17.1.2014 1 Palijativna medicina Anoreksija i njen utjecaj na preživljenje Doc dr Semir Bešlija Klinika za onkologiju KCUS The World Heath Organization – palijativna njega: “pruža olakšanje bola i drugih uznemirujućih simptoma, integrira psihološke i spiritualne aspekte njege i nudi sistem podrške pacijentima da bi živjeli što je moguće aktivnije do svoje smrti ZADATAK Postizanje najbolje kvalitete življenja za pacijente i njihove familije “Aktivni tretman” Palijativna njega Pristup pacijentu/porodici “Aktivni tretman” Palijativna njega Pristup pacijentu/porodici Pristup pacijentu/porodici Liječiti, uspostaviti funkciju, prudužiti život, obezbijediti kvalitet Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija 1/134
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
17.1.2014
1
Palijativna medicina
Anoreksija i njen utjecaj na
preživljenje
Doc dr Semir Bešlija Klinika za onkologiju KCUS
�The World Heath Organization –palijativna njega:
“�pruža olakšanje bola i drugih uznemirujućih simptoma, integrira psihološke i spiritualne aspekte njege i nudi sistem podrške pacijentima da bi živjeli što je moguće aktivnije do svoje smrti
ZADATAK
�Postizanje najbolje kvalitete življenja za pacijente i njihove familije “Aktivni
tretman”
Palijativnanjega
Pristup pacijentu/porodici
“Aktivnitretman”
Palijativnanjega
Pristup pacijentu/porodici Pristup pacijentu/porodici
�Obično dijagnosticirana kod pacijenata koji imaju gubitak tjelesne težine veći od 5% u odnosu na stanje prije bolesti u posljednih 2 – 6 mjeseci.
Različiti tipovi anoreksije
�1. Anorexia nervosa: odbijanje jela, najčešće kod adolescentkinja u razvijenim zemljama.
� Forma izgladnjivanja povezana sa malnutricijom koja je uzrokovana poremećenim unosom hrane usljed boli, GI opstrukcije, oštećenja GI motiliteta, lijekovima, depresijom, stresom, teškoćama pri gutanju, poremećajima tiroidne žlijezde, konstipacijom, lošim snom i teškom iscrpljenošću
� Privremena i može biti riješena tretmanom osnovnog uzroka
Sekundarna kaheksija povezana poremetnjom prehrane - izgladnjivanje
Kaheksija povezana sa karcinomom
� Primarna anoreksija je odsustvo apetita usprkos očiglednim nutricijskim potrebama
� Direktno uzrokovana karcinomom
� Najčešće kod pacijenata sa plućnim, želučanim i karcinomom pankreasa
� Ne ovisi o veličini tumora
� Može se takodjer pojaviti kod infekcija, bubrežnog zatajenja, AIDS-a, kroničnog srčanog popuštanja
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
2/134
17.1.2014
3
Značaj anoreksije
Anoreksija povrdjena kod 5% pacijenata sa ranim odnosno 85% pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (Watanabe & Bruera, 1996, Starsseer & Bruera, 2002).
Anoreksija utječe i na pacijenta i na terapeuta; terapeutu se čini da “pacijent odustaje”.
Anoreksija često (50%) može biti prvi znak pojave karcinoma (Damsky Dell, 2002)
Značaj anoreksije
�Anoreksija udružena sa astenijom, malaksalošću i slabošću
�Promjena slike tijela
�Kognitivni poremećaj
Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine
� Gubitak tjelesne težine >5% u odnosu na stanje prije bolesti signifikantno produbljuje simptome bolesti i oštećuje funkcionalni status pacijenta. (Sarna et al, 1994).
� Pacijenti sa značajnim gubitkom tjelesne težine imaju značajno oštećenu toleranciju na zračenje i kemoterapiju (Stepp & Pakiz, 2001)
� BMI <18.5 znatno reducira kapacitet za fizički rad i time signifikantno oštećuje kvalitetu života
Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine
� Malnutricija vodi do: � oštećenja GI trakta, � respiratornih problema, � kardijalnih problema I� smanjenja imune funkcije.
� Anorexija i malnutricija vode do oštećenja psiholoških funkcija koje se manifestiraju kao apatija, klonulost, zamor, nepostojanje samomoticirane pomoći, depresija i anksioznost
Meguid & Laviano, 2001
Anoreksija
Slabost
Iscrpljenost
Depresija
Anksioznost
� Pacijenti sa signifikantnim gubitkom tjelesne težine imaju 40-60% veću šansu za razvojem komplikacija tokom njihovog kirurškog/medicinskog tretmana� Veći broj prijema u bolnicu� Dve do tri puta veća smrtnost u odnosu na
pacijente sa normalnom ishranom(Meguid & Laviano, 2001)
� Mediana ukupnog preživljenja signifikantno kraća kod pacijenata sa gubitkom TT
� Obim objektivnih odgovora na terapiju signifikantno niži
(Dewys, et al , 1980).
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
3/134
17.1.2014
4
Anoreksija – kaheksija sindrom
�Anoreksija i kaheksija se često zajedno pojavljuju; ipak je moguće da se jedna pojavi neovisno o drugoj.
�Protrehirana anoreksija može voditi u kaheksiju (Morris, 1999)
�ACSy je jedan od najčešćih uzroka smrti u pacijenata sa karcinomom
Fiziologija apetita
�Apetit predstavlja želju za jelom i pod utjecajem je kulturalnih, senzornih, i fizioloških posljedica na izbor i unos hrane
Decreased plasma
glucose
Spinal
Cord
Glucose receptors in the hypothalamus
Sympathetic
Neurons
Net Effect:
Plasma fatty acids and glucose
Liver Muscle Adipose
Tissue
Adrenal
medualla
Patofiziologija primarne
anoreksije & kaheksije
Jučerašnja teorija
�Karcinom “krade” nutricijente iz tijela
� metabolizam raste da bi udovoljio povećanim zahtjevima
� Sekrecija toksina uzrokuje smanjenje apetita
Razbijanje mitova o kaheksiji
- Kaheksija ≠ Anoreksija
- Kaheksija nije uzrokovana ishranom tumora sa nutricijensima
- Kaheksija ≠ Izgladnjivanje
- Anoreksija je simptom koji doprinosi razvoju kaheksije koja je sindrom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
4/134
17.1.2014
5
Karakteristike karcinomske vs. Kaheksije izazvane
izgladnjivanjem
Variable Izgladnjivanje Kancer
Unos energije
Potrošnja energije (mirovanje)
Tjelesna mast
Skeletni mišići
Jetra atrofija Povećana veličina i
metabolička aktivnost
Suvremena teorija – Kaheksija -Anoreksija Sy CAS
Citokini
Neurohormonalne alteracijeMetaboličke anomalije
1. Nedovoljne metaboličke promjene
� Potrošnja energije u odnosu na prosječnu tjelesnu težinu je povećana.
� Prisutan je povrat glukoze kroz hepatalnu glukoneogenezu i lipolizu
� Povećan tjelesni promet proteina, oštećen promet amino acid kiselina
� Povećanje produkcije c-reaktivnog proteina
�Povećanje nivoa aminokiselina u plazmi može smanjiti apetit
2. Neurhormonalna regulacija i unos hrane
LHA = Lateralna hipotalamična
area
VMH = Ventralna medijalna
hipotalamična area
Informacije vezane za tjelesnu energiju i nutritivni status iz crijeva, jetre i depoa masti kontinuirano pristižu u ove dvije regije gdje se nalaze aree za inzulin, leptin i estrogen
Homeostaza
Hipotalamus
VMH LHACentar
sitostiCentar
gladi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
5/134
17.1.2014
6
�Anoreksija je povezana sa niskim nivoima dopamina i visokim nivoima serotonina u VMH
Citokini
�Proteini bez osobina antitjela oslobodjeni od populacije jedne ćelije prilikom kontakta sa specifičnim antigenom, koje djeluju kao celularni medijatori tokom procesa imunog odgovora
Citokini
� TNF-α (tumour necrosis factor alpha)
� IL-1 (Interleukin 1)
� IL-6 (Interleukin 6)
� CCK (Cholecystokinin)
� CRF (Corticotropin releasing factor)
Anorexigenic Neuropeptide
Neurotensin
Melanocortin
CRF
Orexigenic Neuropeptide
Glucogon
CCKLeptin
Blood Brain Barrier
NPY
AGRP
MCH Neurotensin
Melanocortin
CRF
Glucogon
CCKLeptin
NPY
AGRP
MCH
CNS Cytokinase
Cytokinase
CNTF
IL-1
CNS Cytokinase
CNTFIL-1
Food Intake
Energy Expenditure
Food Intake
Energy Expenditure
Seratonin
Blood Brain Barrier
IL-6
Tryptophan
Glucocorticoids
ACTH
Anorexigenic Neuropeptide
Orexigenic Neuropeptide
IL-1IL-6
TNF-αααα
INF-γγγγ
_
+
+
+
+
+
+
+
++
+
+
+
+
_
_
_
__
__
_
A B
Promjene okusa
�Poremetnje okusa i mirisa su često povezane sa kehesijom uzrokovanom karcinomom
�Moguća veza izmedju visokih nivoa serotonina i poremećaja okusa(Edelman et al, 1999)
�Veliki tumorski volumen može povećati stupanj i trajanje poremećaja okusa (Sherry, 2001)
Etiologija promjena okusa
� 1. Prisustvo malignih ćelija ili ordiniranje antitumorske terapije može reducirati broj okusnih papila
� 2. Karcinoimske ćelije u djelidbi otpuštaju “amino acid-like” supstance koje uzrokuju osjećaj gorkoga
� 3. Nedostatak zinka, bakra, nikla i vitamina Auzrokovan malignom bolešću, ima utjecaja obzirom na njihovu ulogu u formiranju okusa
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
6/134
17.1.2014
7
Sveobuhvatna procjena anoreksije
� 1. Detaljna anamneza vezana za neželjeni gubitak tjlesne težine
� 2. Historija nutritivnog unosa
� 3. Primjećene promjene u percepciji sopstvenog tijela?
