Qu Qu í í mica mica Farmacêutica Farmacêutica 2 2 Inibidores da ECA Inibidores da ECA Eliezer J. Barreiro Eliezer J. Barreiro Professor Titular Professor Titular Outubro de 2009 Outubro de 2009 Eliezer J. Barreiro, outubro de 2009
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QuQuíímicamica FarmacêuticaFarmacêutica 22
Inibidores da ECAInibidores da ECA
Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
Professor TitularProfessor Titular
Outubro de 2009Outubro de 2009
Eliezer J. Barreiro, outubro de 2009
Características ideais de um fármaco anti-hipertensivo
• Ativo por via oral
• t1/2 adequado & confortável
• Ser eficaz em todos os tipos de hipertensão (endócrina ou hormonal, neurogênica, renal e essencial 90%)
• Baixo índice de efeitos adversos sem efeitos toxicológicos a longo prazo
• $
Fármacos Anti-Hipertensivos• Antagonistas αααα1-adrenérgicos (prazosin)
• Antagonistas ββββ1-adrenérgicos (propranolol)
• Agonistas αααα2-adrenérgicos (clonidina)
• Bloqueadores de canais de cálcio (verapamil)
• Inibidores da ECA (captopril)
• Antagonistas de receptores da angiotensina II (losartana)
• Diuréticos (hidroclorotiazida)
� Hipotensão postural
� Tosse (noturna)
� Dor de cabeça (acúmulo de bradicinina)
� Fadiga
� Stress renal
EFEITOS ADVERSOS
� Hipertensão
� Falha Cardíaca Congestiva
INIBIDORES DA ECA
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Sistema Sistema ReninaRenina--AngiotensinaAngiotensina (RAS)(RAS)
1934 – Harry Goldblat (EUA)1940 – Bruno Menendez (ARG)1949 – Maurício O. Rocha e Silva (BR)1965 – Sérgio H. Ferreira (BR)
2HN-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuLeu--ValVal-Ile-Tyr-Ser-ENZ
HN
O
NH
H3C
CH3
CH3
CH3
O
AT1-ant.LosartanaValsartana
Amino-peptidase (angiotensina III... Angiotensina IV))
aldosterona
Pró-renina
AÇÕES DA ANGIOTENSINA II
� VASOCONSTRITOR POTENTE
� INDUZ A LIBERAÇÃO DE ALDOSTERONA: responsável pelo controle da excreção de K+ e retenção de Na+ pelos rins
CLIVA E INATIVAA BRADICININA
� CPA: conhecida, cristaliza facilmente e sua estrutura havia sido determinada
� ECA: embora a sua estrutura fosse desconhecida, haviam muitas semelhanças:
Ambas são metaloproteases Zn2+-dependentes: clivam resíduos carboxi-terminais e precisam de carga negativa no substrato
CARBOXIPEPTIDASE A (CPA) E ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA: PROTEÍNAS HOMÓLOGAS
Uso da CPA como modelo para o desenvolvimento de inibidores de ECA
O
O
R
HN
H
O
H
RN
H
O
R
N
H
H
O
ON
O
H
H
O
O
Succinil-L-prolina
O
ON
O
CH3
HS
Captopril (capoten)
H
O
OO
O
H
O
ON
H
O
N
R H
H
Carboxipeptidase A Enzima conversora de Angiotensina
Zn++ + +Zn++ H
Succinato de benzila
Substrato peptídico
Sítios esquemáticos de interação da carboxipeptidase A e da ECA
Inibidores da ECA
Bothorops jararaca
Nonapeptídeos ativos
Ondetti et al., 1971Isolamento, identificação
e síntese
Protótipo de inibidorda ECA
Pyro-Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pto-Pro-OH
resíduo de ácidopiro-glutâmico
Teprotide (SQ 20,881)
otimização
Inibidor da carboxipeptidase A
O
HO
O
OH
ácido 2(R)-benzilsuccínico
O
NHO
O CO2H
succinil-L-prolina
Fraco inibidor da ECA
S. H. FerreiraS. H. Ferreira19341934--
Ligação amídica
lábil
Bolsa hidrofóbica
MODELO DE LIGAÇÃO DO SUBSTRATO À
CARBOXIPEPTIDASE A:
MODELOS DE INTERAÇÃO DE SUBSTRATOSCOM A CARBOXIPEPTIDASE A E COM A ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA (ECA)
MODELO DE LIGAÇÃO DO SUBSTRATO À ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA:
Sítio de ligação hidrogênio
Zn2+ ECA
XH
ProteínaNH
NH
O
NH
O
O
O
H3NECA
R1
+R2
R3
Sítios de ligação adicional com as cadeias laterais
Ligação amídica
lábil
ProteínaNH
NH
O
O
OR1
Zn2+
N
ONH
H2N
NH2
+
ARG145
Foye's Principles of Medicinal ChemistrY, 6th Edition (2008)
Bolsa hidrofóbica
ARG145
Ácido D-2-benzilsuccínico
Sítio de ligação hidrogênio
Sítios de ligação adicional com as cadeias laterais
Zn2+
ECA
XH
NH
O
O
OO
O
H3NECA
R1
+R2
Derivados do ácido D-2-benzilsuccínico
ECAECAECA
MODELOS DE INTERAÇÃO DO ÁCIDO D-2-BENZILSUCCÍNICOE DERIVADOS COM A CARBOXIPEPTIDASE A E COM A ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
CPAECA
N
ONH
H2N
NH2
O
O
O
O
Zn2+
+
O
OH
O
AA
L-Pro IC50= 330 µµµµML-Arg IC50= 470 µµµµML-Phe IC50= 550 µµµµML-Leu IC50= 610 µµµµML-Met IC50= 750 µµµµML-Ile IC50= 1040 µµµµML-Val IC50= 1100 µµµµML-Ala IC50= 1340 µµµµMGly IC50= 1990 µµµµML-Ser IC50= 2440 µµµµML-His IC50= >3000µµµµML-Lys IC50= >3000 µµµµMD-Phe IC50= >3000 µµµµM
HS
O
AA
L-Pro IC50= 0,20 µµµµML-Arg IC50= 0,65 µµµµML-Phe IC50= 0,43 µµµµML-Leu IC50= 1,6 µµµµML-Ala IC50= 0,85 µµµµMGly IC50= 2,8 µµµµM
N
O
OH
O
CO2H IC50= 4800 µµµµMCH2CO2H IC50= 2600 µµµµMCH2CH2CO2H IC50= 330 µµµµMCH2CH2CH2CO2H IC50= 70 µµµµMCH2CH2CH2CH2CO2H IC50= >4000 µµµµM
CH2SH IC50= 1,1 µµµµMCH2CH2SH IC50= 0,20 µµµµMCH2CH2CH2SH IC50= 9,7 µµµµM
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESENHO DO CAPTOPRIL
N
O
OH
O
???
