klase imunoglobulina.

3.8.2 Ostali laboratorijski nalazi

Hematološki i biokemijski pokazatelji malarije nisu specifični. Prema učestalosti povišena aktivnost

LDH je najčešća i javlja se u 80% oboljelih, zatim trombocitopenija u 60% koja osim toga korelira s

težim oblicima P. falciparum malarije. Hiperbilirubinemija zbog povećane razgradnje hema se javlja

u 40% oboljelih. Anemija, normocitna s izraženom poikilocitozom i anizocitozom javlja se u 30%, a

povećana aktivnost jetrenih aminotransferaza, pri čemu omjer AST/ALT nije od značenja u 25%

oboljelih. U fazi malaričnog napada može biti prisutna leukocitoza, a kasnije leukopenija s velikim

mononuklearima. Od koagulacijski parametara produženo je protrombinsko vrijeme (PT) i

aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV), snižen je fibrinogen, a porast d-dimera

upućuje na razvoj diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Od ostalih biokemijskih

parametara značajna je hipoglikemija koja je posljedica visoke konzumpcije glukoze od strane

parazita (pentoza monofosfatni put), stoga nizak šećer u krvi upućuje na visoku parazitemiju (32).


14 | 40

3.9 Kemoprofilaksa i liječenje

Preventivno se provodi terapija antimalaricima, prije odlaska, za vrijeme boravka u endemičnim

područjima i po povratku. Vrsta lijeka određuje se: prema osobi pri čemu posebno se pazi ako se

radi o trudnicama i djeci, osobama koje teško podnose lijekove, koje imaju nedostatak G6PD u

eritrocitima ili psorijazu.

Prema vremenu do putovanja u endemsko područje, budući se terapija može uzimati 1x tjedno kroz

4 tjedna ili dnevno kroz 7 dana, što omogućava putovanje već nakon dvodnevne terapije. Prema

vrsti uzročnika koji prevladava i prema već prisutnoj rezistenciji uzročnika na antimalarike. Liječenje

malarije počiva na antimalaricima koji se dijele na: tkivne šizontocide, hipnozointocide, krvne

šizontocide, sporozontocide i gametocide, a koriste se kao monoterapija ili u kombinaciji sa

sulfonamidima ili antibioticima poput klindamicina i tetraciklina. Prema strukturi to su 4-

supstituirani kinolini (kinin, klorokin, meflokin), 8-supstituirani kinolini (primakin), bigvanidi

(progvanil), artemizinini (artesunat), diaminopirimidini (pirimetamin), a od sulfonamida sulfadiazin,

sulfadoksin. U tablici 1 prikazani su lijekovi koji se koriste u liječenju malarije i njihovo djelovanje

(33,34). Ukoliko se ne radi o teškom obliku malarije terapiju antimalaricima treba započeti tek

nakon što se malarija dijagnosticira. Terapija zavisi o tri faktora: a) vrsti uzročnika: svi ne razvijaju

hipnozoite u jetri, b) kliničkom statusu: nekomplicirana malarija se liječi peroralnim antimalaricima

ili bolesnik ima tešku bolest ili visoku parazitemiju kada se terapija provodi parenteralno, c) procjeni

zaraze rezistentnim uzročnikom, a prema mjestu zaražavanja. Provjerava se da li je kod oboljelog

provedena preventivna kemoprofilaksa i kojim lijekom, kako se isti ne bi koristio u liječenju.

Protokoli i preporuke za liječenje malarije mogu se naći na stranicama SZO.

Tablica 1. Antimalarici i njihovo djelovanje (32)

Cilj: Očekivani učinak: Vrste lijekova

Eritrocitni šizonti Djeluje na eritrocitne forme zaustavlja kliničku bolest

Klorokin, artemizinini, kinin, amodiakin, , lumefantrin, atovakvon, sulfadoksin, klindamicin*, progvanil*

Tkivni (jetreni) šizonti Djeluje na tkivne razvojne forme i spriječava ulazak parazita u krv

Primakin, pirimetamin, progvanil i tetraciklin

Gametociti Djeluje na gametocite i tako sprječava zarazu komaraca i zaustavlja daljnji prijenos na ljude

Primakin, artemizinin i kinin (slabo)

Hipnozoiti Djeluje na P.ovale i P.vivax u jetri i spriječava reaktivaciju bolesti

Primakin i tafenokin

Sporozoit Djeluje na razvoj gametocita, tako da se u komarcu ne mogu razvijati

Primakin, progvanil, klorogvanil

Praćenje učinkovitosti liječenja je važno i provodi se brojem zaraženih eritrocita. Kod teških

slučajeva u kojima parazitemija prelazi 10% i kada su prognostički pokazatelji loši primjenjuje se

eksangvino transfuzija. Postupak izmjene krvi nosi rizik od febrilnih i alergijskih reakcija, cerebralne

hemoragije i sepse (35).

Malarija je jedna od rijetkih bolesti koje su iskorijenjene u Europi. Budući da rizik od povratka

malarije i drugih emergentnih bolesti određuje vektorska sposobnost (receptivnost), ali i broj


15 | 40

zaraženih osoba koje se kreću u prostoru (ranjivost), u uvjetima klimatskih promjena kojima

svjedočimo, potrebno je provoditi nadzor nad vektorima i osobama u riziku od malarije. Veća je

vjerojatnost, da će se jednom postignuta eradikacija održati gdje su vektorski kapaciteti niski i gdje

se provode mjere prevencije. Pri tome treba imati na umu da prirodne i umjetno stvorene

katastrofe poput ratova mogu pogodovati

ponovnom vraćanju malarije (30,36).

4. MALARIJA I TRANSFUZIJA KRVI

Rizik od zaraze transfuzijama krvi po 1 primljenoj dozi krvi/krvnog pripravka kreće se od neznatnog

do vrlo niskog. Za bakterijske infekcije on je oko 1:100 000 doza, dok se za virusne, za koje je

uspostavljeno testiranje krvi kreće oko 1:1 milijun i niže, što zavisi o primijenjenom testu i

epidemiološkim karakteristikama populacije iz koje se davatelji regrutiraju. Rizik od prijenosa zaraze

krvlju se povećava s brojem primljenih pripravaka, a najviši je za imunokompromitirane primatelje

krvi na dugotrajnoj hemoterapiji (38).

Među 77 mogućih prijetećih patogena, za koje se ne provodi testiranje davatelja krvi, prevladavaju

RNA virusi i paraziti koje na čovjeka prenose vektori. To su virus Dengue, Chikungunya, Zyka i Ross

River groznice i paraziti vrste Plasmodium i Babesia. Za većinu ovih uzročnika rizik je zemljopisno

različito raspoređen, a najmanji je za stanovnike sjeverne hemisfere pa tako i zemlje Europe.

Globalizacija ubrzana unaprjeđenjem komunikacije dovodi do rizika od ovih bolesti i tamo gdje one

ne egzistiraju. U domicilnu zemlju ih donose stanovnici među kojima i davatelji krvi sa svojih

turističkih putovanja i boravaka druge vrste u endemskim zemljama, pri čemu su vektorske bolesti

najučestalije (38). Da bi se transfuzijama krvi prenio neki uzročnik mora: a) perzistirati u krvi bez

simptoma duži period vremena ili mora imati dugi inkubacijski period prije pojave simptoma akutne

zaraze b) mora biti otporan na uvjete skladištenja i preradu krvnih pripravaka. Uzročnik malarije

zadovoljava ove kriterije i godinama predstavlja ozbiljnu poteškoću u transfuzijskom liječenju

bolesnika malarijom zahvaćenih zemalja.

Ad a) Asimptomatska infekcija Molekularne metode dovele su do novih spoznaja u vezi s životnim

ciklusom parazita Plasmodium spp. Naime, dugo se smatralo da liječena i neliječena zaraza

plazmodijima ograničeno traje, za P. falciparum to je 1-3 godine, P. vivax 3-4. Za p. ovale, kao i za

P.vivax dugotrajna zaraza tumačila se latentnim tkivnim formama parazita tzv. hipnozoitima,

međutim novijim istraživanjima i mogućnostima laboratorijske potvrde infekcije dugotrajne okultne

infekcije dokazane su i za P. falciparum i P. malariae koji nemaju latentnih forma (hipnozoiti)

parazita u jetri. Ovo nosilaštvo za P. malariae traje od 15-50 godina (39). Radi se o osobama koje su

razvile djelomičnu imunost višestrukim izlaganjem zarazi ili nedostatnom liječenju po primarnoj

infekciji, zbog čega su uspostavile kontrolu nad parazitom, koji nastavlja životni ciklus niskom

replikacijom u eritrocitu, slezeni i placenti. Ove osobe nisu imune na reinfekciju istim ili drugom

vrstom plazmodija. Budući nema simptoma bolesti, osobe s okultnom zarazom mogu ne prepoznaju

se i mogu proći predonaacijsku evaluaciju kao davatelji krvi. Meta analiza koja je obuhvatila 29 u

litaraturi opisanih slučajeva transfuzijom i transplantacijom prenesene malarije izazvane P.

falciparum, pokazala je da ovaj uzročnik nastavlja eritrocitni ciklus bez evidnetnih simptoma kod

domaćina više godina (40).


16 | 40

Slika 13. Razmak od izlaganja davatelja krvi riziku od malarije do prijenosa malarije na primatelja

krvi (prema Ashley & White)(40).