Cyproheptadine Histaminski i serotoninski antagonist. NE: sedacija
Thalidomide Istraživan radi potencijala da zaustavi gubitak TT inhibicijom produkcije citokina
NSAIDS/COX-2 Istraživan radi anti-inflammatornih osobina koje mogu
Oreksigenični lijekovi
Fish oils Prekid trenda gubitka TT, poboljšan apetit, povećana prosječna BM, poboljšan KP kod pacijenata kod kojih je regiostyraran gubitak TT smanjenjem produkcije TNF i povećanjem obima T helper ćelija u odnosu na T supresor ćelije. E-kiselina antagonizira produkciju proteina akutnefaze i time stabiliziraju metabolizam.Jedno istraživanje dokazalo poboljšanje OS.
Metroclopramide Prokinetik koji može olakšati anoreksiju i osjećaj rane sitosti povećanjem motiliteta želuca kada se ordinira 10 mg prije jela i u vrijeme spavanja.
Ginger root Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.
Essiac or Flora-Essence.
Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad svojim zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.
Oreksigenični lijekovi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
7/134
17.1.2014
8
Sestrinske intervencije
�Obznaniti gubitke koju doživljava pacijent i porodica i pomoći im u istraživanju mogućnosti za budućnost
�Ohrabriti članove porodice da fokusiraju svoju energiju na druge aktivnosti njegovanja pacijenta
Sestrinske intervencije
�Educirati pacijenta da nemogućnost jela ne znači “odustajanje” te da pacijent “neće izgladniti do smrti”.
�Objasniti prirodu ACS kao ireverzibilnu i uzrokovanu metaboličkim anomalijama te da jedenje više hrane neće pomoći pacijentu da dobije na težini
Zaključak
�Nudjenjem nutritivnog suporta i farmakoloških savjeta, kontrolom simptoma i psihološkom podrškom pacijentima sa malignim oboljenjima u riziku od razvoja kaheksije može se reducirati poremećaj koji pacijent doživljava čak iako se simptomi anorexiae ili cachexiae ne pojave.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
8/134
17.1.2014
� Pod pojmom regulacije djelovanja gena
podrazumijevamo način ‘’uključivanja’’ odnosno ‘’isključivanja’’ aktivnosti gena.
� Svodi se na specifične interakcije pojedinih dijelova
� Građa hromosoma je vlaknasta. Hromosomska nit se sastoji od proteinskih zrnaca i končaste molekule DNK.
� Morfološke osobine hromosoma:
� Cjeloviti završeci- telomere.
� Konstrikcije (primarne i sekundarne).
Hromosomska struktura
� Skup hromosoma karakterističan za neku ćeliju, organizam ili vrstu organizma.
� Može biti:
� Diploidni
� Haploidni
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
9/134
17.1.2014
•“U 2010, oko 600,000 Amerikanaca i više od 7 miliona ljudi diljem svijeta će umrijeti od karcinoma”. •U 2010, oko 10 000 BH gradjana će oboljeti od maligne bolesti, 6100 će umrijeti a 5-godišnja prevalenca je oko 26 000•“U USA, kod 1 od 3 žene i kod 1 od 2 muškaraca će se razviti maligna bolest tokom njihovog života. •Četvrtina smrti u USA i oko 15% smrti diljem svijeta biti će usljed karcinoma.•U nekim će nacijama broj smrti usljed malignih bolesti biti veći od onih uzrokovanih kardio-vaskularnim oboljenjima”. The Emperor of All Maladies, 2010
Karcinom: definicija
� U Hipokratovo vrijeme, 400 godina PC, prva riječ povezana sa karcinomom u medicinskoj literaturi: karkinos, od grčke riječi rak.
� Originalno, karkinos podrazumijeva svaku oteklinu.
� Postoji puno teorija zašto rak prestavlja simbol malignog oboljenja.
Maligna bolest: patološka definicija
“Maligni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim i nekontroliranim ćelijskim dijeljenjem”
�Sinonimi: “neoplasia – nov, neobjašnjiv rast i “patološka hiperplazija” – ćelije stiču autonomnu mogućnost dijeljenja.
�Ove su definicije stare i nekompletne.
“Karcinom ne raste previše, on premalo umire.”-Robert Nagourney, MD
from
Customized Cancer Treatment
By Ralph W. Moss, PhD 2010
Maligna bolest – nova definicija
� Zahvaljujući radu tri profesora nagradjenom Nobelovom nagradom, Sydney Brenner (Salk Institute), John Sulston (Wellcome Trust), i Robert Horvitz (MIT), (2002), maligna je bolest sada definirana kao bolest tkiva koja ne mora imati obavezna pojačanu proliferaciju ali mora izgubiti sposobnost provedbe normalne ćelijske funkcije poznate kao “Programirana ćelijska smrt” (Programmed Cell Death - PCD).
� U prosječnog čovjeka 50 do 70 biliona ćelija umire svakog dana usljed PCD. Tokom godine to predstavlja čovjekovu prosječnu težinu.
Maligna bolest – nova definicija
� Jedan od mehanizama PCD, apoptosis, nastaje od stare grčke riječi koja definira prirodni proces opadanja lišća sa stabla u jesen.
� Apoptosis je mehanizam aktivne samo-destrukcije i samo je jedan od mnogih mehanizama koji čine PCD.
� Promjena u razumijevanju maligne bolesti (od nereguliranog ćelijskog rasta do disregulacije) još uvijek čini kompliciranim naša promišljanja o karcinomu
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
10/134
17.1.2014
ONKOLOGIJA – definicija
� Onkos Grčka riječ za masu, breme ili teret; karcinom je često doživljavan kao tjelesno breme.
� Pručavanje ovog bremena ljudskog organizma danas definira onkologiju.
� Kada se karcinom proširi sa jednog mjesta na drugo to zovemo metastasis (latinski – iza granice).
� “Sika maligne bolesti kao našeg očajnog, opakog, suvremenog “drugog ja” je nesretna jer je samo dijelom tačna”
-The Emperor of All Maladies, 2010
� Kirurška onkologija: kirurški pristup liječenju malignih bolesti.
� William Stewart Halsted, 1852 New York, počinje raditi na Johns Hopkins (Baltimore) 1889 postajući mentor liječenja malignih bolesti kirurgijom.
� Inicijator “radikalne mastektomije” koristeći riječ “radikalan” nastalu iz latinske riječi “korijen”.
Definicije
Onkološka kirurgija
� Prvi uspješan modalitet korišten u liječenju malignih bolesti
� Još uvijek predstavlja jedini kurativan način liječenja mnogih malignih bolesti
� Najvažniju odrednica uspješnog kirurškog tretmana predstavlja odustvo udaljenih metastaza i nepostojanje lokalne infiltracije
� Resekcija ili sampliranje regionalnih limfnih čvorova je obično indicirana
� Kirurgija može biti korištena u palijativne svrhe u pacijenata kod kojih izlječenje nije moguće
� Ima signifikantnu ulogu u prevenciji
� Npr. familijarna polipoza debelog crijeva, BRCA 1 i 2 uklanjanje dojke/ovarija, premaligne kožne lezije, cervix.
� Izvodeći radikalne mastektomije od 1891 do 1907, Halsted dokazuje da radikalnija kirurgija ne podrazumijeva bolji stupanj izlječenja u pacijentica kod kojih je karcinom metastazirao u aksilarnu jamu
� Ipak Dr. Halsted ohrabruje kolege kirurge u potrazi za radikalnijim načinima liječenja maligne bolesti
� Konačno, 1981 multicentrično kliničko istraživanje dokazuje da radikalna kirurgija nije efikasnija u liječenju maligne bolesti dojke u odnosu na kanzervativnu
� Usprkos nepostojanju validnih medicinskih dokaza, kirurški su onkolozi operirali preko 500 000 žena podvrgavajući ih nepotrebnoj, po život opasnoj kirurgiji
Problem
Radijacijska onkologija:
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
11/134
17.1.2014
Radijacijska terapija:
� Radijacijska terapija – lokalni način tretmana malignog oboljenja
� Uspjeh ovisan o razlici u radiosenzitivnosti normalnog i malignog tkiva
� Podrazumijeva administraciju ionizirajućeg zračenja u formi x-zraka ili gama zraka
� Način ordiniranja: eksternalna (teleterapija) ili interna (brahiterapija)
Radijacijska terapija:
� Radijacijska se terapija planira i provodi od strane tima: radijacijski onkolog, fizičar, rehničari, sestre...
� Prije početka zračenja provodi se proces planiranja u kojem se putem nisko energetskih izvora produciraju radiografske slike koje indiciraju tačnu lokaciju zračenja.
Radijacijska terapija:
� Obično se provodi u frakcioniranim dozama od 180 do 360cGy dnevno, pet dana u sedmici u ukupnom trajanju od 5-8 nedjelja
� Radijacijska je terapija sa kurativnim ishodom glavni način liječenja limitiranih stadija Hodkin limfoma, karcinoma prostate, nekih ginekoloških karcinoma i CNS tumora
� Može se takodjer koristiti kao palijativna (antidolorozna) ili kod nekih hitnih stanja u onkologiji
Komplikacije zračenja:
� Postoje dva tipa toksiciteta: akutni i kronični � Sistemski simptomi: umor, iscrpljenost, lokalna kožna
reakcija, GI toksicitet, mijelosupresija � Kronične sekvele se mogu pojaviti dugo nakon zračenja� Radijacijska je terapija mutagena, karcinogena,
teratogena te nosi povećan rizik od nastanka leukemije i sekundarnih tumora
Medicinska onkologija
Samostalna specijalizacija unutar onkologije i danas je neizostavan dio mutidisciplinarnog tretmana bolesnika sa malignim oboljenjem.
