2. Explique el mecanismo de accin de insulina e hipoglucemiantes
oralesMecanismo de accin de la insulinaLa insulina se unir a la
porcin N- terminal de la subunidad alfa esto determinara un cambio
conformacional en la subunidad beta del receptor de insulina (el
receptor tirosincinasa contiene dos subunidades alfa, una
glicoprotena tetramerica y dos subunidades beta). Al activarse esta
subunidad estimulara la actividad cinasa del receptor, lo que
inducir una autofosforilacion de los residuos de tirosina de la
subunidad beta. Tras la autofosforilacion, el receptor fosforila un
numero de sustratos intracelulares con residuos especficos de
tirosina (IRS-1 e IRS2). Desde este punto el receptor de la
insulina sigue dos vas:1. La va de los activadores de mitogenos
(acta sobre los promotores del crecimiento de insulina e inducen su
expresin gentica). 2. La va de la fosfatidilinositol- 3 cinasa
(PI3K) la cual se encarga de las respuestas metablicas de la
insulina. Una de sus funciones ms importantes es que produce la
activacin de la proteincinasa B, la PKB/Akt. Esta est involucrada
en la translocacin del GLUT 4, transportador de glucosa que se
expresa en el musculo y adipocitos.
Mecanismo de accin de los hipoglucemiantes orales:Sulfonilureas:
Las sulfonilureas actan inhibiendo el canal KATP, lo que provoca la
despolarizacin de la clula beta pancretica ya que disminuye la
permeabilidad al potasio y como consecuencia, entrada de calcio a
travs de un gradiente electroqumico debido a la abertura de los
canales de calcio dependientes de voltaje (tipo L). Estos frmacos
interactan con el canal KATP en dos sitios de unin: un sitio de
baja afinidad unido al Kir6.2 y un lugar de baja afinidad
localizado en el SUR1. Adems, las sulfonilureas pueden,
tericamente, bloquear los canales de KATP en otros tejidos como el
corazn (SUR2A: durante la isquemia su apertura acorta la duracin
del potencial de accin y en los vasos sanguneos el bloqueo del
SUR2B puede producir vasoconstriccin. Explicacin: bsate en el
dibujo 1 casi todo solo en la parte del canal de potasio reemplzalo
por el del dibujo 2 , lo mismo en el canal de calcio y la glut2 que
son ms bonitos en el dibujo 2. No dibujes nada de lo q dice del
receptor de insulina o los genes q hablan del dibujo 2. Dibujo
1
Dibujo 2
Zoom del canal KATP
Mecanismo de accin de las meglitinidasEstimulan la secrecin de
la insulina mediante el bloqueo de los canales KATP en las clulas
beta pancretica, unindose a la subunidad SUR1.
Mecanismo de accin de las biguanidasFrmacos como la metformina
entra en la clula a travs de transportadores tales como SLC22A1 e
inhiben la gluconeognesis por un mecanismo independiente a la
insulina. Activan a la AMP-proteincinasa (AMPK), miembro de la
familia de la serintreonincinasa, enzima orientada a impedir la
reduccin de los niveles celulares de ATP. La AMPK es a su vez
fosforilada y as activada por otra serintreonincinasa, LKB1. La
induccin de la AMPK reduce finalmente la transcripcin de las
enzimas gluconeogenicas PEPCK y la G-6-fosfatasa.
.Entonces la gluconeognesis se suprime como resultado de la
reduccin de la actividad de enzimas que participan en el flujo de
la gluconeognesis (por ejemplo, debido a la falta de fosforilacin
de PFK / FBPasa 1) y la reduccin de la expresin gnica (debido a la
disminucin de la fosforilacin del factor de transcripcin CREB-1).
Lo adicional que se mencionara acerca de la activacin de la AMPK,
es que suprime el metabolismo de la grasa y, posiblemente, tambin
contribuye a la expresin del gen de la gluconeognesis reducida.
Otros mecanismos a los cuales se le puede atribuir es el aumento
del nmero y la sensibilidad de los receptores de insulina
favoreciendo la captacin y utilizacin de la glucosa en los tejidos
perifricos como: msculo esqueltico y tejido adiposo.CRTC2, CREB
regulado transcripcin coactivadorI3PR, receptores de inositol
1,4,5-trifosfatoPEPCK, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; PFK /
FBPasa 1, 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2,6-bisfosfatasa
PGC-1, peroxisoma proliferador activado del receptor-
coactivador-1; PKA, protena quinasa A; fructosa-1,6-bisfosfatasa 1
(FBP1)fosfofructoquinasa-1 (PFK)SLC22A1, la familia transportista
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Mecanismo de accin los inhibidores de las alfa-
glucosidasasFrmacos como la acarbosa y el miglitol inhiben de forma
reversible las alfa glucosidasas( glucoamilasa, sucrasa, maltasa e
isomaltasa) del borde de la pared intestinal, retrasan la digestin
de los hidratos de carbono complejos y disacridos ( almidn,
dextrinas, sacarosa) a monosacridos fcilmente absorbibles lo que
conlleva a que la glucosa derivada se libera y pasa a sangre ms
lentamente, reducindose y retrasando el aumento postprandial de
glucosa.
Mecanismo de accin de la tiazolidinedionasNo estimularan la
secrecin de insulina de las clulas pancreticas Sus acciones
requieren de insulina, el cual cumplido este requisito funcionan
como antagonista del receptor nuclear activado por el proliferador
de peroxisomas gamma (PPARgamma). Estos frmacos difunden libremente
en las clulas para unirse al receptor, preferentemente en los
adipocitos, pero tambin en el musculo e hgado. Se combina no solo
con PPARgamma sino tambin con el receptor retinoico (RXR) ,
favoreciendo la liberacin de complejo de correpresores y la
asociacin con un complejo de coactivadores con actividad histona-
acetilasa, la cual induce un cambio en conformacional en la
estructura del nucleosoma que permiten mejor accesibilidad de genes
promotores, inicindose la transcripcin. De esta manera las
tiazolidinedionas inducen expresin de genes que participan en las
acciones de la insulina (GLUT4, CAP, FATP, Ap2,
acetil-CoA-sintetasa de cidos grasos, LPL).