U 50% davatelja, faza latencije otkrivena kroz oboljelog primatelja krvi, trajala je 2 godine, a u 34%

duže od 4 godine do najviše 13, od izlaganja davatelja riziku, kako je prikazano na slici 13. Svi

davatelji su riziku bili izloženi dugotrajno, bilo da su rođeni ili dugo boravili u endemskom području,

što navodi na zaključak da ta grupa davatelja nosi najveći rizik od malarije. Jednako tako su rezultati

testiranja rizičnih davatelja u UK u periodu od 2011. do 2013., a koje je obuhvatilo preko 138.000

osoba, pokazali da je njih 1170 (3,1%) imalo antitijela, a zaraza je dokazana ispitivanjem

plazmodijske DNA samo u njih 14 (0,01%). Svih 14 rođeni su u Africi ili Aziji, a samo troje od njih je

preboljelo malariju (41).

Ad b) Vrste pripravaka i preživljavanje parazita Parazit se prenosi svakim krvnim pripravkom koji

sadrži eritrocite. Tako je prijenos malarije osim punom krvlju i koncentratima eritrocita, dokazan u

koncentratima trombocita i leukocita (42,43). U eritrocitima konzervirane krvi koji su namjerno

zaraženi P. falciparum, parazit ostaje vijabilan do 14 dana na +4ᵒC (44). Opisan je samo jedan slučaj

prijenosa svježe smrznutom plazmom (SSP), transfundiranom 24 sata od zamrzavanja (45). Većina

oboljelih primatelja krvi liječena je staničnim krvnim pripravcima sa ili bez SSP, zbog čega je teško

procijeniti infektivnost plazme. Look-back postupci provedeni u SAD u periodu od 1990.-2000. zbog

14 davatelja zaraženih malarijom pokazali su da nije došlo do prijenosa uzročnika na ispitane

primatelje njihove plazme (46). Ispitivanje prijenosa malarije plazmom 35 zaraženih davatelja

provedeno 1943. nije rezultiralo prijenosom malarije smrznutom i liofiliziranom plazmom, a

tekućom je zabilježen prijenos u 1 od 12 primatelja unutar 7 dana od transfuzije (47). Prijenos

malarije nije zabilježen stabilnim derivatima plazme, što je potvrđeno administrativnim praćenjem

pobola među primateljima tih pripravaka nakon što su davatelji prijavili rizik od malarije kao

postdonacijske informacije (48). Preporukama SZO U SAD se davatelji plazme za frakcioniranje

(source plasma) ne isključuju temeljem rizika od zaraze malarijom. Prema mišljenju Centra za

evaluaciju bioloških preparata i istraživanje (CBER), Ministarstva zdravlja SAD i kolaborativnog

centra FDA, ova odredba, kao i odluka da se SSP davatelja krvi s postdonacijskom prijavom rizika od

malarije ne povlači, podupire se činjenicom da do sada nije prijavljen niti jedan slučaj malarije

izazvane plazmom niti davatelja s PDI na koje u SAD otpada 16% svih postdonacijskih informacija.

GO

DIN

E

Slučajevi PT-M


17 | 40

Procijenjeno je da se 1/3 SSP u SAD koristi u transfuzijskom liječenju. Minimalna infektivna doza

određena za P.vivax je 10 parazita u krvnom pripravku što odgovara 0,04 parazita/ml krvi. Ovu

količinu parazita u krvi testiranjem najosjetljivijim molekularnim testom (osjetljivost 0,4

parazita/mL) nije moguće dokazati. Prosječna količina parazita nađena u davatelja krvi povezanih s

prijenosom malarije na primatelja iznosila je 280 000 parazita/mL krvi (49). Zemlje sa razvijenom

transfuzijskom djelatnošću za davatelje krvi imaju standardizirane postupke predonacijske

evaluacije rizika od nerezistentnih bolesti i protokole za postupanje s davateljima u riziku. U tim

postupanjima nema bitnih razlika jer nakon što se rizik kod davatelja utvrdi ili na njega posumnja

mjere za njegovo otklanjanje se svode na privremenu ili trajnu zabranu davanja krvi, testiranje

rizičnih davatelja i njihovo isključivanje i kada je moguće primjenu inaktivacije patogena in vitro. U

Europi sukladno Direktivi 2002/98/EC primjenjuju se mjere osiguranja krvi od prijenosa malarije

krvnim pripravcima, stoga su razlike među zemljama Europe u postupanju minimalne i odnose se

na definiranje statusa rezidenata endemskih zemalja, dužine trajanja zabrane davanja krvi i

provođenju testiranja. Različitost pristupa i mjera posljedica su udjela davatelja krvi s rizikom od

malarije i učestalosti postransfuzijske malarije. Iako su ove dvije varijable u obrnutoj proporciji kao

i kod svih patogena koje je moguće prenijeti krvlju, teži se nultom riziku. Udio davatelja krvi s rizikom

od malarije u Europi varira i kreće se od 0,003% do 0,43% (50). Postotak odbijenih davatelja viši je

u Francuskoj, Ujedinjenom kraljevstvu (UK) i Belgiji, zemljama s velikim brojem emigranata iz

endemskih područja, nekadašnjih kolonija ovih država. U SAD godišnje oko 1-2% davatelja bude

izloženo riziku od malarije, najviše turista koji posjećuju Meksiko (41%), Centralnu i Južnu Ameriku,

Karibe i Oceaniju (51,52). U Meksiku se zarazi manje od 1% oboljelih od malarije u SAD, a nije

zabilježen niti jedan slučaj PT-M. Učestalost PT-M je stabilno nizak. Od 1994.-2004. zabilježeno je

ukupno 10 slučajeva transfuzijom prenesene malarije u Europi, 7 u Italiji, 2 u UK i 1 slučaj u

Francuskoj (16). U SAD od 1963.-2009. prijavljeno je 93 slučajeva PT-M. 47/93 davatelja bili su

rezidenti Afrike i Azije, 27% vojna lica s boravkom u endemskim krajevima, a samo 4,3% bili su

davatelji krvi turisti (53).

4.1 Procjena rizika

Malarija u pogledu procjene rizika predstavlja izazov. Ta je bolest rasprostranjena na svim

nastanjenim kontinentima, prenositelj je komarac kojeg je teško kontrolirati, a mjere prevencije

poput cijepljenja i kemoprofilakse su nepotpune učinkovitosti. Endemičnost varira unutar neke

zemlje ili područja zavisno o prisutnoj vrsti komaraca, nadmorskoj visini, aktualnim klimatskim

prilikama, ali i preventivnim aktivnostima i razini zdravstvene zaštite. Interaktivne karte koje

prikazuju zemljopisne značajke epidemije malarije, nude i obavijesti o vrsti uzročnika koji dominira

u endemskom području, zemlji i eventualnoj rezistenciji na antimalarike.

Najčešće se koriste karte američkog Centra za kontrolu bolesti (CDC) ili SZO kako bi se odredila

razina rizika. (http://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-2012-home.htm) Prema

preporukama FDA endemsko područje koje nosi rizik za davatelja je ono za koje je američki CDC

preporučio antimalarijsku kemoprofilaksu.

.

http://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-2012-home.htm


18 | 40

4.2 Testiranje davatelja krvi

Testiranjem davatelja u riziku od malarije trebalo bi otkriti zaraženog davatelja krvi, a nezaraženima

omogućiti povratak u davalaštvo. Infektivnu dozu od 10 parazita u krvnom pripravku nije moguće

postojećim metodama detektirati. Antigenski test je nedovoljne osjetljivosti za nisku parazitemiju

kakva je moguća kod kronične infekcije, sa granicom osjetljivosti od 10-100 parazita/µL kao i

mikroskopski nalaz parazita u gustoj kapi koji će pokazati će parazitemiju tek kada gustoća parazita

dosegne 100-500 parazita/µL (54). Najosjetljiviji test, PCR test na plazmodijsku DNA s osjetljivošću

od 5 parazita/uL. Još je 4000 x manje osjetljiv nego što je potrebno (Tablica 2). Zbog svega

navedenog, test na antitijela se pokazao najprikladnijim i najučinkovitijim u otkrivanju davatelja u

ranoj primarnoj i okultnoj infekciji uzročnikom malarije (53). Antitijela se javljaju rano, već 7-14

dana po infekciji i perzistiraju 6-12 mjeseci. Kod davatelja s kroničnom zaraom koji su prenijeli

zarazu na primatelje, antitijela su se mogla dokazati 10 mjeseci do 13 godina od izlaganja riziku i

bila su bolji pokazatelj zaraze P. falciparum nego molekularni test visoke osjetljivosti (54). Elisa/EIA

testovi sadrže rekombinantne antigene što omogućuje otkrivanje antitijela na više različitih

uzročnika malarije. Istovremeno su visoke osjetljivosti i specifičnosti, iako je opisan slučaj prijenosa

malarije krvlju seronegativnog davatelja, pri čemu je jedini patološki nalaz bila dugogodišnja

trombocitopenija. I u ovom slučaju davatelj je bio rođen u malaričnom području (55). S testiranjem

davatelja krvi na antitijela započelo se u Francuskoj 1986. zbog velikog broja davatelja s rizikom. Od

uvođenja testiranja u Francuskoj 1986. do 2002. nije u zabilježen niti jedan slučaj PT-malarije (57).

U Engleskoj je testiranje uvedeno 2005. nakon što je zabilježen prijenos malarije s davatelja 16

godina nakon zadnjeg izlaganja riziku od zaraze malarijom (56).