Bavi se dijagnostikom i sistemskim liječenjem malignih bolesti što podrazumijeva liječenje sa citotoksičnim supstancama (kemoterapija), liječenje hormonskim i biološkim lijekovima te u zadnje vrijeme sa tzv. ciljanom terapijom (“targeted drugs”).
U područje rada medicinske onkologije spada i spriječavanje i tretman zapleta izazvanih sistemskim liječenjem (suportivna terapija), liječenje simptoma bolesti (palijativna onkologija) te konačno tretman umirućih bolesnika (terminalna onkologija).
Medicinska onkologija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
12/134
17.1.2014
Nuklearna onkologija
Radionukleidi:
� Decenijama se koriste u liječenju malignih oboljenja� Radioaktivni Jod: u formi I131 efikasna terapija za dobro
6 Teratomi: tumori koji sadrže nezrele ćelije ilitkiva koja predstavljaju više od jedne linije“germ-cell” tkiva
7 Hamartom: benigni tumor nastao iz tkiva koje organu i pripada ali raste na neorganizirani način
Šta je tumor?
oteknuće
Upalno - apsces
Neoplazma - rast
Neoplazma
� Abnormalni ćelijski rast koji se nastavlja i nakon što je stimulu uklonjen
� Ćelijski rast van kontrole normalnih regulatornih mehanizama
� Benigna
� Maligna
Benigna neoplazma
Ćelije rastu kao kompaktna masa i ostaju na mjestu nastanka
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
18/134
17.1.2014
Maligna neoplazma
Ćelijski rast nekontriliran
Ćelije mogu prodrijeti u okolna tkiva i udaljene organe
Karcinom = Maligni rast
Kako se razvijaju tumori?
� Mora biti promjena DNA
� Promjena mora uzrokovati alterciju ćelijskog rasta i ponašanja
� Promjena ne smije biti letalna i mora biti prenijeta na ćelije kćeri
Kako se razvijaju tumori?
� Alteriran je više od jednog gena
� Onkogeni/tumor supresor geni
� Sekvenciranje genetske alteracije od normalne ka benignoj adnosno malignoj
� Unutarnji i vanjski faktori / naslijedje i okoliš ključni faktori
KlonalitetGenska alteracija u gena koji reguliraju rast i ponašanje ćelija pojavljuju se u svakoj ćeliji – monoklonalna populacija
NORMAL CANCER
OR
A
BA
AA
AAB
B
B
B
B
U čemu se maligne ćelije razlikuju od normalnih
Alteracija u ćelijskom rastu
� Proliferacija
� Ćelijska smrt
� Faktori koji reguliraju rast i odgovor
Alteracija ćeelijskih interreakcija
� ćelija-ćelija
� ćelija-stroma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
19/134
17.1.2014
Kontrola rasta
� Povećana ćelijska proliferacija
više ćelija u ćelijskom ciklusu
ćelijski ciklus ubrzan
� Ćelije mijenjaju “vijek trajanja”
� Promjene u ćelijskoj smrti – smanjenje apoptoze
� Modifikacija ćelijskog metabolizma
� Angiogeneza
Kontrola rasta
� Povećanje ili smanjenje broja receptora faktora rasta ili poremećaj njihove funkcije
� Sinteza fakora rasta– autokrini ili parakrini efekt
� Povećanje količine ili sastava proteina povezanih sa kontrolom rasta (onkoproteini)
Increased DNAsynthesis and proliferation
Growth factor receptor
= Growth factor
Autocrine
Paracrine
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi
� Veličina
� Karakteristike rasta
� Vaskularitet/nekroza
� Funkcija
� Invazija/metastaze
BENIGNO
Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne
Diplodno
Nizak mitotski index, normalne mitoze
Tkivo posjeduje “specijalizaciju”
MALIGNO
Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne do znatne, često varijabilneRazličite u ploidiji Nizak do visok mitetski index, abnormalne mitoze
Gubitak “specijalizacije”
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
20/134
17.1.2014
BENIGNO
Očuvana strukturalna diferencijacija
Organizirano
Najčešće očuvana strukturalna diferencijacija
MALIGNO
Strukturalna diferencijacija pokazuje veliki obim promjena
Neorganizirane
Najčešće izgubljena strukturalna diferencijacija
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi Metaplazija
� Metaplazija je reverzibilna zamjena jedne vrste zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa, drugom vrstom diferenciranih zrelih stanica, koja nastaje zbog nekog abnormalnog podražaja i prisutna je dok je prisutan podražaj (cervix, ezofagus).
Hiperplazija
� Reverzibilno povećanje broja zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa koje nastaje zbog abnormalnog dijelnje i povećanog broja mitoza (maternica).
Karakterizirane sa - uvećan nukleus sa velikim nukleolusom- manja citoplazma oštećene morfologije- Smanjen broj kontakata sa susjedima
Normal breast duct cells
Breast duct in cancercells
Razvoj tumora
Tumori prolaze kroz postepen razvoj (od benignog ka malignom)što je opet posljedica postepenog alteriranja različitih vrsta celularnog genoma tokom mnogo godina. Taj se proces zove transformacija.
Sekvencijalne promjene u genomu uzrokuju:- Povećen senzitivitet na prolferativne signale- Gubitak neophodnosti sa jakom interakcijom sa esktracelularnim matrixom i ćelijama “susjedama” (gubitak tkivnog integriteta).-Gubitak senzitivnosti na programiranu ćeijsku smrt (apoptoza)
BENIGNOBenigni tumori pokazuju povećan broj ćelija (hiperplazija) ali ne gube svoju fiziološku funkciju niti prepoznatljivu morfologiju. Okolna tkiva nisu infiltrirana.
MalignoMaligni tumori podrazumijevaju gubitak funcije (ili pak njezino uvećanje). Oštećena je morfologija i prisutno je invadiranje drugih organa.
Malignost je rezultat posljedica odnosa transformiranih ćelija i njihovog okoliša.
Visoko transformirane ćelije pokazuju jednu od slijedećih karakteristika:
- Vrlo senzitivne na signale faktora rasta- Neosjetljive na kontaktnu inhibiciju faktora ćelijske diferencijacije- Sposobne izbjeći apoptozu- “Besmrtne” (neograničena sposobnost dijeljenja)- Sposobne stvoriti uslove kronične inflamacije koji olakšavaju proces angiogeneze- Sposebe za diseminaciju
Transformirane ćelijese mogu odvojiti od svojega martixa, uništiti svoj okoliš (ili
inducirati druge ćelije da to urade), migrirati, ući u krvotok ili kolonizirati druga mjesta u tijelu.Smastra se da bi normalne ćelije tokom tog procesa umrle zbog nepostojanja dovoljnog broja signala preživljenja tokom tog “putovanja”Ćiljka smrt tokom tog puta referira se kao anoïkis (beskućnik)
Patološke kaskade provedbe signala koje vode do karcinoma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
22/134
17.1.2014
Molekularna osnova karcinogeneze
Dr. Semir Bešlija
Molekularna osnova maligne bolesti
• Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom
• Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (stečeni ili nasljedni)
• Transformirane ćelije zahtijevaju genetski defekt koji im “dopušta” da formiraju tumor
Koji se geni uključeni u nastanak maligne bolesti?
• Mnogi!
• Na primjer?
• Geni koji promoviraju rast npr. RAS
• Geni inhibitori rasta npr. P53
• Geni koji kontroliraju apoptozu npr. Bcl-2
• Geni zadužena za opravku DNA
• I drugi….
Molekularna osnova maligne bolesti
• Ciljani geni:– 1. Proto-onkogeni (onkogeni)– 2. Tumor suppresor geni– 3. Geni koji kontroliraju apoptozu– 4. Geni koji reguliraju opravak DNA
• Drugi:– Geni koji reguliraju angiogenezu– Geni koji pojačavaju invaziju i metastaziranje
• Karcinogeneza je proces– I na genetskom i na fenotipskom nivou– Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata
Molekularna osnova maligne bolesti
• Šta ćelija treba da bi bila maligna?– Neovisan rast (autonomija rasta)
– Neosjetljivost na inhibiciju rasta
– Rezistencija na apoptozu
– Bez starenja (kontinuirano dijeljenje)
– Održavana angiogeneza
– Sposobnost invadiranja i metastaziranja
1. Neovisan rast(Autonomija rasta)
• Aktivnošću onkogena (iz protoonkogena)• Promoviraju rast, bez kontrole
• Normalan rast (djelidba)– Faktor rasta– Receptor faktora rasta – Provedba
signala – Faktori transkripcije – Ulaz u ćelijski ciklus zahvaljujući ciklinima i CDK
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti
prijenosa signala
HER2 HER3
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer
PP
PP
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
37/134
17.1.2014
HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti
prijenosa signala
HER2 HER3
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer
PP
PP
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457
• Sister Mary Joseph’s node: umbilikalna limfadenopatija
Sister Mary Joseph’s node
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
56/134
Laboratorij
Anemija uzrokovana nedostatkom željeza
Fecal occult blood test (FOBT)
Tumorski markeri (CEA, Ca19-9)
Dijagnoza
Endoskopska dijagnoza
--- biopsija potrebna za definitivnu dijagnozu
Radiološka dijagnoza
Detekcija ranog karcinoma želuca
Endoskopska dijagnoza
• Kod pacijenata sa znacima i simptomima koji sugeriraju GC, i/ili sa kompatibilnim faktorima rozika, dijagnostička metoda izbora treba biti endoskopija
Endoskopski izgled GC
Radiološka dijagnoza
• Zbog cijene i dostupnosti ponekad prva dijagnostička procedura
*ATAC data truncated at 42 months 1EBCTCG. The Lancet 1998; 351: 1451–1467
Anastrozole (ATAC data)
Tamoxifen (ATAC data)
Tamoxifen (EBCTCG overview)
Kontrola (EBCTCG overview)
↓ Contralateral BC↓ Deep vein thrombosis↓ Endometrial cancer↓ Hot flashes
↑ Arthralgia/myalgia↑ Osteoporosis risk
AI
↓ Contralateral BC ↓ Osteoporosis risk↓ Myalgia ↓ Hyperlipidemia
↑ Hot flashes↑ Thromboemboli↑ Endometrial cancer↑ Genitourinary adverse effects
Neurocognition?Sexual function?
