Úprava dávkování beta-laktamových antibiotik Jana Ďuricová , Ivana Kacířová Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní diagnostiky, FN Ostrava Ústav klinické farmakologie, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita [email protected]
Úprava dávkování beta-laktamovýchantibiotik
Jana Ďuricová, Ivana KacířováOddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní diagnostiky,
FN OstravaÚstav klinické farmakologie, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita
PK-PD vlastnosti ATB
Downes KJ et al. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(3):223–230
TDM beta-laktamových ATB
Důvod TDM: standardní dávkovaní těchto ATB nemusí vést u určitých skupin pacientů k optimální expozici
1. Riziko poddávkování → selhání terapie, nárůst rezistence
2. Riziko předávkování → neurotoxicita (zmatenost, agitovanost, tremor, křeče, encefalopatie, myoklonus, non-konvulzivní status epilepticus, koma,..)
Na základě TDM bylo:↑dávky k dosažení T > MIC v 33.1% případů↑dávky k dosažení T > 4x MIC v 63.4% případů
dávky v 17.3% případů
Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATB
• Nejsou fixně nastavena
• fcmin T > MIC 100% dávkového intervalu
• fcmin T > 4-5x MIC 100% dávkového intervalu
• Hladiny ATB se řídí:
- hodnotou MIC konkrétního patogenu a místem
infekce
- hodnotou MIC z EUCASTu u předpokládaného
patogenu v příp. empirické terapie
BMC Infectious Diseases 2012 12:152
MEROPENEM
Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATBBreakpointy pro meropenem
Meropenem – kazuistika 1
pacientka, 17 let, 136 kg, 174 cm, kuřačka
• 22.8.2019 příjem pro bronchopneumonii s rozpadovým ložiskem vel. 5x5cm v dolním lalokupravé plíce
• nasazena kombinace ceftriaxon + klindamycin +klaritromycin + anidulafungin
• stav vážný, na ATB léčbě bez výrazného efektu, zvažováno chirurgické řešení
• sputum mikroskopicky z 30.8.2019 zánětlivé, kultivačně negativní
Meropenem – kazuistika 12.9.2019 konzultace ATB centra: ukončit ceftriaxon,
klindamycin ↑ na 1.2g co 6h
Nově nasadit meropenem – jaká dávka???
22.8.2019 30.8.2019 31.8.2019 2.9.2019
Leukocyty 4-10
11.11 9.59 11.79 10.09
Urea2.8-7.2mmol/l
6.5 6.0 6.9 6.5
Kreatinin49-90mol/l
52 58 57 59
CRP0-8mg/l
308 66.8 162 284
PCT0-0.5g/l
0.13 - 0.06 0.10
Meropenem – kazuistika 1
17 let, 136 kg
2.9.2019
Leukocyty 4-10
10.09
Urea2.8-7.2mmol/l
6.5
Kreatinin49-90mol/l
59
CRP0-8mg/l
284
PCT0-0.5g/l
0.10
DOPORUČENÍ:1.První dávka 3g do 0.5-1hod
infuze2.Dále 2g co 6hod v 3-hod
infuzi3.Ředit do F1/14.Kontrola hladiny před
aplikací nejlépe druhý den po nasazení
Meropenem – kazuistika 14.9.2019 TDMCmin = 3.7 mg/l
Terap. rozmezí:Cmin > MIC/4-5x MIC
Empirická terapie
MIC dle EUCAST:
EnterobacteralesPseudomonasC ≤ 2 R > 8 mg/l
3g
2g co 6h v 3-h inf
2g co 4h v 3-h inf
3.74.9.19
4.9.2019 provedena dolní lobektomie vpravo
Epithelial lining fluid penetration ratio for intravenously administered ATB
Heffernan AJ. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:234-245
Meropenem – kazuistika 1
2g co 6h v 3-h inf2g co 4h v 3-h inf
3.74.9.19
28.16.9.19
Meropenem – kazuistika 1
2g co 4h v 3-h inf
28.16.9.19 16.5
16.9.19
Meropenem – kazuistika 1
Vývoj laboratorních parametrů
4.9.19 6.9.19 9.9.19 13.9.19 16.9.19
Leukocyty4-10
8.27 7.25 6.18 4.02 4.31
Urea(2.8-7.2mmol/l)
6.7 8.8 11.8 8.3 5.7
Kreatinin(49-90mol/l)
53 44 41 40 43
CRP (0-8mg/l)
175 168 40.7 19.3 11.7
Meropenem – kazuistika 2
Pacient, 5 let, 17 kg, 116 cm
• Příjem 6.9.2019 pro susp. apendicitidu → akutní
chirurgická revize (gangrenózní apendix,
mezikličkové abscesy, nekróza omenta)
• nasazena kombinace:
cefotaxim + metronidazol + amikacin
Meropenem – kazuistika 2I přes ATB terapii vzestup CRP, trvající subfebrílie
→ výměna ATB - cefotaxim ex a 9.9.2019 nasazen
meropenem + flukonazol6.9.2019 7.9.2019 8.9.2019 9.9.2019
Leukocyty 5-15.5
39.65 25.06 19.47 19.37
Urea1.8-6.4mmol/l
7.8 7.3 4.3 2.1
Kreatinin21-65mol/l
42 42 39 29
CRP0-8mg/l
226 219 186 225
PCT0-0.5g/l
1.8 1.3 - 9.88
Meropenem – kazuistika 2• TDM 12.9.2019:
Meronem 350mg co 8h v
3-hod inf (=20.5mg/kg á 8h)
Hladina před aplikací:
< 1.0 mg/l
• SPC dávkování:
Komplikované nitrobřišní