Tablica 2. Gustoća parazita i osjetljivost dijagnostičkih testova

Danas se vodi znanstvena rasprava o mjerama i protokolima za izbjegavanje prijenosa malarije

krvnim pripravcima. Pokušava se odrediti optimalni period zabrane davanja krvi rizičnom davatelju

koji će omogućiti nulti rizik po primatelja. U tablici 3 prikazani su aktualni kriteriji za odgodu

davatelja i njihovo prihvaćanje. Velike mnogoljudne zemlje kao SAD, Australija, Kanada, Novi Zeland

s velikim udjelima davatelja s rizikom ne testiraju davatelje već ih odgađaju na duže vremenske

periode. Test se ne koristi u SAD i zato što niti jedan test na antimalarijska antitijela nema odobrenje

od FDA (Food and Drug Agency). Europske zemlje slijede Preporuke EDQM s manjim varijacijama,

ali testiraju davatelje (Prilog1). U Njemačkoj se rizik od malarije smatra vrlo niskim, ali se u

raspravama spominje produženje roka zabrane sa 6 na 12 mjeseci kako bi se povećala osjetljivost

za slučajeve malarije kod kojih se simptomi javljaju nakon 6 mjeseci (15%) (58).

Infektivna doza

Svi testovi negativni PCR pozitivan Mikroskopski nalaz pozitivan

Ag test pozitivan

10 parazita /dozi

100 parazita /dozi

10.000 parazita/dozi

100.000 parazita/dozi

1,000.000 parazita/dozi

10,000.000 parazita/dozi

2,5x10-5/µL

2,5 x 10-4/µL 2,5 x 10-2/µL 2,5 x 10-1/µL 2,5 x 101/ µL 2,5 x 102


19 | 40

Tablica 3. Postupanja s davateljima s rizikom od malarije prema Transfusion Medicine Review (59) .

BORAVAK U ZA MALARIJU ENDEMSKOM PODRUČJU/STATUS DDK

Drž

ava

Boravio< 6 mjeseci Davatelj nije imao malariju

Boravio >6 mjeseci Davatelj nije imao malariju

Davatelj je prebolio malariju

Boravio manje od 6 mjeseci s febrilitetima za boravka ili unutar 6 mjeseci po povratku

SAD

Be

z te

sta

Odgoda 12 mjeseci nakon toga se prihvati davatelja bez testiranja

Odgodi davanje 3 godine Rezident ako je boravio zadnje 3 godine (kontinuirano 5 godina) trajno odbij

Odgodi davanje 3 godine po završenom liječenju, unutar tih 3 godine bez simptoma. Trajno odbij ako je imao simptome unutar 3 godine

UK

, Fin

ska

Ako je prošla 1 godina prihvati bez testiranja, a ako ne odgodi 6 mjeseci i testiraj

Odgodi davanje 6 mjeseci i testiraj

Odgodi davanje 3 godine po završenom liječenju, a onda testiraj

Au

stra

lija

Ako je prošlo 3 godine od boravka prihvati bez testa Ako je manje od 3 godine onda testiraj nakon što je prošlo >4 mjeseca od boravka

Nakon 4 mjeseca testiraj davatelja

Simptomatska malarija liječenje trajno odbij Asimptomatska + liječenje testiraj davatelja

Nje

mač

ka Odgodi 6 mjeseci Odgodi 4 godine od

zadnjeg boravka Odgodi 4 godine

Kan

ada,

Be

z te

sta

Odgodi 12 mjeseci Odgodi davanje 3 godine od zadnjeg boravka

Trajna zabrana davanja krvi

Fran

cusk

a

Ako je prošlo 3 godine:

ako je samo boravio u endemskom području, prihvati davatelja bez testiranja, ako je rezident i živio prvih 5 godina ili >6 mjeseci testraj.

ako je prošlo manje od 3 godine, a preko 4 mjeseca od povratka rezidenti i oni s 6 mj boravka se odgodi 3 godine i testiraj

Odgodi davanje 3 godine po završenom liječenju, onda testiraj

Pre

po

ruke

EDQ

M

20

15

.

Odgodi 4 mjeseca i testiraj

Odgodi davanje 3 godine i testiraj

Može dati krv 4 mjeseca od zadnjih simptoma i terapije uz negativan test na antitijela

4 mjeseca po povratku testiraj


20 | 40

5. DEFINICIJE

5.1 Malarija: zarazna bolest koju uzrokuju paraziti iz roda Plasmodium, koje na čovjeka prenose

ubodom zaraženi komarci, a interhumani prijenos moguć je s majke na dijete ili slučajno zaraženom

krvlju medicinskim i nemedicinskim postupcima. Bolest je izlječiva, a osobe koje su preboljele

malariju nisu zaštićene od reinfekcije, već razviju djelomičnu imunost, pa de novo infekcija kod njih

rezultira blažim oblikom bolesti i manjom smrtnošću. Višestruko izlaganje zarazi može dovesti do

kroničnog asimptomatskog nosilaštva, koje se teško otkriva, zbog čega je prijenos zaraze krvnim

pripravcima s takvog davatelja moguć.

5.2 Postransfuzijska malarija (PTM) je bolest koju izazivaju intraeritrocitni paraziti preneseni

krvnim pripravcima priređenim iz krvi zaraženog davatelja. Spada zajedno s malarijom izazvanom

transplantacijom organa i krvnih stanica u tzv. induciranu malariju.

5.3. Endemičnost određuje stabilna (predvidiva) stopa incidencije neke bolesti koja se godinama

ne mijenja. U slučaju malarije endemičnost nekog područja, zemlje,

procjenjuje se i klasificira prema prevalenciji zaražene djece u dobi 2-9

godina. Tako se prevalencija od 0-5% klasificira kao hipoendemičnost, 11-

50% mezoendemičnost, više od 50% hiperendemičnost i holoendemičnost

kada je učestalost zaraze u ovoj dobnoj skupini djece veća od 75%. Postoje

i drugi kriteriji u ocjeni endemičnosti.

5.4 Endemske zemlje: su zemlje za koje se za putnike preporuča

provođenje antimalarične kemoprofilakse. Preporuke moraju biti važeće

za godinu u kojoj se evaluacija davatelja krvi provodi, a ako nisu dostupne

lokalno primjenjuju se preporuke Centra za kontrolu bolesti (CDC, ECDC ili WHO)

5.5 Davatelji u riziku od malarije:

5.5.1 Najveći rizik od zaraze malarijom među davateljima koji žive u područjima bez malarije imaju

davatelji krvi koji su preboljeli malariju, bilo da su rođeni i/ili živjeli prvih 5 godina života i duže od

5 godina u endemskom području, a da nisu rezidenti endemske zemlje. U nekim razvijenim

zemljama ove davatelje prihvaćaju nakon što prođe minimalno 4 mjeseca od preboljenja/ izlječenja

uz obvezno testiranje serološkim testom do najduže 4 godine od izlječenja i gubitka simptoma

bolesti bez tetiranja, dok se u nekim zemljama ovim davateljima stavlja trajna zabrana davanja pune

krvi.

5.5.2 Umjereni rizik od zaraze malarijom među davateljima koji žive u područjima bez malarije imaju

davatelji koji su boravili duže od 6 mjeseci u endemskom području, a nisu bolovali od malarije. Ovi

davatelji se u nekim razvijenim zemljama prihvaćaju nakon 4-6 mjeseci uz obavezan negativan test

na antimalarijska antitijela, dok se u zemljama koje ne provode testiranje davatelji prihvaćaju

nakon 12 mjeseci od povratka u zemlju.

5.5.3 Najmanji rizik od zaraze malarijom imaju davatelji krvi koji su kraće od 6 mjeseci boravili u

endemskom području. U tu skupinu osim turista i poslovnih ljudi spadaju i davatelji krvi koji učestalo

putuju avionom ili stanuju u blizini međunarodnih visokofrekventnih aerodroma, gdje mogu biti

izloženi komarcima koji su avionom preneseni iz endemskih krajeva. Ovi davatelji se u nekim


21 | 40

zemljama prihvaćaju, nakon što je prošlo 4 mjeseca do najduže 6 mjeseci od izlaganja riziku uz

obvezan negativan serološki test, a u zemljama u kojima se ne provodi testiranje odgoda traje 12

mjeseci.

5.6 Testiranje davatelja na malariju

Cilj testiranja davatelja krvi iz neendemskih zemalja na malariju je otkriti da li su davatelji bili u

kontaktu s uzročnikom ove bolesti. Ispitivanje se provodi nakon odgode od najmanje 4-12 mjeseci

od mogućeg izlaganja zarazi. U tu svrhu u Francuskoj, UK, Belgiji, Portugalu, Španjolskoj, Italiji i

Nizozemskoj se koristi serološki test na antitijela. U većini zemalja se davatelji krvi s pozitivnim

serološkim testom ispituju i na prisutnost uzročnika, PCR molekularnim testom kojim se dokazuje

ribosomska RNA ili plazmodijska DNA.

davatelji koji u serološkom testu pokažu negativan rezultat se prihvaćaju i mogu nastaviti s

davanjem krvi

davatelji s pozitivnim serološkim testom se u nekim zemljama trajno, a u nekima

privremeno blokiraju, do negativnog rezultata serološkog testa

6. AKTIVNOSTI: 6.1 Prijedonacijska procjena rizika od zaraze malarijom Testiraju se samo davatelji koji nisu davali krv od povratka iz malarijom zahvaćenog područja.