Cardiovascular disease?
AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits
AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits
Tamoxifen
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs
� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms
� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen
� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism
� AIs have no impact on lipid metabolism
� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen
� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms
� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen
� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism
� AIs have no impact on lipid metabolism
� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
66/134
Hormonal Therapy
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)
� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued
� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause
differences in efficacy or toxicity
� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial
� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued
� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause
differences in efficacy or toxicity
� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial
Metastatic Breast CancerHormone ResponsivenessMetastatic Breast Cancer
Hormone Responsiveness
Receptor Status, % Likelihood of Tumor Response
ER positive, PgR positive 50-75
ER positive, PgR negative 20-30
ER negative, PgR positive 30-50
ER negative, PgR negative < 10
≈ 60% benefit from endocrine therapy
Can we identify those for whom endocrine therapy is all that is needed to confer an excellent outcome?
ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer
Selection of Adjuvant Therapy
ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer
Selection of Adjuvant Therapy
Endocrineresponsiveness
Absent Incomplete High
ER and PgR absent ER and PgR low and/or any of the following
Both receptors moderate/high
St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups
St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups
Senn H and Thürlimann B. The International Breast Cancer Treatment Consensus St. Gallen-2005: Departure to new risk selection and new treatment options. The Breast, Volume 14, Issue 6, Pages 427-428 .
The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007
The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007
St. Gallen 2007: Breast Cancer Treatment Consensus Report.Breast Care. 2007;2:130-134.
46 years old, premenopausalT = 14 mm (ductal)1 micrometastasis
ER and PgR positive, HER2 negative; S phase < 5%;
grade I
Endocrine responsiveness: high
Need to “optimize” endocrine therapy: TEXT trial discussed
Added benefit from chemotherapy: MODEST
Consult Adjuvant! Online
What Choices to Make?What Choices to Make?
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
67/134
Hormonal Therapy
Adjuvant! OnlineAdjuvant! Online
Basal like
HER2+
Luminal A
Luminal B
Clinical Outcome
Molecular ClassificationMolecular Classification
ProliferationKi-67
STK15Survivin
Cyclin B1MYBL2
EstrogenER
PgRBcl2
SCUBE2
InvasionStromolysin 3Cathepsin L2
HER2GRB7HER2
BAG1GSTM1
ReferenceBeta-actin
GAPDHRPLPO
GUSTFRC
CD68
16 cancer and 5 reference genes from 3 studies
Category RS (0-100)
Low risk RS < 18
Int risk RS ≥ 18 and < 31
High risk RS ≥ 31
RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68- 0.08 x GSTM1- 0.07 x BAG1
21-Gene RS Assay21-Gene RS Assay
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
68/134
17.1.2014
ONKOLOGIJA- JUČER, DANAS I SUTRA
Doc.dr.sc. Semir Bešlija, dr. med.
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Cancer today: epidemiology and
burden of disease
Most frequent cancers in less developed regions of the world. 2Most frequent cancers in more developed regions of the world.2
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
69/134
17.1.2014
*Risk factors: No nephrectomy, KPS <80, low haemoglobin, high corrected calcium, high LDH.
High-dose IL-2 FDA approval based on Phase II data
VHL tumour suppressor gene isolated first gene identified to cause
a proportion of hereditary RCC and
other tumours2
Sorafenib, sunitinibEMEA approval
Temsirolimus EMEA approval
Bevacizumab + IFN-ααααEMEA approval
Bevacizumab
Data established
activity of anti-
angiogenic agents
in RCC3
Everolimus EMA & FDA approval
1. Snow RM et al. Urology 1982;20:177–181; 2. Latif F et al. Science 1993;260:1317–1320; 3. Yang JC
et al. N Engl J Med 2003;349:427–434
PazopanibFDA & EMA approval
AxitinibEMA approval
Cytokines immunotherapy; IL-
2 and IFN-α first to
report activity1
Survival outcomes in the era
of targeted therapy
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 10 20 30 40 50
Favourable: 0 factors
(OS NR)
Intermediate: 1–2 factors
(OS 27 months)
Poor: 3–6 factors
(OS 8.8 months)
Months after therapy initiation
Pro
ba
bil
ity
p<0.0001
NR, not reached
Heng DYC et al. J Clin Oncol 2009;27:5794–5799
Overall Survival
Heng et al. 2009
KPS <80
Haemoglobin <LLN
Corrected serum calcium >ULN
Time from diagnosis to first treatment <12 months
Neutrophils >ULN
Platelets >ULN
The present: targeted agents have
revolutionized patient outcomes in
mRCC
New era inkidney cancer management
Overall survivalgreater than
2 years3
Multiple targetedagents1,2
Long-term survival is becoming a realistic goal for many patients and their carers
VEGF
VEGFR
EverolimusTemsirolimus
Bevacizumab
HIFMutant
pVHL
PDGF
PDGFR
mTOR
SunitinibSorafenibPazopanib
Axitinib
1. Kaelin Jr. Clin Cancer Res 2004;
2. Rini and Atkins. Lancet Oncol 2009;
3. Motzer et al. JCO 2009
ESMO 2012 guidelines for targeted
treatment of mRCC
SettingTreatment
[level of evidence]Option
[level of evidence]
First-line
Good/intermediate
prognosis
Sunitinib [IA]
Bevacizumab +
IFN-α [IIA]
Pazopanib [IIA]
Sorafenib [IIB]
Poor prognosis Temsirolimus [IIA] Sunitinib [IIB]
Second-line
Prior cytokine
Axitinib [IA]
Sorafenib [IA]
Pazopanib [IIA]
Sunitinib [IIIA]
Prior VEGFR-TKIAxitinib [IA]
Everolimus [IIA] Sequential TKI
Third-line
Two prior VEGFR-TKIs
(or bevacizumab)Everolimus [IIA]
Prior VEGFR-TKI and mTOR inhibitor
VEGFR-TKI [IIIB]
Lon
ge
r-te
rm s
urv
iva
l
Escudier et al. Ann Oncol 2012
Progress in all disciplines in the past 50 years is helping to
transform cancer outcomes for patients
ChemotherapyMany different types
of drug are now
combined in effective
regimens together
with appropriate side-
effect management
Radiation therapyRadiation can now be
tailored based on
tumour type, size and
location which gives
better outcomes with
fewer side-effects
ScreeningMany common cancers
can now be detected
early, when they are
most treatable
Targeted therapyDrugs targeted to the
unique genetics of
each cancer and
patient are ushering in
a new era in cancer
treatment
CombinationsUsing chemotherapy,
surgery, radiation
and/or targeted drugs
in combination
regimens is part of
modern cancer care
SurgeryNew techniques and
technologies mean that
effective surgery is now
less invasive and
disfiguring with fewer
complications
Supportive careSupportive and
palliative care has
gathered momentum
and now plays an
important role in
cancer management
Survival Five-year survival
rates for breast cancer,
testicular cancer and
some childhood
cancers are now over
90 percent
People now live nearly six times longer after their cancer diagnosis than was
the case 40 years ago.
Median survival time (years), by period of diagnosis and cancer1
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
71/134
17.1.2014
Kemoterapija u liječenju malignih bolesti
Semir Beslija
Klinika za onkologiju
KCUS
Uvod u liječenje malignih oboljenja
� Način liječenja malignih bolesti je visoko ovisan o vrsti , lokaciji i proširenosti samog oboljenja te konačno o ukupnom stanju pacijenta.
� Različite tretmanske opcije su dizajnirane da : � Direktno ubiju/uklone maligne ćelije ili � Dovedu do njihove eventualne smrti depriviranjem
signala neophodnih za ćelijsku diobu ili � Stimuliraju „tjelesnu” samo-odbranu.
Klasični načini liječenja malignih bolesti
� Kirurgija: Često prva linija tretmana za mnoge solidne tumore. Ako je karcinom otkriven u ranom stadiju kirurgija može biti dovoljna da pacijent bude izliječen.
� Radijacija: Cilj zračenja je ubijanje karcinomskih ćelija direktno uništavanjem putem korištenja visokih energija.
� Kemoterapija:Termin korišten za cijeli niz lijekova koji se korite radi uništavanja karcinomskih ćelija. Citotoksični lijekovi djeluju tako što oštećuju karcinomsku ćeliju i preveniraju njenu dalju reprodukciju.
� Hormonsko liječenje: Ovi su lijekovi dizajnirani sa ciljem preveniranja rasta malignih ćelija sprečavanjem dobivanja specifičnih signala neophodnih za njihov dalji razvoj.
Rezultati liječenja malignih bolesti
� 1900: obim ukupnog preživljenja za pacijente sa sarkomom, karcinomom i hematološkim oboljenjima manji od 10%
� 2000: više od 50%� Dječija akutna limfoblastna leukemija : > 70% � Hodgkin limfom: > 90%� Obim ukupnog preživljenja i dalje nizak za pacijente sa
Kronologija razvoja citotoksičnih lijekova Kronologija razvoja citotoksičnih
lijekova
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
72/134
17.1.2014
Detekcija i dijagnoza karcinoma
� Jedan od ključnih problema u liječenju malignih oboljenja je rana detekcija bolesti.