infekce
10-20 mg/kg co 8h
9.9.2019 12.9.2019
Leukocyty 5-15.5
19.37 16.05
Urea1.8-6.4mmol/l
2.1 5.4
Kreatinin21-65mol/l
29 22
CRP0-8mg/l
225 180.4
PCT0-0.5g/l
9.88 1.29
Meropenem – kazuistika 212.9.2019 TDMCmin = MIC/4-5x MIC
Empirická terapie
MIC dle EUCAST:P. aeruginosa/EnterobacteralesC ≤ 2 R > 8 mg/l
350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h
350mg/6h v 6-h inf
Meropenem – kazuistika 2
350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h
350mg/6h v 6-h inf20.5mg/kg/6h
500mg/6h v 6-h inf29mg/kg/6h
Meropenem – kazuistika 2
350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h
350mg/6h v 6-h inf20.5mg/kg/6h
500mg/6h v 6-h inf29mg/kg/6h
Prolongované infuze meropenemu
Dle SPC→ Ch-F stabilita 3 hod při 20 - 25°C
POUZE v SPC MERONEM a MEROPENEM KABI
ve F1/1
Dle literatury Ch-F stabilita až cca 6 hod při 20-25°C při ředění do F1/1 v koncentracích 10-50 mg/ml
Carlier M et al. Minerva Anestesiol 201581:283287, Fawaz S et al. Hospital Pharmacy 201954:190196
Úprava dávky meropenemu dle renálních funkcí pacienta
Muž, 10měsíců, 9kg, sérový kreatinin: ..156..95..34..17..14..13mol/l
400mg/8h v 0.5-h inf
200mg/8h v 0.5-h inf
200mg/8hv 3-h inf 200mg/6h
v 3-h inf
2.01.5
74.6
63.5
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM
Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATBBreakpointy pro piperacillin/tazobactam
Piperacillin/tazobactam (P/T)– kazuistika 1 • chlapec, 10 měsíců, 9 kg, 75 cm• 19.10.19 dětské ARO: překlad pro septický šok v rámci
probíhající akutní gastroenetritidy v terénu morbusHirschprung
• 26.10.19 distenze břicha, na CT pneumoperitoneum→ hemikolektomie nekrotického úseku střeva, vyšitínové stomie, poté zlepšení klinického stavu
• později stoupající septické markery, v sekretu z dutiny břišní Entrococcus faecium → ATB konzultace: 1.11.19 + tigecyklin + piperacillin/tazobactam
• 4. 11.19 revize dutiny břišní (adheziolýza, ileostomie, biopsie tlustého střeva)
Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1laboratorní parametry
30.10.19 31.10.19 1.11.19
Leukocyty(6-17.5)
39.57 25.94 27.02
CRP (0-8mg/l)
150.8 158.8 206.5
PCT(0.0-0.5g/l)
0.28 0.21 0.32
Urea(1.8-6.4mmol/l)
1.9 2.2 2.6
Kreatinin(11-34mol/l)
13.0 11.0 10.0
Piperacillin/tazobactam (P/T)– kazuistika 1
• 1.11.19 nasazen piperacillin/tazobactam
v dávce 900mg/112.5mg co 8h v 1-h inf
(= 100mg P/12.5mg T na kg co 8h)
• SPC:
Použití u dětí do 2 let - bezpečnost a účinnost
přípravku P/T nebyla stanovena. Žádné údaje
z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici.
Pediatrická populace 2-12 let
100mg P/12.5mg T na kg co 8 h
Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1
7.11.2019 TDMCmin = < 1.0 mg/l
Vazba na pl. bí 30%
Terap. rozmezí:Cmin > MIC/4-5x MIC
Empirická terapieMIC dle EUCAST:EnterobacteralesP. aeruginosa
C ≤ 8/16 R > 16 mg/l
900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h)
1250mg/156.25mgco 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h)
Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1
900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h)
1250mg/156.25mgco 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h) 1250mg/156.25mg
co 4h v 2-3-h inf(139mg/17.4mg co 4h)
Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1
900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h) 1250mg/156.25mg
co 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h)
1250mg/156.25mgco 4h v 2-3-h inf(139mg/17.4mg co 4h)
105.3
Prolongované infuze ATB
• PIPERACILLIN/TAZOBACTAM
P/T Kabi → dle SPC Ch-F stabilita 24 hod při 2-8°C
P/T Mylan → dle SPC Ch-F stabilita – použít ihned
Tazip → dle SPC Ch-F stabilita 48 hod při 2-8°C
Dle literatury Ch-F stabilita až cca 24 hod při 20-25°CGilbert DN et al. The Sanford guide to antimicrobial therapy, 47th Edition. Baughman VL et al. Anesthesiology Critical care handbook, 10th Edition
Závěr
• standardní dávkovaní beta-laktamových ATB nemusí vést u kriticky nemocných pacientů k optimální expozici
• TDM může pomoci optimalizovat dávku beta-laktamového ATB pro konkrétního pacienta a tím napomáhat k úspěšné terapii těžkých infekčních stavů u kriticky nemocných pacientů
DĚKUJI