Naime, do uspostavljanja testiranja na malariju 2015. davatelji s rizikom od malarije su imali

privremenu zabranu davanja krvi od minimalno 6-12 mjeseci, nakon čega su nastavili sa davanjem

krvi. Ti davatelji više ne podliježu reevaluaciji.

6.1.1 Liječnik na odabiru davatelja postavlja pitanja koja se odnose na rizik od zaraze malarijom,

koja bi trebala precizno opisati putovanja davatelja u inozemstvo na način da se odredi destinacija,

provjeri da li se radi o endemskom području za koje je propisana antimalarijska profilaksa. Ako se

radi o endemskom području treba odrediti vrijeme i trajanje putovanja i uvjete boravka. Pri tome

liječnik koristi aktualnu listu endemskih zemalja CDC ili ekvivalent, ili koristi popis u Prilog 6 i 7 ovih

Preporuka.

6.1.2 Obavezno se moraju postaviti pitanja u vezi zdravstvenog stanja davatelja za vrijeme boravka i nakon povratka kući. Dakle, treba uzeti podatke o provedenoj antimalarijskoj kemoprofilaksi, preboljenoj malariji i liječenju, febrilitetima za boravka i po povratku u zemlju. 6.1.3 Liječnik na probiru davatelja upiše u tekst Medicinskih napomena u e-Delphyn-u podatke vezane uz malariju: gdje je davatelj boravio, kada, koliko dugo, simptomi da ili ne, ako da kada; Ovo je od važnosti za racionalizaciju rizika od malarije i konačan protokol postupanja s davateljima koji su bili u riziku od zaraze malarijom. 6.2. Postupanje s davateljima u riziku 6.2. Postupanje liječnika na odabiru davatelja 6.2.1 Ako davatelj u anamnezi ima podatak o preboljeloj malariji, trajno se odbija za davanje krvi. Objasni mu se mogućnost latentne infekcije koja bi bila opasna za imunokompromitirane bolesnike. Zamoli se davatelja za uzorke krvi za testiranje na malariju. Ovi su nam uzorci važni za validaciju testova u HZTM i općenito za bolje razumijevanje dinamike humoralnog odgovora u malariji. Nalaz


22 | 40

davatelj može očekivati kroz 2-3 tjedna od uzimanja uzorka, a rezultat testiranja neće imati učinak na status davatelja, na što treba davatelja obavezno upozoriti. 6.2.1.1 Liječnik u e-Delphyn programu odabere izbornik Liječnički pregled. Prihvaćeno NE. Za razlog navodi XK-Zarazne i parazitarne bolesti-trajno. 6.2.2 Ako davatelj nije imao malariju, a boravio je u malaričnom području za koje nije propisana antimalarična profilaksa, ne testira se na malariju, već može dati krv ako je prošlo minimalno 6 tjedana od povratka u zemlju. 6.2.3 Ako davatelj nije imao malariju, a boravio je u malaričnom području za koje je propisana antimalarična profilaksa, testira se na malariju uz uvjet da je prošlo minimalno 4 mjeseca od povratka u zemlju. Davatelj se privremeno odbija Šifra MAL. 6.2.4 Ako davatelj krvi nije imao malariju, ali je tijekom boravka u malaričnom području za koje je je propisana antimalarična profilaksa ili unutar 6 mjeseci po povratku u zemlju, imao nespecifične febrilitete, uzima se uzorak za testiranje na malariju uz uvjet da je prošlo minimalno 6 mjeseci od prestanka simptoma. 6.2.5 Ukoliko davatelj krvi odbije testiranje potrebno je upisati šifru MAL (MAL=Ispitivanje malarije), što znači da se traži testiranje na malariju i bez toga davatelj ne može pristupiti davanju krvi. 6.2.5.1 Liječnik u e-Delphyn programu odabere izbornik Liječnički pregled. Prihvaćeno NE. Za

razlog navodi Šifru MAL. Važno je navesti u Medicinskim napomenama da je davatelj odbio testiranje.

6.2.6 Ukoliko davatelj pristane na testiranje, liječnik mora provjeriti da li je prošlo 4 mjeseca od povratka iz endemskog područja.

6.2.6.1 Ako nije prošlo davatelj se privremeno odbija naredbom Odbiti davatelja Šifra MAL (MAL= Ispitivanje malarije) 6.2.6.2 Ako je prošlo 4 mjeseca od povratka iz endemskog područja, davatelj se privremeno odbija naredbom Odbiti davatelja-Šifra MAL. U Medicinske napomene upiše: Uzet uzorak za testiranje, datum. 6.2.6.3 Liječnik ispuni uputnicu za testiranje (Prilog 3) i davatelja proslijedi do tehničara na vađenju krvi.

6.3 Postupanje tehničara na uzimanju uzoraka s davatelje u riziku od malarije Tehničar na vađenju krvi za testiranje davatelja na malariju pripremi dvije epruvete, jednu PPT epruvetu (bijelo-žuti čep) i jednu serumsku epruvetu (crveni čep).

6.3.1 Vadi krv u epruvete koje označi barkodom za uzorke davatelja krvi. 6.3.2 U e-Delphynu otvori izbornik DAVATELJI - Upis uzoraka i pod Vrsta uzorka bira Testiranje na malariju. U polje broj uzorka učitava barkod s epruvete. Na ovaj način će uzorku biti zadan test: Plasmodium spp. antitijela. Ispiše karton davatelja. ID- broj uzorka (barkod) nalijepi na uzorke, uputnicu i karton davatelja i upućuje u HZTM sa epruvetama za ID-NAT testiranje.

6.4 Postupanje tehničara na prijemu doza i uzoraka u transfuzijskim centrima Osijek, Rijeka, Split, Zadar, Pula, Varaždin, Dubrovnik s uzorcima davatelja koji se testiraju na malariju

6.4.1 Tehničar potvrdi prijem uzoraka za NAT testiranje 6.4.2 Odabere u e-Delphyn programu Izbornik LABORATORIJ, zatim u podizborniku Uslužni alati Slanje uzoraka. e-Delphyn program će automatski u poslane uzorke za NAT dodati i uzorke za testiranje na malariju. Važno: Ukoliko uzorci nisu istog datuma uzimanja kao uzorci za NAT, obuhvatiti oba datuma!

6.5 Postupanje tehničara na prijemu doza i uzoraka krvi u HZTM s uzorcima davatelja koji se testiraju na malariju


23 | 40

6.5.1 Uzorke dostavljene s uputnicama za testiranje na malariju iz HZTM i ostalih centara

dostaviti tijekom radnog vremena u Odjel za serološku dijagnostiku krvlju prenosivih bolesti

(OKB), a do tada držati u hladnjaku pri temperaturi od 4°C.

6.6 Postupanje tehničara u OKB s uzorcima davatelja koji se testiraju na malariju

6.6.1Tehničar zadužen za prijem uzoraka davatelja s rizikom od malarije uloži u Mapu s

oznakom Uzorci DDK s rizikom od malarije. Uzorku nalijepi redni broj, budući se testiranja ne

provode odmah, i do testiranja pohrani u hladnjak. PPT epruvetu nakon centrifugiranja spermi

u zamrzivač ( -15°C do -30°C).

6.6.2 Testiranja davatelja na malariju provode su u što kraćem roku.

6.6.3 Nakon što voditelj OKB pregleda rezultate i validira, tehničar na OKB upisuje validirane

rezultate u e-Delphyn i ispiše rezultate.

6.6.4 Uzorke koji su pokazali inicijalnu reaktivnost ponovi istim testom u duplikatu u slijedećoj seriji

testiranja.

6.6.5 U glavnom izborniku e-Delphyna odabere LABORATORIJ, zatim Rezultati za uzorak. Kod

negativnog rezultata upiše (-) , a kod pozitivnog poz i obavezno potvrdi upis sa Spremi. Rezultati

se moraju validirati, nakon upisa rezultata odabirom Validacija.

6.7 Postupanje voditelja OKB s davateljima krvi testiranim na malariju

6.7.1 Voditelj OKB pregleda rezultate testiranja i ispisane nalaze. Sve davatelje krvi koji su u testu

na malariju pokazali negativan rezultat oslobodi za daljnja davanja krvi u izborniku DAVATELJI,

podizbornik Uslužni alati odabirom Prihvati davatelja. Davatelja ili transfuzijsku ustanovu koja

je uzorak uputila na testiranje obavještava pismom iz Zbirke pisama u e-Delphynu s oznakom

6, o ponovnom uključivanju u davalaštvo. Šifru 6 upiše u tekst Medicinskih napomena, uz

datum.

6.7.2 Voditelj OKB će davatelja koji je u ponovljenom probirnom testu i/ili potvrdnom testiranju

pokazao pozitivan rezultat o nalazu obavijestiti putem pisma MAL, direktno ili preko

transfuzijske ustanove koja je davatelja uputila na testiranje, a njegov status trajno odbijenog

davatelja neće mijenjati. U tekst Medicinske napomene navesti će šifru MAL i datum.

6.7.3 Po uvođenju potvrdnog testiranja na malariju, davateljima s pozitivnim nalazom antitijela

dopustiti će se reevaluacija.