� Često je karcinom otkriven u kasnom stadiju, u času kada kompromitira funkciju jednog ili više vitalnih organskih sistema, i proširen je po cijelom organizmu.
Patogeneza kancera
� DNA mutacije� Urodjene mutacije kancer prijemčivih gena
� Stečene mutacije
� Drugi epigenetski faktori� Kemijska karcinogeneza
� Virus-inducirani kancer
� X-zraci
� Drugi faktori rizika…
Kratki pregled nastanka maligne ćelije
Normalna somatska ćelijamutacija� Maligne promjene �
� Kancer ćelijaProliferacija
�
(Mitoza)
Patogeneza kancera
� Abnormalno ponašanje koje demonstriraju maligne ćelije rezultat je serije mutacija u ključnim regulacijskim genima.
� Abnormalnost tih ćelija postaje progresivna što više gena biva oštećeno.
� Često i geni koji kontroliraju poravak DNA budu takodjer oštećeni.
Patogeneza kancera
� Za većinu se malignoma smatra da nastaju iz jedne, mutant prekursor ćelije.
� Kako se ta ćelija dijeli, rezultirajuće ćelije „kćerke“ mogu biti zahvaćene drugim mutacijama tokom vremena te se i ponašati drugačije u odnosu na ćeliju „majku“.
Kancerski geni
� Onkogeni kategorizirani u dvije kategorije, u ovisnosti o njihovom normalnom funkcioniranju u ćeliji.� Proto-onkogeni (ako su mutirani = onkogeni): Geni čiji
proteinski produkti stimuliraju ili pojačavaju djelidbu ćelija ili gena koji dopirinose rastu tumora inhibiranjem ćelijske smrti.
� Tumor suppresor geni. Geni čiji proteini mogu direktno ili indirektno prevenirati ćelijsku diobi ili smrt same ćelije.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
73/134
17.1.2014
Karakteristike maligne ćelije
� (1) Ekscesivan autonoman ćelijski rast� (2) Invazivnost� (3) Sposobnost metastaziranja � (4) Oštećenje funcija proliferacije i
programirane ćelijske smrti (apoptoza)� (5) Genetska nestabilnost
G1 faza: preliminarna priprema ćelije za dijeljenje; S faza : faza DNA sinteze; G2 faza : period odmora ili mirovanja ; M faza : separiranje kromozoma i dioba ćelije.
Važno je imati na umu da postoje tri različite sub-populacije ćelija:
� A Terminalno diferencirane ćelije koje su izgubile proliferativni potencijal
� B Ćelije u kontinuiranoj proliferaciji –kompletiran ćelijski ciklus
� C Ćelije u mirovanju (G0) koje mogu biti uvrštene u ćelijski ciklus.
� => Kemoterapija cilja ćelije u proliferaciji
Ćelijski ciklus i fazna specifičnost citotoksičnih lijekova
� Grupa 1 (non cell cycle specific): neovisni o proliferaciji ili nespecifični : ubijaju maligne ćelije kada su u fazi proliferacije (G1 - M) ili ne (G0 ) nespecifični citotoksicitet tj. ubijaju i normalne i maligne ćelije u podjednakom obimu npr. alkilirajući agensi mechlorethamine i carmustine
� Grupa 2 (cell cycle specific - phase specific): toksične za neoplastične ćelije u odredjenoj fazi ćelijskog ciklusa , dosežu vhunac aktivnosti u uništavanju ćelija povećanjem doze , npr. hydroxyurea je toksična za ćelije u S-fazi, bleomycin je toksičan za ćelije u G2 i ranoj M-fazi, doziranje: kontinuirane infuzije ili frekventne male doze da bi se povećao broj izloženih ćelija u senzitivnoj fazi
� Grupa 3 (cell cycle specific - non-phase specific): ovisni o proliferaciji, ciklus specifični, ubijaju proliferacijske maligne ćelije sa preferencijom za ćelije koje se „odmaraju“ , doziranje velike „ single” doze npr. anthracyclini, chlorambucil, cisplatin
Mehanizmi akcije citotoksičnih lijekova -kemoterapije
� Anti-proliferacija� (1) Blokada DNA sinteze
� Blokada sinteze purin pyramidina� Inhibicija DNA polimeraze
� (2) Direktno oštećenje DNA� Razbijanje DNA lanca� Inhibicija depolarizacije
Kemoterapija: klasifikacija bazirana na mehanizmima akcije� Antimetaboliti: Lijekovi koji interferiraju sa
formiranjem ključnih molekula koje uključuju nukleotide - aktivne dijelove DNA
� Genotoxični lijekovi: Lijekovi koji alkiliraju ili innterkaliraju DNA uzrokokjući time gubitak njihove funkcije.
� Inhibitori mitoze nastali iz biljaka: Ovi lijekovi sprečavaju odgovarajuću čelijsku diobu interferirajući sa citoskeletalnim komponentama koje omogućavaju diobu ćelija.
� Inhibitori topoizomeraze: Topoizomeraze onemogućavaju DNA tokom replikacije.
� Ostali citotoxični lijekovi: inhibiraju ćelijsko dijeljenje mehanizmima koji nisu pobrojani u gorepomenutim kategorijama.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
74/134
17.1.2014
Tumorska selektivnost kemoterapije
� Većina citotoksičnih lijekova koja se koristi u liječenju malignih oboljenja interferira sa sintezom DNA i/ili RNA, što rezultira smrću maligne ćelije ili prekidom njezine multiplikacije.
� Nažalost, ti efekti nisu vezani isključivo za maligne ćelije, - citotoksični lijekovi takodjer uzrokuju oštećenje i normalnih ćelija, posebno onih u koštanoj srži, GI sistemu, gonadama, folikulima dlake i koži (ćelije koje se ubrzano dijele).
Senzitivnost tumora na kemoterapiju
� Visoka = velika vjerovatnoća konačnog izliječenja:sve dječije maligne bolesti, Hodgkin limfom, karcinom testisa, ovarija, Ewing sarkom itd.
Log kill 2 znači reduciranje obima tumorskih ćelija sa 108 na 106 ćelijaŠto podrazumijeva uništenje 99% tumorskih ćelija; log kill 3 (redukcija broja tumorskihĆelija sa 108 na 105 = 99.9% ćelijskih smrti, itd.). Uništenje malignih ćelije je prije konstantan procenat nego konstantan brojPolikemoterapija se ordinira sa ciljem povećanje frakcijskog uništavanja ćelija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
75/134
17.1.2014
Generalne odrednice za upotrebu kemoterapije u liječenju malignomaPristup pacijentu sa karcinomom:- Diagnoza: medicinska/socijalna/porodična anamneza
Kombiniranje različitih modaliteta tretmana:Korištenje lijekova sa drugim načinima liječenja malignih bolesti kao što su radijacija ili kirurgija. Većina se karcinoma sada liječi tako, Cilj – izlječenje. Kombinacijska kemoterapija sličan princip u kojem se pacijent tretira sa većim brojem lijova ordiniranih istovremeno. Lijekovi se razlikuju u mehanizmima djelovanja i toksičnom profilu.Najveća prednost – minimiziranje šansi za postojanje rezistencije koja se može razviti ako se koristi jedan lijek. Cilj - izlječenje.
Osnovna pravila kemoterapije
Osnovna pravila kemoterapije
� Toksicitet vezan za intenzitet doze je limitirajući naspram normalnih ćelija
� Ciklična ponavljanja – opetovane administracije kemoterapijskih ciklusa sa odgovarajućim intervalima pauze izmedju njih što dozvoljava regeneraciju normalnih ćelija (koštana srž)
neutropenija)� Profilaxa uratne nefropatije (allopurinol)� Enteralna i parenteralna ishrana � Bol – analgetska terapija� Psihološki suport
Načini ordiniranja KT
� Parenteralno – bolus, infuzija, kontinuirana infuzijA � IV, IA, port ili cv kateter
� Peroralno
� Intraperitonealno, intratorakalno, intratekalno
Rezultati liječenja – adjuvantno
•Ukupno preživljenje
•Vrijeme do progresije bolesti
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
76/134
17.1.2014
REZULTATI LIJEČENJA –METASTATSKI CA� Kompletan odgovor (CR) – potpuna regresija
svih lezija na osnovu radioloških pretraga i MRI-a
� Parcijalni odgovor (PR) – regresija više od 50% mjerljive lezije bez pojave novih lezija
� Stabilna bolest (SD) – redukcija tumorskih lezija manje od 50% ili povećanje lezije manje od 25%
� Progresija bolesti (PD) – pojava bilo koje lezije koja nije bila registrovana prije početka terapije, ponovna pojava lezije koja je ranije regredirala ili povećanje mjerljivih lezija koje je veće od 25%
� Specifični inhibitori: Lijekovi koji ciljaju specifične proteine ili pak procese koji su isključivo ograničeni ili više prisutni u malignim ćelijama
� Antitijela: Lijekovi koji se vežu za specifične receptore ili ligande i time spriječavaju nastanak signala koji omogućava diobu i proliferaciju maligne ćelije.
� Modifikatori bioloških odgovora: Korištenje normalnih proteina sa ciljem stimulacije tjelesne obrane naspram karcinomskih ćelija.