24 | 40

Prilog 1 Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components 17th and 18th Hrvatski prijevod Preporuka br. R (95) 15 17. izdanje EDQM stranice 197-198 MALARIJA 3 Budući da je ispitivanje davatelja o zemlji/zemljama u kojima su on/ona rođeni, rasli ili koje su posjetili ključno za učinkovito otkrivanje, svaka banka krvi mora imati najnoviju kartu ili popis endemskih zona i vremenskih okvira u spornim zemljama. Osobe koje su živjele na području malarije u kontinuiranom razdoblju od 6 mjeseci ili više u bilo kojem trenutku svojega života: Takve osobe mogu postati asimptomatični nositelji parazita malarije. Stoga se sljedeća pravila moraju primijeniti na te pojedince nakon svakog povratka iz područja malarije:

Mogu biti prihvaćeni kao davatelji krvi ako je rezultat validiranog imunološkog testa na antitijela na parazit malarije, koji je proveden najmanje 4 mjeseca nakon zadnjeg posjeta u područje malarije, negativan.

Ako je test opetovano reaktivan, davatelj se mora odbiti i može se ponovno testirati nakon prikladnog razdoblja nakon kojega test na antitijela može biti negativan (preporuča se razdoblje od 3 godine).

Ako se test ne provede, davatelj se mora odbiti sve dok se test ne provede i bude negativan. Osobe koje imaju anamnezu malarije:

Moraju se odbiti dok ne budu asimptomatični i bez terapije.

Mogu se prihvatiti kao davatelji krvi ako je rezultat validiranog imunološkog testa antitijela na parazit malarije, koji je proveden najmanje 4 mjeseca od prestanka liječenja/zadnjih simptoma, negativan

Ako je test opetovano reaktivan, davatelj se mora odbiti i može se ponovno ocijeniti nakon odgovarajućeg razdoblja kada test na antitijela može ponovno biti negativan (preporučuje se razdoblje od 3 godine).

Ako se test ne izvede, davatelj se mora odbiti sve dok se test ne provede i ne bude negativan. Osobe koje prijave nedijagnosticiranu febrilnu bolest koja odgovara malariji, tijekom ili unutar 6 mjeseci od završetka posjete malaričnom području:

Mogu se prihvatiti kao davatelji krvi ako je rezultat validiranog imunološkog testa antitijela na parazit malarije, koji je proveden najmanje 4 mjeseca od prestanka liječenja/zadnjih simptoma, negativan. Ako je test opetovano reaktivan, davatelja treba odbiti i može ga se

ponovno testirati nakon odgovarajućeg razdoblja kada test na antitijela ponovno može biti negativan (preporučuje se razdoblje od 3 godine).

Ako se test ne izvede, davatelj se mora odbiti sve dok se test ne provede i ne bude negativan. Sve druge osobe koje su posjetile endemsko područje malarije bez prijave bilo kakvih simptoma koji bi upućivali na malariju:

Mogu se prihvatiti kao davatelji krvi ako je rezultat validiranog imunološkog testa antitijela na parazit malarije, koji je proveden najmanje 4 mjeseca od zadnjeg posjeta endemskom području malarije, negativan.


25 | 40

Ako je test opetovano reaktivan, davatelja treba isključiti i može ga se ponovno testirati nakon odgovarajućeg razdoblja kada test na antitijela ponovno može biti negativan (preporučuje se razdoblje od 3 godine).

Ako se test ne izvede, davatelj se može ponovno prihvatiti nakon razdoblja od 12 mjeseci nakon posljednjeg povratka iz malaričnog područja.

3Od testiranja i razdoblja odgode ovlaštena zdravstvena ustanova može odstupiti kada se donacija upotrebljava isključivo za frakcioniranje plazme.


26 | 40

Prilog 2. ALGORITAM POSTUPANJA S DAVATELJIMA KRVI S RIZIKOM OD ZARAZE MALARIJOM U

RH 2016.

Uzima 2 epruvete krvi: 1 PPT (bijeli čep) + 1 serumska (crveni čep)

i označi ih istim barkod brojem Uzorak registrira u e-Delphyn-u, ispiše karton davatelja. Na

upitnicu i karton nalijepi barkod uzorka I šalje zajedno s ostalim uzorcima

krvi na testiranje u HZTM.

Liječnik na selekciji DDK uzima anamnezu

i utvrdi da je:

Tehničar na vađenju krvi

Tehničar na prijemu uzoraka za ID-NAT u

HZTM

Uzorak s uputnicom i kartonom DDK dostavi u OKB, do tada pohrani pri temperaturi od 4°C

Tehničar u OKB Uputnicu uloži u Mapu s oznakom, DDK poslani na testiranje na malariju.PPT uzorak zamrzne kako bi se naknadno učinio molekularni test ili

ekvivalent, a serum zamrzne do testiranja

Voditelj OKB

Testiranje se provodi minimalno 2 x mjesečno, Svi inicijalno reaktivni se ponove 2 x istim testom

DDK prebolio malariju

Davatelj boravio u endemskom području za koje je potrebna

antimalarična profilaksa

Davatelj je imao nespecifične febrilitete za boravka u endemičnom području ili

unutar 6 mjeseci po povratku

Davatelj se trajno odbija

Šifra XK

Davatelj se privremeno blokira Šifra MAL, i može se

testirati ako je prošlo minimalno 4 mjeseca od povratka uiz endemičnog

područja ili 6 mjeseci ako je imao nespecifične febrilitete

Sve davatelje koji u testu na malariju budu negativni oslobodi za davanja krvi, upiše nalaz u medicinske

napomene, a svi s pozitivnim rezultatom ostaju trajno odbijeni, Šifra MAL

Nalaz šalje DDK ili transfuzijskoj

ustanovi koja je poslala uzorak

Test NEGATIVAN

Test POZITIVAN

DDK može dati krv, Šifra

6

DDK se trajno odbija

šifra MAL

Liječnik u savjetovalištu

Objasni da se radi o nepotvrđenoj reaktivnosti na antitijela. Objasni razloge testiranja na antitijela i dogovori retestiranje kada u HZTM budu dostupni potvrdni testovi. U slučaju da davatelj ima simptome anemije, trombocitopenije ili splenomegaliju davatelja

uputiti liječniku.

DDK boravio u endemskom području za koje nije propisana antimalarična

profilaksa

DDK može dati krv ako je prošlo

minimalno 6 tjedana od povratka


27 | 40

Prilog 3. Ustanova: ________________________________________________ Adresa:___________________________________________________ Odgovorna osoba: _______________________________________

U P U T N I C A

Molim da se u Odjelu za serološku dijagnostiku krvlju prenosivih bolesti, HZTM provede testiranje

uzorka davatelja krvi na Antitijela na uzročnike malarije. U slučaju pozitivnog rezultata molim

provesti (kada to bude moguće) potvrdno testiranje.

Broj davatelja krvi:

Datum uzimanja uzorka (PPT i serumska epruveta):__________________________

Uzorak davatelja krvi broj:

Faksimil i potpis liječnik

Datum:______________________ Žig ustanove

ID- BROJ UZORKA/ ILI

BARCODE NALJEPNICA


28 | 40

Prilog 4.

PISMA DAVATELJIMA –ZBIRKA PISAMA U e-Delphyn-u

(Prilog 49.u Zbirci pisama u e-Delphyn-u) OBAVIJEST O PONOVNOM UKLJUČIVANJU U DAVALAŠTVO (6) NEGATIVNI PROBIRNI TESTOVI NA MALARIJU

Poštovani,

Budući ste u dogovoru s našim liječnikom pristali na ispitivanje

Vašeg uzorka krvi na malariju, ovim putem Vas obavještavam da su

rezultati probirnih testova na malariju negativni(nalaz u prilogu),

te da se temeljem ovog nalaza sukladno našim pravilima možete

uključiti u akcije davanja krvi.

Ovom se prilikom zahvaljujem na Vašoj suradnji i molim da nam svaki

ponovni boravak u području u kojem ima malarije ili drugih bolesti

koje je moguće prenijeti krvlju prijavite, kako bismo mogli

postupiti i spriječiti neželjene posljedice kod bolesnika,

primatelja krvi.

Srdačno Vas pozdravljam.

Odgovorna osoba:

OB-209/01


29 | 40

Prilog 5. PISMA DAVATELJIMA – ZBIRKA PISAMA U e-Delphyn-u (Prilog 50. u Zbirci pisama u e-Delphyn-u)

TRAJNO ODBIJEN ZBOG MALARIJE (MAL) POZITIVAN PROBIRNI TEST NA MALARIJU ( ANTITIJELA ) URUČITI OSOBNO! Poštovani,

Budući ste u dogovoru s našim liječnikom pristali na ispitivanje Vašeg

uzorka krvi na malariju, ovim putem Vas obavještavam da je rezultat testa

pozitivan. Radi se o testu na antitijela što znači da ste u prošlosti bili

u kontaktu s uzročnikom malarije i stvorili antitijela ili da je pozitivan

rezultat posljedica lažne biološke reaktivnosti.

Antitijela na uzročnika malarije se javljaju u krvi zaražene osobe 7 dana

po izlaganju parazitu i gube se nakon izlječenja kroz 6-12 mjeseci. Vrlo

rijetko pozitivan rezultat označava zaraženu osobu. Obično se radi o

osobama rođenim u zemljama s malarijom (Afrika, Azija) ili osobama koje su

godinama živjele u malarijom zahvaćenim područjima i bile višestruko

izložene zaraženim komarcima. Te osobe imaju sposobnost kontrolirati

parazit zbog čega ga ima vrlo malo u krvi, nedovoljno da izazove simptome,

ali dovoljno da krv ove osobe zarazi teško bolesne primatelje. Zbog toga

se svi davatelji krvi koji su boravili u zemljama endemskim za malariju,

obavezno testiraju testom na antitijela i ukoliko su potvrđeno pozitivni

više im se krv ne uzima. Kako u Hrvatskoj nemamo adekvatnog potvrdnog testa

na antitijela, a molekularni test koji bi otkrio tako male količine

parazita u krvi davatelja još nismo uveli, predlažemo Vam ponovno

testiranje kroz 2 godine, u kojem periodu očekujemo da ćemo moći provesti

sva potrebna potvrdna i molekularna testiranja, kako bi se Vaš status u

odnosu na daljnje davanje krvi definirao. Do tada Vi ne možete biti davatelj

krvi, organa, tkiva i stanica.

Ako ste davatelj krvi Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu u

Zagrebu, za sve dodatne obavijesti javite se u Savjetovalište za

dobrovoljne davatelje krvi u Petrovoj 3 koje radi od 8-14 sati svaki

radni dan osim srijede, kada radi od 12-18,30 sati. Svoj dolazak

možete ugovoriti u isto vrijeme telefonom na broj 46 00 303.

Svi ostali davatelji krvi koji su dobili ovu obavijest trebaju se

javiti u transfuzijsku ustanovu u kojoj su dali krv.

Zahvaljujem Vam na dosadašnjem davanju krvi i srdačno Vas

pozdravljam.

Odgovorna osoba:

OB-211/02


30 | 40

Prilog 6. Popis zemalja s rizikom od zaraze malarijom po abecedi / broj uz državu služi za pronalaženje na karti rizika

br. DRŽAVA: br. DRŽAVA: br. DRŽAVA: br. DRŽAVA: br. DRŽAVA:

1 AFGANISTAN 55 DOMINIKANSKA REPUBLIKA 78 IRAN 15 NIGERIJA 84 SWAZILEND

2 ANGOLA 56 EKVADOR I GALAPAGOS 70 JEMEN 61 NIKARAGUA 85 TADŽIKISTAN

71 AZERBAJDžAN 31 EKVATORIJALNA GVINEJA 66 JUŽNA KOREJA 16 OBALA SLONOVAČE 67 TAJLAND

50 BANGLADEŠ 77 EL SALVADOR 65 JUŽNO-AFRIČKA REPUBLIKA 81 OMAN 46 TANZANIJA

72 BELIZE 30 ERITREJA 53 KAMBODŽA 43 PAKISTAN 25 TOGO

3 BENIN 32 ETIOPIJA 10 KAMERUN 62 PANAMA 86 TURSKA

75 BOCVANA 64 FILIPINI 41 KENIJA 17 PAPUA NOVA GVINEJA 26 UGANDA

51 BOLIVIJA 33 FRANCUSKA GVAJANA 76 KINA 82 PARAGVAJ 47 VANUATU

52 BRAZIL 34 GABON 54 KOLUMBIJA 63 PERU 68 VENECUELA

4 BURKINA FASO 7 GAMBIJA 79 LAOS **** 18 REPUBLIKA JUŽNI SUDAN 69 VIJETNAM

27 BURMA (Myanmar) 8 GANA 11 LIBERIJA 19 REPUBLIKA KONGO 48 ZAMBIJA

28 BURUNDI 57 GUATEMALA 58 MALEZIJA 44 RUANDA 89ZAPADNA

SAHARA

73 BUTAN *** 36 GVAJANA ** 12 MALI 83 SAUDIJSKA ARABIJA 49 ZIMBABWE

74 CAPE VERDE 9 GVINEJA 13 MAURITANIJA 20 SENEGAL

5CENTRALNA

AFRIČKA REPUBLIKA35 GVINEJA BISAO 80 MEKSIKO 21 SIERRA LEONE

87 COMOROS 37 HAITI 42 MOZAMBIK 22 SOLOMONSKI OTOCI

6 ČAD 38 HONDURAS 59 NAMIBIJA 23 SOMALIJA

29DEMOKRATSKA

REPUBLIKA KONGO39 INDIJA 60 NEPAL 24 SUDAN

88 DJIBOUTI 40 INDONEZIJA 14 NIGER 45 SURINAME


31 | 40

Prilog 7

Popis endemskih zemalja prema riziku, vrsti uzročnika, rezistenciji i preporučenoj profilaksi

DRŽAVA: RIZIK: P.falci parum

P. ovale

P. -vivax

P.mal-ariae

P.Know -lesi

Rezistencija na:

Pre

po

ruče

na

Pro

fila

ksa

PODRUČJA S MALARIJOM:

1 AFGANISTAN Visok 10-20% 0% 80-90% 0% 0% Chloroquine DA od 04-12. mj. u područjima <2500m

2 ANGOLA Visok 90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA Sva

3 BENIN Visok 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

4 BURKINA FASO Visok 80% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

5 CENTRALNA AFRIČKA REPUBLIKA

Visok 85% 5% 5% 5% 0% Chloroquine DA Sva

6 ČAD Visok 85% 5% 5% 5% 0% Chloroquine DA Sva

7 GAMBIJA Visok >85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

8 GANA Visok 90% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

9 GVINEJA Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

10 KAMERUN Visok 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

11 LIBERIJA Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

12 MALI Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

13 MAURITANIJA Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva područja uključujući grad Nouakchott.

14 NIGER Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

15 NIGERIJA Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

16 OBALA SLONOVAČE

Visok 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

17 PAPUA NOVA GVINEJA

Visok 65-80% rijetko 10-30% rijetko 0% Chloroquine DA U svim područjima <2000m

18 REPUBLIKA JUŽNI SUDAN

Visok 90% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

19 REPUBLIKA KONGO

Visok 90% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

20 SENEGAL Visok 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

21 SIERRA LEONE Visok 85% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

22 SOLOMONSKI OTOCI

Visok 60% <1% 35-40% 0% 0% Chloroquine DA Sva

23 SOMALIJA Visok 90% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

24 SUDAN Visok 90% 5-10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

25 TOGO Visok 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

26 UGANDA Visok >85% rijetko rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

27 BURMA (Myanmar)

Umjeren 60% 35% rijetko rijetko rijetko Chloroquine, Mefloquine

DA U svim područjima <1000m, rijetko iznad 1000m.

28 BURUNDI Umjeren 85% 5% 5% 5% 0% Chloroquine DA Sva

29 DEMOKRATSKA REPUBLIKA KONGO

Umjeren 90% 5% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

30 ERITREJA Umjeren 85% rijetko 10-15% 0% 0% Chloroquine DA U svim područjima <2200m, osim grad Asmara.

31 EKVATORIJALNA GVINEJA

Umjeren 85% 5% 5% 5% 0% Chloroquine DA Sva

32 ETIOPIJA Umjeren 60-70% rijetko 30-40% rijetko 0% Chloroquine DA U svim područjima <2500m.

33 FRANCUSKA GVAJANA

Umjeren <50% rijetko rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva područja uključujući Matoury, Macouria, and Kourou.

34 GABON Umjeren 90% rijetko rijetko rijetko 0% Chloroquine DA Sva

35 GVINEJA BISAO Umjeren 85% 5-10% rijetko 0% 0% Chloroquine DA Sva

36 GVAJANA ** Umjeren 50% 0% 50% 0% 0% Chloroquine DA U svim područjima <900m

37 HAITI Umjeren 99% 0% 0% rijetko 0% Nema rezistencije

DA Sva


32 | 40


P. ovale

P. -vivax

P.mal-ariae

P.Know -lesi

Rezistencija na:

Pre

po

ruče

na

Pro

fila

ksa


38 HONDURAS Umjeren 7% 0% 93% rijetko 0% Nema rezistencije

DA Cijela država uklj. Roatán i druga Bay otočja. Nema u San Pedro Sula i Tegucigalpa.

39 INDIJA Umjeren >40% rijetko >50% rijetko 0% Chloroquine DA Sva područja osim >2,000 m.

40 INDONEZIJA Umjeren 66% 0% 34% 0% 0% Chloroquine DA Sva osim Jakarta i Ubud, Bali, Java, Gili otoci i Tisuću otoka (Pulau Seribu).

41 KENIJA Umjeren 85% 5% 5-10% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2500m

42 MOZAMBIK Umjeren 90% 3% 3% 3% 0% Chloroquine DA Sva

43 PAKISTAN Umjeren 30% 0% 70% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2500m

44 RUANDA Umjeren 90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA Sva

45 SURINAME Umjeren 70% 0% 15-20% 0% 0% Chloroquine DA Sva

46 TANZANIJA Umjeren >85% 10% rijetko rijetko 0% Chloroquine DA u svim područjima <1800m

47 VANUATU Umjeren 60% <1% 35-40% 0% 0% Chloroquine DA Sva

48 ZAMBIJA Umjeren >90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA Sva

49 ZIMBABWE Umjeren >90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA Sva

50 BANGLADEŠ Nizak >50% 0% 50% 0% 0% Chloroquine DA Sva, osim grada Dhaka.

51 BOLIVIJA Nizak 7% 0% 93% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2500m, osim grad La Paz.

52 BRAZIL Nizak 15% 0% 85% 0% 0% Chloroquine DA Sva, osim Iguaçu slapovi.

53 KAMBODŽA Nizak 86% 0% 12% 2% 0% Chloroquine i Mefloquine

DA Sva, osim Phnom Penh i kompleks hrama Angkor Wat.

54 KOLUMBIJA Nizak 30% 0% 70% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <1,700 m. Nema u Bogoti i Cartageni.

55 DOMINIKANSKA REPUBLIKA

Nizak 100% 0% 0% 0% 0% Nema rezistencije

DA Sva područja, osim gradovi Santiago i Santo Domingo.