� Vakcine: Stimuliraju tjelesnu obranu od karcinoma. Obično sadržavaju proteine nadjene ili producirane od karcinomskih ćelija. Administriranjem tih proteina, cilj tretmana postaje povećanje obima tjelesnog odgovora u odnosu na karcinomske ćelije.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
78/134
1/17/2014
Design kliničkih istraživanja i interpretacija kliničkih dokaza
Objektivno korištenje kliničkih dokaza
� Promocija liječenja baziranog na najboljim dostupnim dokazima
� Ohrabrivanje liječnika u razvoju njihovih vještina sa ciljem dobivanja, evaluiranja i inkorporiranja dokaza u dnevnu kliničku praksu
� Sa tim ciljem, kliničari bi trebali shvatiti i intelektualno evaluirati nove kliničke podatke kada postanu dostupni
U idealnom svijetu...
� Trebao bi biti poznat najbolji mogući tretman za svaki od oboljenja
� Svaki bi liječnik trebao znati najbolju moguću terapiju za svakog od svojih pacijenata
� Svaki bi liječnik trebao prakticirati najefikasniju njegu koju poznaje
U stvarnom svijetu
� Mnogo toga što bi trebalo biti poznato to u stvari nije
� Mnogo toga što je poznato ne zna većina kliničara
� Kliničari često propuštaju prakticirati ono što poznaju kao najbolji mogući vid liječenja
“Evidence-based” medicina je sistematsko, naučno i eksplicitno
korištenje trenutno najboljih dokaza u procesu donošenja odluka o načinima
liječenja za svakog pojedinog pacijenta.
Nivoi dokaza i stupnjevi preporuka
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
79/134
1/17/2014
Provedba istraživanja: Koraci
� Formulacija istraživačkog problema
� Design istraživanja
� Odabir pacijenata
� Odabir varijabli koje će se mjeriti
� Prikupljanje podataka
� Analiza podataka
� Donošenje zaključka
Proces razvoja i odbrenja lijeka za korištenje
1. Rano istraživanje i pretkliničko testiranje
2. IND applikacija
3. Klinička istraživanja (Faze 1, 2 i 3)
4. NDA aplikacija i odobrenje
Faze kliničkih istraživanja
� Faza 1: 15-30 pacijenata
� Koja doza lijeka je sigurna?
� Na koji način lijek treba biti ordiniran?
� Kako lijek utječe na organizam?
� Faza 2: manje od 100 pacijenata
� Da li je to rezulat koji smo očekivali?
� Kako lijek utječe na organizam?
� Faza 3: Od 100 do >1000 pacijenata
� Isporedba novog načina liječenja sa standardnim
� Faza 4: Od 100 do >1000 pacijenata
� Obično nakon što je lijek odobren
� Evaluacija sigurnosti (“long-term safety”) i efikasnosti novog lijeka
Faze kliničkih istraživanja
11
Tipovi kliničkih istraživanja
� Tretman
� Prevencija
� Screening i rana detekcija
� Dijagnostički
� Genetika
� Quality-of-life / suportivno liječenje
TRETMAN
� Testiraju sigurnost i efikasnost novog lijeka ili intervencije u pacijenata sa karcinomom
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost potencijalno spasonosnog lijeka
� Mogući rizik:
� Pojava nepoznatih neželjenih efekata
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
80/134
1/17/2014
PREVENCIJSKA ISTRAŽIVANJA
� Za ljude sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma
� Akcijska vs. “agent” istraživanja
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost novih
intervencija
� Mogući rizik:
� Pojava nepoznatih neželjenih
efekata i efikasnosti
Istraživanja povazana sa screening-om i ranim otkrivanjem
� Procjena novih načina ranog detektiranja karcinoma kod zdravih osoba
� Mogući benefit
� Detektiranje bolesti u ranom stadiju što može rezultirati poboljšanjem rezultata liječenja
� Mogući rizik:
� Discomfort and inconvenience
� Ako je u pitanju radiološka metoda, izlaganje X-zracima ili radioaktivnim supstancama
Dijagnostička istraživanja
� Razvijanje efikasnijih metoda za klasificiranje tipova i faza karcinoma te liječenja pacijenata
� Mogući benefit:
� Nova tehnologija može biti bolja i manje invazivna
� Ranija detekcija ponovnog pojavljivanja bolesti
� Mogući rizik
� Mutiplo tesiranje
Genetička sitraživanja
� CILJ:
� Kako genetsko “mapiranje” može utjecati na detekciju, dijagnozu, prognozu i tretman
� Proširanje razumijevanja uzroka karcinoma
� Razvijanje “ciljanih” tretmana baziranih na tumorskoj genetici
17
Istraživanja o kvaliteti života i suportivnoj njezi
� Cilj: poboljšanje kvalitete života pacijenata i njihovih porodica
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost novog liječenja
� Mogući rizik:
� Nepostojanje benefita za participante
Protokol kliničkog istraživanja
Pisani, detaljni akcijski plan koji:
� Pruža “background” vezan za istraživanje
� Specificira ciljeve istraživanja
� Opisuje design i organizaciju istraživanja
� Osigurava da se procedure vezane za istraživanje konzistentno provode
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
81/134
1/17/2014
Design kliničkog istraživanja
� Kriteriji uključenja: Generalni (dob, spol, vrsta karcinoma); specifični (ranije liječenje, tumorske karakteristike, KKS, funkcija organa); ovisni i o fazi istraživanja
� Ciljevi: Mjerljivi rezultati koji indiciraju efikasnost intervencije
Klinička istraživanja nisu idealni eksperimenti
Idealni eksperimet Kliničko istraživanje
Experimental units are identical Experimental units are human
subjects, patients are not identical and are free to refuse participation
Treatments exactly reproducible Treatments not exactly reproducible,
from occasion to occasion patients may not comply or adhere to
treatments
Units controlled by investigator Patients may withdraw
Measurement error the only source Not all factors affecting outcome are
of variability other than effects of controlled, or even known
treatments
Measurement error small Measurements often difficult or
compared to treatment differences subjective, errors large, often
larger than treatment effects
Rezultati istraživanja
� Obim objektivnog odgovora:
� CR
� PR
� SD
� PD
� Preživljenje:
� OS
� PFS
Design kliničkog istraživanja
� Randomizacija: Metoda koja se koristi sa ciljem preveniranja odstupanja u istraživanjima; kompjuter ili tablica slučajnih brojeva generira odredjivanje tretmanskih grupa i svi participanti imaju jednake šanse da budu odredjeni u jednu ili više grupa (Kontrolna ili eksperimentalna grupa)
Randomizacija Design kliničkog istraživanja
� Stratifikacija: Kategoriziranjearticipana u podgrupe specifičnih karaketeristika
� Omogućava istraživačima da verificiraju potencijalne razlike u rezultatima medju pojedinim subgrupama
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
82/134
1/17/2014
Stratifikacija Objavljivanje rezultata kliničkog istraživanja
� “Peer-reviewed” žurnali
� Javne objave
� Rezultate ne činiti dostupnim sve do kraja istraživanja
Poboljšanje preventcije,detekcije I tretmana
Dokazivanjem sigurnosti i efikasnosti intervencija može postati novi standardni način liječenja
Uspjesi u liječenju
� Glivec CML
� Karcinom cervixa – vakcina; konkomitantna KT+RT
� Karcinom dojke: konzervativna kirurgija
� Herceptin
� Biološka terapija –dojka, ovarij, pluća
� Monoklonalna antitjela
� Vakcine
Zaštita participanata prije istraživanja
� Naučni pregled od sponzorske organizacije
� Institucionalno odobrenje odbora za istraživanje (NIR, EK KCUS)
� Pisani pristanak
Zaštita participanata tokom trajanja istraživanja
� Institucionalni odbori za istraživanje (NIR, EK KCUS)
� Odbori za monitoriranje podataka i sigurnosti
� Minimiziranje rizika
� Osiguranje integriteta podataka
� Može zaustaviti istraživanje ako je neophodno
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
83/134
1/17/2014
Barijere, benefiti i rizici od participiranja u kliničkom istraživanju
Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima
Liječnici mogu :
• Biti neinformirani o postojanju odgovarajućih istaživanja
• Ne željeti izgubiti kontrolu nad liječenjem pacijenta
• Vjerovati da je standardni način liječenja najbolji
• Vjerovati da klinička istraživanja znače samo više rada
• Biti zabrinuti u vezi sa reakcijom pacijenta o ponudi za participaciju u kliničkom istraživanju
Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima
Pacijenti mogu:
• Nemati informaciju o odredjenom istraživanju
• Nedostatak interesa
• Strah, nepovjerenje sumnja u vezi sa istraživanjem
• Imati praktične ili personalne probleme
• Susresti se sa problemima osiguranja ili novca
• Ne biti u stanju da idu protiv želja njihovog liječenika
Benefiti od participiranju u kliničkim istraživanjima
� Rana dostupnost novih načina liječenja
� Aktivna uloga u “kreiranju” sopstvenog zdravlja
� Participacija u sticanju naprednog medicinskog znanja
Rizici participacije u kliničkim istraživanjima
� Novi načini lječenja nisu nužno bolji od standardnih načina liječenja
� Najčešće kod korištenja monoklonalnih protutijela (npr. RITUXIMAB ili HERCEPTIN)
� Takodjer česte kod korištenja taxana� Infuzije tih lijekova mogu trajati nekoliko sati� Goznica, hipotenzija, asthmatic like reakcije, bol� Premedikacija ili tretman sa dexamethasonom,
Benadryl, Tylenol� Mogućnost privremenog/stalnog prekida infuzije
� Gubitak ukusa� Odražava se na apetit, nutriciju što opet utječe na
kvalitetu liječenja
� Savjet pacijentu da proces hranjenja shvati kao “posao”
� Ponekad, oralne komplikacije zahtijevaju suplemente ishrani ili alternative: � Nazogastrična sonda
� Gastrostoma
� Potpuna parenteralna ishrana
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
88/134
17.1.2014
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Kemoterapija često napada i zdrave ćelije koje se brzo dijela kao što je MUKOZA
� Pacijenti predstavljeni sa pojavom bolnih naslaga u ustima, upalom, krvarenjima
� Ponekad zahvaćen cijeli GI trakt, ili pak RESP trakt…
� Najčešće ipak u ustima
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Obični oralni mukozitis tretirati sa ispiranjem usta različtim solucijama
� Topikalna analgezija
� Sistemska analgezija
� Nystatin
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Gornji GI trakt� Gorušica
� Vrlo često� Antacidi, Ranitidine, Controloc
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� TEŠKI MUKOZITIS – GI Sy� GI TRAKT
� DIJAREJA, UNIŠTENJE MUKOZE, ESOFAGITIS
� PRIJEM, ODMOR CRIJEVA, DRUGE SUPORTIVNE MJERE
� 5FU JEDAN OD GLAVNIH UZROČNIKA
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
89/134
17.1.2014
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� VRLO ČESTA, oko 45%.