56 EKVADOR I GALAPAGOS

Nizak 10% 0% 90% 0% 0% Chloroquine DA Sva područja <1,500 m, osim gradovi Guayaquil i Quito, i na otočju Galápagos .

57 GUATEMALA Nizak 3% 0% 97% 0% 0% Nema rezistencije

DA u svim područjima <1,500 m, osim u Antigua, Guatemala City ili Lake Atitlán.

58 MALEZIJA Nizak 20% 20% 20% 20% 20% Chloroquine DA ruralna područja.

59 NAMIBIJA Nizak 90% 3% 3% 3% 0% Chloroquine DA Sva

60 NEPAL Nizak 15% 0% 85% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2,000 m, osim u Kathmandu i Himalayanske staze.

61 NIKARAGUA Nizak 10% 0% 90% 0% 0% Nema rezistencije

DA Sva

62 PANAMA

Nizak 1% 0% 99% 0% 0% Chloroquine DA Osim u području Coclé, Chiriquí, Herrera, Los Santos, San Miguelito i Panamá Province zapadno od kanala, i grad Panama.


33 | 40


P. ovale

P. -vivax

P.mal-ariae

P.Know -lesi

Rezistencija na:

Pre

po

ruče

na

Pro

fila

ksa


63 PERU Nizak 15% 0% 85% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2,000 m, osim Lima Province, gradovi Arequipa, Ica, Moquegua, Nazca, Puno, i Tacna; turistička područja (Cusco, Machu Picchu, i jezero Titicaca); i uzduž Pacifičke obale.

64 FILIPINI Nizak 70-80% 0% 20-30% 0% 0% Chloroquine DA u svim ruralnim područjima <600 m, osim grad Manila i druge urbane regije.

65 JUŽNO-AFRIČKA REPUBLIKA

Nizak 90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA Sva

66 JUŽNA KOREJA Nizak 0% 0% 100% 0% 0% Nema rezistencije

DA Od 03-12. mj. u ruralnim područjima (Incheon, Kangwon-do, i Kyônggi-do, uklj. Demilitariziranu zonu (DMZ).

67 TAJLAND Nizak 50-75% rijetko <50% 0% 0% Chloroquine I Mefloquine

DA u svim područjima, osim otoci u Krabi provinciji (Koh Phi Phi, Koh Yao Noi, Koh Yao Yai, and Ko Lanta) i Pattaya City.

68 VENECUELA Nizak 25% 0% 75% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima osim u gradovima Caracas, La Asuncion, Maracaibo i Margarita Island.

69 VIJETNAM Nizak 50-90% 0% 10-50% 0% 0% Chloroquine I Mefloquine

DA ruralna područja. Nema u Da Nang, Haiphong, Hanoi, Ho Chi Minh City (Saigon), Nha Trang, Qui Nhon, i Red River Delta.

70 JEMEN Nizak 95% 2% 1% 1% 0% Chloroquine DA u svim područjima <2,000 m, osim Sana’a.

71 AZERBAJDžAN Vrlo nizak

0% 0% 100% 0% 0% Nema rezistencije

NE od 05-10. mj. U ruralnim područjima <1,500 m. Nema u Baku.

72 BELIZE Vrlo nizak


NE u svim područjima, osim Belize City i otoci učestalo posjećeni turistima, npr. Ambergris Caye.

73 BUTAN *** Vrlo nizak

50% 0% 50% 0% 0% Chloroquine DA u svim područjima <1700m, osim u Bumthang, Gaza, Paro, i Thimphu.

74 CAPE VERDE Vrlo nizak

najčešće

rijetko rijetko Chloroquine NE limitirani slučajevi u San Tiago Island.

75 BOCVANA Vrlo nizak

90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA nema u gradovima Francistown i Gaborone.


34 | 40


P. ovale

P. -vivax

P.mal-ariae

P.Know -lesi

Rezistencija na:

Pre

po

ruče

na

Pro

fila

ksa


76 KINA Vrlo nizak

5-10% rijetko 90% rijetko 0% Chloroquine i Mefloquine

DA Yunnan Province, uz Kina–Burma (Myanmar) granica. Ograničen prijenos moguć u ruralnim područjima (Anhui, Hubei, Guangxi, i Motuo okrug u Tibetu). Velike rijeke kroz provincije Anhui i Hubei.

77 EL SALVADOR Vrlo nizak

<1% rijetko 99% rijetko 0% Nema rezistencije

NE rijetki slučajevi uz granicu s Guatemalom.

78 IRAN Vrlo nizak

12% rijetko 88% rijetko 0% Chloroquine DA Ruralna područja u provincijama Fars, Sistan-Baluchestan, i južni, tropski dijelovi provincije Hormozgan i Kerman.

79 LAOS **** Vrlo nizak

65% rijetko 34% rijetko 0% Chloroquine i Mefloquine

DA Sva, osim rijetki slučajevi u Luang Prabong City, provincije Bokeo, Huaphan, i Oudomxay. Nema u Vientiane.

80 MEKSIKO Vrlo nizak


DA Prisutan u Chihuahua, Chiapas, Durango, Nayarit i Sinaloa. Rijetki sluč. Campeche, Jalisco, Oaxaca, Sonora i Tabasco. Rijetko u Othon P. Blanco u juž. Quintana Roo granično s Belize. Nema malarije uz granicu SAD–Meksiko.

81 OMAN Vrlo nizak

50% rijetko 50% rijetko 0% Chloroquine NE sporadični prijenos u Dakhliyah, južni Batinah, sjeverni i južni Sharqiyah.

82 PARAGVAJ Vrlo nizak


NE Rijetki slučajevi u područjima Alto Paraná, Caaguazú i Canendiyú.

83 SAUDIJSKA ARABIJA

Vrlo nizak

85% 0% 15% 0% 0% Chloroquine DA u emiratima uz granicu s Yemenom, osobito u Asir i Jizan. Nema u Jeddah, Mecca, Medina, Riyadh, i Ta’if.

84 SWAZILEND Vrlo nizak

90% 5% 5% 0% 0% Chloroquine DA uz istočnu područjima granično sa Mozambikom i JAR, uklj. cijeli Lubombo okrug istočnu polovicu okruga Hhohho, Manzini, and Shiselweni.

85 TADŽIKISTAN Vrlo nizak

10% 0% 90% 0% 0% Chloroquine NE rijetki autohtoni slučajevi.

86 TURSKA Vrlo nizak

rijetko rijetko 99% 0% 0% Nema rezistencije

NE rijetki autohtoni slučajevi u Mardinu. Nema u tipičnim područjima krstarenja.

87 COMOROS Nepoznat

najčešće

rijetko rijetko Chloroquine DA sva područja

88 DJIBOUTI Nepoznat

90% 0% 5-10% 0% Chloroquine DA sva područja

89 ZAPADNA SAHARA

Nepoznat

nepoznato Chloroquine NE rijetka područja

** Gvajana - u gradovima Georgetown i Amsterdam samo izbjegavanje komaraca. *** Butan - Područja Ha, Lhuentse, Monggar, Punakha, Trashigang, Trongsa, Tsirang, Yangtse, i Wangdue - samo izbjegavanje

komaraca. **** Laos - u gradu Luang Prabang samo izbjegavanje komaraca


35 | 40

Prilog 8. Političke karte i rizik od malarije


36 | 40


37 | 40

8. LITERATURA

1. White, JN et al. Malaria The Lancet 2014;383:723-735

2. Poinar, G et al. Plasmodium dominicana n. sp. (Plasmodiidae: Haemospororida) from Tertiary

Dominican amber". Syst. Parasitol. 61 (1): 47–52.

3. CDC: The History of Malaria; an Ancient Disease http://www.cdc.gov/malaria/about/history/

4. Carter, R et al. Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria. Clin Microbiol Rev

2002; 15: 564-94.

5. Bakić, J. Sedam stoljeća borbe protiv unosa zaraza u Hrvatske krajeve - Osvrt na 60. obljetnicu

ustroja suvremene djelatnosti DDD u Hrvata HČJZ 2011;

7(28):http://www.izlog.info/tmp/hcjz/pr.php?id=14391

6. Bakić, J. Vjerodostojne činjenice o prvom medicinsko-entomološkom laboratoriju i introdukciji

Gambusia holbrooki u Hrvatsku HČJZ 2011; 7(28).

7. Trausmiller, O.: Izvještaj o malariji na otoku Krku god. 1923., MNZ, Beograd, 1923, str. 3-17.

8. Miletić-Medved, M et al. Branko Cvjetanović i Branimir Richter - suradnici Andrije Štampara. Anali

Zavoda za znanstveni i umjetnički rad u Osijeku, sv. 28. str. 103-113, Zagreb-Osijek, 2012.

9. Conis E. Debating the Health Effects of DDT: Thomas Jukes, Charles Wurster, and the Fate of an

Environmental Pollutant Public Health Rep. 2010;125(2): 337–342.)(9)

10. Trigg, PI et Kondrachine, AV. Malaria control in the 1990's 1 Bulletin of the World Health

Organization, 1998; 76 (1): 11-16.

11. Bath, M et al. The effect of malaria control on Plasmodium falciparum in Africa between 2000 and

2015 Nature 2015;526: 207-211.

12. Porter, M et al. "Transgenic Parasites Stably Expressing Full-Length Plasmodium falciparum

Circumsporozoite Protein as a Model for Vaccine Down-Selection in Mice Using Sterile Protection

as an Endpoint". Clinical and Vaccine Immunology 20 (6): 803–810

13. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report on

communicable diseases in Europe 2009.

14. Hay, SI et al. Measuring malaria endemicity from intense to interrupted transmission Lancet Infect

Dis. 2008 Apr 2; 8(6): 369–378.

15. Prijava malarije u Hrvatskoj 2005.-2014. Epidemiološki vjesnik lipanj 2015.

16. Perić,D et al. Malarija u Hrvatskoj od 1987. do 2006. Liječnički vjesnik 2009;131:192-195

17. Jeffrey & Leach: Atlas of Medical Helminthology and Protozoology. E & S Livingstone Ltd.

18. Coatney, GR et al. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and

Welfare; 1971.

19. http://www.yourgenome.org/sites/default/files/images/illustrations/malaria_life_cycle

20. Baer, K et al. Release of hepatic Plasmodium yoelii merozoites into the pulmonary

microvasculature. PLoS Pathogens. 2007(11)e171

21. Suchi, G et al. RIFINs are adhesins implicated in severe Plasmodium falciparum malaria Nature

Medicine2015;21,314–317

22. Taylor, SM et al. Haemoglominopathiae and clinical epidemiology of malaria: a systemic review

and meta- analysis. Lancet Infect Dis2012;12.457-468

23. Aido, M et al. Protective effects of the sickle cell gene against malaria morbidity and mortality

Lancet 2002;359 (9314):1311-1312

http://cvi.asm.org/content/20/6/803.long



http://www.yourgenome.org/sites/default/files/images/illustrations/malaria_life_cycle


38 | 40

24. Wassmer, SC et al. Platelets reorient Plasmodium falciparum-infected erythrocyte cytoadhesion to

activated endothelial cells. J Infect Dis 2004;189(2):180-9.

25. Silamut, K et al. A quantitative analysis of the microvascular sequestration of malaria parasites in

the human brain. Am J Pathol 1999;155(2):395-410.

26. Clark, IA et al. Pathogenesis of malaria and clinically similar conditions. Clin Microbiol Rev

2004;17(3):509-39.

27. Denise, L et al. Acquired Immunity to Malaria. Clinical Microbiology Reviews. Jan 2009;22(1):13–

36.

28. Perlmann, P et al. Malaria Immunology. Chem Immunol. Basel, Karger, 2002, vol 80, pp 229–242.

29. Payne, D. Use and limitation of light microscopy for diagnosing malaria in the primary health care

level WHO Bulletin1988;66:621-628)

30. Trampuz, A et al. Clinical review: Severe malaria. Crit Care 2003;7:315-23.

31. Murray. CK et al. Update on rapid diagnostic testing for malaria. Clin Microbiol Rev 2008;21(1):97-

110.

32. D'Acremont, V et al. Clinical and laboratory predictors of imported malaria in an outpatient

setting: an aid to medical decision making in returning travelers with fever. Am J Trop Med Hyg

2002; 66:481-6.

33. Vuk, I et al. Malarija i antimalarici, Farmaceutski glasnik2008;64:51-60

34. Shingadia, D et al. UK treatment of malaria. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2011;96:87-90.

35. Riddle, MS et al. Exchange transfusion as an adjunct therapy in severe Plasmodium falciparum

malaria: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2002;34(9):1192-8.

36. Murray, CJL et al. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global

burden of disease studies The Lancet; 1997; 349: 1498

37. Risk of importation and spread of malaria and other vector borne diseases associated with the

arrival of migrants to the EU; ECDC document 21 October 2015.

38. Stramer S. The potential Threat to Blood Transfusion Safety of Emerging Infectious Disease Agents.

Clinical Advances in Hematology &Oncology 2015;13:1-3.

39. Mali S et al. Malaria surveillance – United States, 2010. MMWR Surveill Summ 2012;61(2):1-17.

40. Ashley, EA et al. The duration of Plasmodium falciparum infections. Malaria Journal 2014;13: 500,

Bruce-Chwatt LJ: Transfusion malaria revisited. J Trop Dis Bull 1982,79:827-840.

41. Kitchen AD et al. Detection of malarial DNAin blood donors-evidence of persistent infection.

42. Woolsey,G.A Annals of surgary1911;53:132-134

43. Dover, AS et al. Malaria transmission by leukocyte component therapy. JAMA. 1971;217:1701–

1702

44. (Chattopadhyay, R et al. Survival of Plasmodium falciparum in human blood during

refrigeration.Transfusion. 2011 Mar;51(3):630-5).

45. Bruce-Chwatt LJ. Transfusion malaria. Bull World Hlth Organ 1974;50:337-46.

46. Parise,ME CDC predavanje: Transfusion-Transmitted Malaria in the United States: Focus on FFP

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3736b2_07.pdf

47. Lozner El, et al. Studies on the transmissibility of malaria by plasma transfusions. Am J Med Sci

1943;206:141-46.

48. Guidelines on viral inactivation and removal procedures intended to assure the viral safety of

human blood plasma products WHO Technical Report, Series No. 924, 2004

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chattopadhyay%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20849405

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20849405


39 | 40

49. Kitchen A, Mijovic A, Hewitt P (2005) Transfusion-transmitted malaria: current donor selection

guidelines are not sufficient. Vox Sang 88: 200–201

50. Reesink HW. European strategies against the parasite transfusion risk. Transfus Clin biol

2005;12:1-4.

51. Leiby DA, Nguyen ML, Notari EP. Impact of donor deferrals for malaria on blood availability in the

United States. Transfusion. 2008;48:2222–28.

52. Spencer, B et al. and The REDS-II Group Risk for malaria in USA donors deferred for travel to malaria –endemic coutries.Transfusion2009;49(11)2335-2345

53. Seed CR, Kitchen A, Davis TM. The current status and potential role of laboratory testing to

prevent transfusion-transmitted malaria. Transfus Med Rev. 2005;19:229–240.

54. Seed CR, Kee G, Wong T, Law M, Ismay S: Assessing the safety and efficacy of

a test-based, targeted donor screening strategy to minimize transfusion

transmitted malaria. Vox Sang 2010, 98(3 Pt 1):e182–e192.

55. Brouwer E.E, van Hellemond J. J, van Genderen P.J.J, Slot e. et al. Case Report of Transfusion

Transmitted Plasmodium Malariae From an Asymptomatic Non-immune Traveller.Malar

J. 2013;12(439).

56. Silvie O, Rubinstein E, Franetich JF, Prenant M, Belnoue E, Rénia L, Hannoun L, Eling W, Levy S,

Boucheix C, Mazier D. Hepatocyte CD81 is required for Plasmodium falciparum and Plasmodium

yoelii sporozoite infectivity. Nat Med. 2003;9:93–96.

57. Kitchen A.D et Chiodini Chiodini PL, Hartley S, Hewitt PE, Barbara JA, Lalloo K, Bligh J, Voller A.

Evaluation of a malaria antibody ELISA and its value in reducing potential wastage of red cell

donations from blood donors exposed to malaria, with a note on a case of transfusion-transmitted

malaria. Vox Sang. 1997;73:143–148.

58. P.Leiby Malaria and blood transfusion Vox Sanguinis 2006;90:77-84.

59. Arbeitskreis Blut, Untergruppe «Bewertung Blutassoziierter Krankheitserreger»

Bundesärztekammer: Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur

Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) gemäß ßß 12 und 18 des Transfusionsgesetzes

(Novelle 2005). Bundesanzeiger 2005

60. O'Brien, SF et al.The epidemiology of Imoported malaria and Transfusion Policy in 5 Nonendemic

Countries.Transfusion Medicine Review 2015;xxx:xxx In Press


40 | 40

HZTM

LISTA IZMJENA

Naziv dokumenta koji se mijenja:

Preporuke za postupanje s davateljima u riziku od zaraze malarijom testova u djelatnosti za

transfuzijsku medicinu RH 2015.

Oznaka: Godina izdavanja 2015.

Izmjene:

1. Dokument je standardiziran prema postojećim Preporukama za rad u djelatnosti za

transfuzijsku medicinu RH, tako da sadrži opće podatke o malariji, važnost za transfuziju

krvi, definicije, aktivnosti u procjeni rizika i detaljnije priloge.

2. Promjenjen je algoritam postupanja s davateljima u riziku od malarije na način :

a. Davatelji koji odbiju testiranje ne mogu davati krv sve dok se ne testiraju, što je

prije bilo dopušteno na način da su odgođeni na period od 1-3 godine. Naime

učestalost pozitivnih je niska i ne ugrožava za sada davalaštvo, a povećava sigurnost

liječenja krvnim pripravcima. Učestalost pozitivnih rezultata na antimalarijska

antitijela u ELISA testu (RR) je oko 1:10000 davatelja krvi. Učestalost davatelja s

rizikom je oko 1:400 u prvih 4 mjeseca testiranja.

b. Testiranje se ne provodi u HZJZ, već u HZTM budući Preporuke izdane od EDQM-a

traže serološko testiranje davatelja na antitijela na uzročnike malarije, a ne samo

P. falciparum, koji nam HZJZ nudi.

c. Antigenski test koji je korišten do 1.1.2016. nije dovoljno osjetljiv da bi mogao

identificirati davatelja sa okultnom zarazom ovim parazitom, pa se ovim

Preporukama ukida njegova primjena u testiranju davatelja krvi.

Preporuke za postupanje s DDK s rizikom od malarije 2016

Documents