� OBIČNO NEKOLIKO DANA, SPONTANO PROLAZI
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� FAKTORI RIZIKA� Stariji
� Raniji colitis
� GI tumor
� 5FU, irinotecan
� Konkomitantna iradijacija
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� Infekcije
� Laxativi, drugi lijekovi (stool softeners)
� Naravno glavni uzrok KT.
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� Obično prolazi spontano� Hidracija - PO, IV ako je ozbiljno � Ishrana – tečnosti, BRAT (Bananas, Rice,
Apples, Toast)� Loperamide (odmah ako je u tijeku liječenja sa
Irinotecanom)� Inicijalno 4mg, nakon toga 2mg Q4H ili sve do
formiranja stolice. Max 16 mg dnevno
DIDIDIDIJAREJA JAREJA JAREJA JAREJA
� Ako je teška, Ocreotide (Sandostatin)� Smanjuje otpuštanje vode iz crijeva � 100mcg sc TID� Analaog hormona rasta – smanjuje sekreciju svih salivarnih
žlijezda
U slučaju potvrdjene infekcije antibiotici: oralni metronidazole ili oralni vancomycin ilioralni CIPRO
Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi
Tumorska ćelija
Pericit
Parakrinifaktori
O2
Endotelijalnaćelija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
101/134
�17.1.2014
Tumorska ćelija
KIT Multipli faktori rasta
RET Flt-3
ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE
PI3K
Akt
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Src
Rac1
JNK
KIT Multipli faktori rasta
RET Flt-3
Tumorska ćelija
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Sorafenib
PTK/ZK
Sunitinib
Vandetanib Motesanib
Src
Rac1
JNK
Ras
ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Tumorska angiogeneza: ćelije i kaskade
Tumorska ćelija
PericitAngiogenetski faktori rasta
O2
Endotelijalnaćelija
Parakrinifaktori
PDGF
Multitciljni TKI - toksicitet
� Hipertenzija
� Fatigue
� Poremećaji zgrušavanja krvi
� Krvarenje (epistaxis, plućno krvarenje, povezane sa tumorom)
� Glavobolje
� Neurološki efekti
� Povišen LFT
� Bol na mjestu tumora
� Proteinuria
� Hipotiroidizam? IS
� Kožni rash
� Mijelosupresija
� Mučnina/povraćanje
� Proljev
� Drugo
Multitciljni TKI
� Da li mogu biti kombinirani sa drugim lijekovima? Citotoxicima? Dugim biološkim lijekovima?
� Da li nisu dovoljno “široki”?
� Dugotrajna tolerabilnost?
� Da li se drugi lijek iz iste klase može koristiti kada prvi ne djeluje?
� Zašto nismo u stanju izliječiti SVE karcinome sa ovim lijekovima?
Mehanizam rezistencije
� Zašto/kako tumori postanu rezistentni?
� Da li se možemo vratiti istom lijeku?
� Da li možemo koristiti drugi lijek iz iste klase?
� Da li postoji uloga za palijaciju simptoma čak i u slučaju progresije bolesti?
� Da li je istina da tumori rastu brže jednom kada se prekine sa “antiangiogenetskom” terapijom?
� Lekcija: istraživati neuspjeh/rezistenciju onoliko postojano kao i uspjeh/odgovor na terapiju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
102/134
�17.1.2014
The HER2-pozitivna subgrupa karcinoma dojke
�Sørlie. Proc Natl Acad Sci2003;100:8418.
Anti-HER2 terapija kod karcinoma dojke
� HER2 (ErbB2) receptor, član “epidermal growth factor receptora” (EGFR) porodica proteina
� Nalazi se u pojačanoj expresiji, zajedno sa ErbB1, kod oko 30% pacijentica sa mBC
� Pojačana expresija korelira sa progresijom bolestim smnajenjem ukupnog preživljanja, razvoje otpornposti na lijekove, te lošim odgovorom na konvencionalnu terapiju.
Interceptor provodjenja HER signala
�Aktivacija gena�DIOBA
ĆELIJE�Nulearni targeting
antisense
�oligonukleotidi, ribozimi
�Extracelularni targeting,Herceptin
®, Omnitarg
TM
cetuximab
Intracelularni targetingTarceva
TM, gefitinibSignal
transdukcija
u nukleus
�r
Herceptin®
� Humanizirano IgG1 monoklonalno antitijelo
� Cilja HER2– Antagonizam zajedničkih osobina provodjenja
signala– Inducira antitijelo-ovisan citotoxicitet (ADCC)– Vodi u internalizaciju i degradaciju– Smanjenje regulacije → smanjen broj
� Bez rezultata iz randomoziranih klničkih istraživanja
� TAILORx i MINDACT istraživanja u toku
� Cijena : Benefit ratio?
� Istraživanja provedena za Mammaprint i Oncotype Dx dokazala visok odnos cost/benefit (upitno?)
� Francuska ekonomska studija za Oncotype Dx krenula u
kasnoj 2009 (N=600 pts HR+, N-)
� Oncotype Dx zdravstveno pokriven samo u US
� Mammaprint zdravstveno pokriven u Holandiji
� Koji test za kojeg pacijenta?
� Primjer Mammaprint-a
High Proliferation
(luminal B)
ER-/PR-
HER2-HER2+ ER+/HER2-
Low Proliferation
(luminal A)
Proliferation
High riskLow riskCourtesy C Sotiriou
ER+, N- IBC is the target
population
Veza izmedju mammaprinta i vrste
tumora…
Zaključak
None of these assays have reached highest
level of evidence
4 commercially available genomic assays
for the prediction of clinical outcome
High Risk
Relativna
endokrina
“resistencija”
Relativna
kemo
“senzitivnost”
Druge prognostičke
signature...
Genomski gradus
Recurrence
Skor70 gena
Zaključak
� Precizno patološko testiranje esencijalno za
individualnu selekciju pacijenata i design tretmana
� ER, PR, Ki67 i HER2 status pomažu u identifikaciji
populacije koja trena biti liječena, ali nisu prediktivni
za senzitivitet ili rezistenciju na neki lijek.
� Molekularni testovi bi mogli dodati tačnu
informaciju ali mi još uvijek čekamo na istinske
prediktivne eseje
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
110/134
17.1.2014
Conclusion
� For the time being pathology cannot be safely
replaced by molecular assays
� Advantages of combining two approaches
should
be discussed
� The target population will be the ER+, HER2-, N-
(Luminal Breast Cancer) and not grade 3
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
111/134
17.1.2014
Hitna stanja u onkologiji
Doc dr Semir Beslija
Klinika za onkologiju
KCUS
Slučaj 1�
Gospodin SV
� ID: 65 godišnji muškarac sa bolešću koronarnih arterija i emfizemom
�EC: Jednosedmično prisustvo anginoznih bolova
�HPI: 3 mjesečna anamneza gubitka na težini, smanjenja apetita, promjena intenziteta kašljanja i intermitentne hemoptize
Fizički pregled
� Inspekcija:
Auskultacija�Stridor
�Perkutorno tmulost dolje desno
�Povećan fremitus dolje desno
RTG PC�
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
112/134
17.1.2014
Desna pleuralna efuzija
Torakocenteza�Exudat
�Gram bojenje– Negativno
�AFB bojenje– Negativno
�Cytologija– Nemikroćelijski karcinom pluća
�Velikoćelijski tip
T1- axialni MRI pokazuje mekotkivnu masu paratrahealno koja invadira SVC
Sindrom vene cavae superior
Definicija
�Opstrukcija krvnog strujanja u veni cavi sup. što rezultira simptomima i znacima SVC syndroma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
113/134
17.1.2014
Etiologija
�Uzrokovan invazijom ili vanjskom kompresijom SVC kontaginoznog patološkog procesa
�Patologija desnog pluća, limfnih čvorova, drugih medijastinalnih struktura ili tromboza
Etiologija
�Prije pojave antibiotika najčešći uzrok komplikacije netretirane infekcije– Sifilitične torakalne anuerizme
– Fibrozirajući medijastinitis
�Trenutno malignitet najčešći uzrok
Simptomi i znaci
�Kako se opstrukcija razvija formiraju se venozne kolaterale
�Pojava simptoma ovisi o brzini pojave opstrukcije SVC
�Maligna bolest može nastati tokom nedjelja ili mjeseci– Bez dovoljno vreman za razvoj kolaterala
�Fibrozirajući medijastinitis može trebati godine da bi razvio simptome
Simptomi i znaci
�Centralni venski pritisak ostaje visok i u kolataralama– Visoki pritisak proizvodi karakterističnu
kliničku sliku
�Kratkoća daha najizraženiji simptom
Simptomi i znaci�Oticanje lica
– Pogoršano pomicanjem naprijed ili ležanjem
�Kašalj
�Oticanje ruke
�CijanozaNaticanje lice je udrženo sa SVC sindromom u pacijenata sa malignim oboljenjem
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
114/134
17.1.2014
Fizikalni pregled
�Venozna distenzija– Vrata
– grudnog koša
� Pembertonov znak (crvenilo lica, proširene površinske vene vrata, inspiracijski stridor i elevacija jugularnog venskog pritiska kod podizanja ruku iznad glave)
� Facijalni edem
Pacijent predstavljen sa progresivnim uvećanjem vena u regiji prednjeg torakalnog zida. Diagnoza destrostranog malignoma lociranog u superior sulcus-u (Pancoast tumor) koji komprimira SVC.
Etiologija: malignitet
�Karcinom pluća najčešći uzročnik
�Limfom drugi i zajedno predstavljaju 94% slučajeva
NSCLC
�2-4% svih bronhogenih karcinoma razvija SVC syndrome
�Extrinzična kompresija ili direktna invazija– primarni tumor ili uvećani medijastinalni
limfonodi
SCLC
�Najveći rizik
�20% pacijenata razvija SVC opstrukciju
�Češći zato što se SCLC pojavljuje više centralno u odnosu na druge tipove
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
115/134
17.1.2014
Lymphoma
� 2-4% pacijenata
� Predominanno non-Hodgkin’s lymphoma
� Hodgkin’s rijetko uzrokuju SVC syndrom
� Vanjska kompresija usljed uvećanja ly
� B velikoćelijski može biti intravaskularan i uzrokovati okluziju (angiotropni)
Drugi uzroci
�Drugi tumori
�Post radijacijska lokalna vaskularna fibroza
�Tromboza
�Centralni venski kateteri
Dijagnoza
� Identifikacija uzroka esencijalna
�Radiološka dijagnostika
�Do 60% pacijenata sa SVC syndromom nemaju etabliranu dijagnozu maligne bolesti– Biopsija za PH verifikaciju
RTG
�Većina pacijenata abnormalan RTG PC
�Najčešće– Proširenje medijastinuma
– Plauralna efuzija
CT
�Preferirani izbor
� IV kontrast – Definira nivo opstrukcije
– Mapira kolaterale
– Može identificirati uzrok opstrukcije
– Spiralni CT – bolje definira nivo opstrukcije
MRI
�Može biti od koristi kod pacijenata sa alergijama
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
116/134
17.1.2014
T1 axialni MRI primarni tumor i paratrahealna mekotkivna masa koja invadira u SVC
Isti pacijenta druga MRI tehnika radi boljeg definiranja intramuralne mase
Histološka dijagnoza
�Esencijalna
�Vodi liječenje
�Pomaže u definiranju prognoze
Liječenje maligne bolesti
�Historijski SVC syndrom smatran potencijalno hitnim stanjem opasnim po život bolesnika
�Standardan način liječenja radioterapija
– Tretiraj odmah
– Pitaj kasnije
�Takav hitni pristup nije odgovarajući za većinu pacijenata
Nove strategije
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
117/134
17.1.2014
Emergent to Urgent
�Simptomatska opstrukcija je obično prolongiran proces
�Većina pacijenata nije u trenutnoj opasnosti kod predstavljanja
�Većina ima vremena za dijagnostičku proceduru
Emergent to Urgent
�Prebiopsijska radijacija može maskirati dijagnozu
�Nove strategije imaju za cilj postavljanje konačne dijagnoze prije specifične terapije
IZUZETAK novog pravila
�Stridor– Centralna zračna opstrukcija ili laringealni
edem
� Istinska medicinska hitnost
�Potrebna trenutna reakcija– Intubacija i jedinica za intenzivnu njegu
– Trenutna terapija koja cilja opstrukciju
Prognoza�
�Vezana za histologiju tumora i stadij u vrijeme dijagnoze
Senzitivni tumori
�NHLs, germ cells, SCLC u ranom stadiju –dobar odgovor na KT i/ili RT
�Moguće dugotrajne remisije
�Simptomatsko poboljšanje obično 7-10 dana nakon početka tretmana
Note: kortikosteroidi
�Kontroverzni
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
118/134
17.1.2014
Slučaj 2�
Gospodin EC
� ID: 56 godišnji muškarac sa istorijom hipertenzije i osteoarthrtisa
�EC: predstavljen porodičnom ljekaru sa jednomjesečnom anamnezom bola u ledjima
�Ne reagira na paracetamol– Bol ga počinje buditi noću
– Bol se pojačava aktivnošću
– Ponekad se širi niz desnu nogu
�ROS: negativan
Klinički pregled�Vitalno stabilan bez temperature
�CVS, respiratorni, GI, GU normalni
�Pregled ledja– Inspekcija: normalno
– Palpacija: bol u projekciji L1
– ROM: normalan
– Bol u desnoj nozi koju teško diže
RTG
�LS kičma – Degeneracija povezana sa godinama
Diagnoza
�L/S sy
�Tretman: – NSAIDS
– Nekoliko dana odmora
Priča se nastavlja�
�Bol ne prestaje
�Više različitih lijekova - bezuspješno
� Jedan mjesec kasnije gospodin EC nije mogao da ustane iz kreveta– Subjektivna slabost mišića donjih extremiteta
�PTHrP se vezuje za isti receptor kao i PTH te stimulira aktivnost adeynylate cyclase– Povećana resorpcija kosti
– Povećava reapsorpciju kalcija i ekskreciju fosfata putem bubrega
Tumorska produkcija kalcitriola
�Hodgkin’s limfom (većina)
�Non-Hodgkin’s (1/3)
�Obično odgovori na terapiju glukokortikoidima
Dijagnoza
�Klinička simptomatologija povezana sa – Historijom karcinoma
– Riziko faktorima za nastanak karcinoma
– Suprimirano lučenje PTH
�Test za PTHrP za potvrdu dijagnoze humoralne hiperkalcemije
�Visoke vrijednosti PTHrP mogu predviditi odgovor na pamidronate
�Maligna bolest mora biti isključena u
pacijenata sa visokim vrijednostima kalcija
bez nekog drugog objašnjenja
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
130/134
17.1.2014
Tretman
Ciljevi
�Sniženje koncentracije serumskog kalcija
�Tretman komplikacija (ako su prisutne)
�Liječenje osnovne bolesti
Volumen
�Velike količine NaCl
�Povećava intravaskularni volumen
�Povećava exkreciju kalcija– Inhibicija reapsorpcije u proximalnom tubulu i
petlji
– Reducira pasivnu reapsopciju kacija
�Pratiti status hidracije zbog opasnosti od preopterećenja
Inhibicija koštane resorpcije
�Četiri terapije– Kalcitonin
– Bisphosphonates
– Denosumab
– Gallium nitrate
Bisphosphonati�Vezuju se za površinu kosti
� Interferiraju sa aktivnošću osteoklasta
�Citotoxični prema osteoklastima
� Inhibiraju oslobadjanje kalcija iz kostiju
�Najčešće korišteni– Pamidronate
– Zoledronic acid
Bisphosphonati
�Potentniji od kalcitonina
�Maxium djelovanja tokom 2-4 dana
� IV zoledronic acid u akutnoj situaciji
�Mogu nizazvati renalni toksicitet
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
131/134
17.1.2014
Bisphosphonati kao profilaksa
�Korištenje u pacijenata sa poznatim litičkim lezijama– Menje epizoda hiperkacemije
– Manje patoloških fraktura
– Manje bola
– Manje broj kompresija kičmene moždine
– Manja potreba za radijacijom ili kirugijom
Novootkriveni neželjeni efekt�
�Osteonekroza vilice
�Upoznati pacijenta sa rizikom
Denosumab
�Monoklonalno antitijelo koje se vezuje na RANKL, protein koji je uključen u formiranje, funkcioniranje, i preživljenje osteoklasta, ćelija uključenih u resorpciju kosti.
Dijaliza
�Zadnja šansa
�Dijalizna tačenost sa malo ili bez kalcija
�Kod vrlo visokih vrijednosti kalcija koje hitno moraju biti smanjene
Kemoterapija – tretman osnovnog oboljenja
�Dvije uloge
�Direktno liječenje karcinoma
�Palijacija simptoma
SLUČAJ 4
�Muškarac 52 godine
�Prije 5 mjeseci operacija karcinoma debelog creva
�AdenoCa T3N1M0, Dukes 2B
�KT (XELIRI 3),
�Zadnji ciklus prije 10 dana
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
132/134
17.1.2014
Slučaj 4
�Unazad 24 sata opća slabost
�Povišena tjelesna temperatura i do 40C
�Tegobe sa uriniranjem
�Kašalj i bolovi u grudnom košu
Slučaj 4
�Klinički pregled
�Lab
�Urin
�RTG pluća
Dg
�Febrilna neutropenija
FEBRILNA NEUTROPENIJA
Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE
Temperatura veća ili jednaka 38.3 C iApsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0Jedna od nekoliko onkoloških HITNOSTI
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Anamneza, fizikalni pregled
�Fokus na moguće izvore infekcije
�Respiratorni trakt, uro/gi trakt
�KKS, DKS, urin
�RTG PC
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Nalaz bakt. kultura sa dva različita mjesta,urin hemokultura
�50% kultura pozitivno– 65% pozitivnih kultura su gram pozitivni
organizmi
�Antibiotici širokog spektra�Ako je pacijent dobro, hemodinamski
stabilan– CIPRO i AMOXICLAV , kućna njega
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
133/134
17.1.2014
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�AKO NIJE STABILAN
�Prijem i terapija sa antibioticima širokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP i GENT
�Podrška sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tečnost itd.
FEBRILNA NEUTROPENIJA
� Uobičajeno temperatura traje manje od 48 sati� Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu
ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova
� Obično su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve veći problem
� Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljšava
� Specijalna pažnja za pacijente sa CVK ili portom
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Klinička procjena i intenzivno praćenje od krucijalne važnosti, posebno ako je pacijent otpušten na kućno liječenje