CH2CH2SH IC50= 0,20 µµµµM
CH(CH3ββββ)CH2CO2H IC50= 22 µµµµM (S)CH(CH3αααα)CH2CO2H IC50= 1480 µµµµM (R)CH2CH(CH3ββββ) CO2H IC50= 2600 µµµµMCH2CH(CH3αααα) CO2H IC50= 610 µµµµMCH2CH2CH2CH2CO2H IC50= >4000 µµµµM
CH(CH3ββββ)CH2SH IC50=0,023µµµµMCH(CH3αααα)CH2SH IC50=2,4 µµµµMCH2CH(CH3) SH IC50=1,1 µµµµM
9 vezes mais ativo
953 vezesmais ativo
21500 vezes mais ativo
IC50= 1100 µµµµM
O
OH
HS
(5500 vezes -ativo)IC50= 460 µµµµM
O
OH
NHS
O
H
(2300 vezes -ativo)
O
NHS
CH3
OH
O
captopril
(S)
(R)
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESENHO DO CAPTOPRIL
IC50= 4300 µµµµM
N
O
OH
O
SH3C
IC50= 17 µµµµM
N
O
O
O
HS
CH3
N
O
O
O
HS
IC50= 39 µµµµMIC50= 0,20 µµµµM
N
O
OH
O
HS
NO
CO2-
CO2-
Succinil-L-prolina D-2-metilsuccinil-L-prolina
NO
SH
CO2-
NO
CO2-
CO2-CH3
NO
SH
CO2-CH3
CAPTOPRILCAPTOPRIL(Ki= 1,7 (Ki= 1,7 nMnM3-mercaptopropanoil-L-prolina
Introdução do grupo tiol
1981
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESCOBERTA DO CAPTOPRIL
Ondetti, Rubin & Cushman, Science 1977, 196, 441-444
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O TIOL: ANÁLOGOS DO CAPTOPRIL
N
HO2CO
SH CH3H
N
O
SH CH3H
N
HO2CO
SH
N
HO2CO
SH
O
SH
NH
CO2H
N
HO2CO
SH CH3H
N
HO2CO
CH3H
HO2C
Captopril (1,0)*
(>10000)
(10)
(>10000)
(>1000)
(>120)
(>1100)
* Valores de Ki relativos
EUTÔMERO
DISTÔMERO
(S)
(R)
CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X: MODO DE INTERAÇÃO DOCAPTOPRIL COM SEU ALVO-TERAPÊUTICO (ECA)
Captopril
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
GLN281
TYR520
GLU384
The Protein Data Bank (PDB, Código: 1UZF), http://www.rcsb.org/pdb
N
HO2CO
SH CH3H
Figura de Nelilma C Romeiro
O
NHS
CH3
OH
O
captopril
(S)
(R)
(Capoten®)
Exantema cutâneoperda de paladar
Grupamento tiol:propriedades quelantes
Novosi-ECA
HS
NH2
H3C CH3O
OH
penicilamina (dimetilcisteína)
isolada em 1953 urina pacientes c/hepatopatias tratadosc/penicilina
Intoxicações c/ metaispesados (Hg; Cu; Pb; Zn)
Merck
O
N
CH3
OH
O
NH
N
O
N
CH3
OH
O
NHN
N N
O
NS
CH3
OH
O
O O
H3C
Eleição de novo protótipo
Bioisosterismoclássico
O
N
CH3
OH
O
O
HO
SquibbIC50= 4,9 µµµµM
"lead compound"
O
NN
CH3
OH
O
O
HO
H
IC50= 2,4 µµµµMMerck
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA: DESENHO DO ENALAPRIL
OBJETIVOS: SUBSTITUIR O GRUPO TIOL DO CAPTOPRIL, MANTENDO A CAPACIDADEDE COORDENAÇÃO COM O ÁTOMO DE ZINCO DA ECA
NH
N
O
OH
O
OHO
R1
R2R3
R4
ABC
Análogos Tripeptídicos:
A: C-terminalB: Penúltimo aminoácidoC: Grupo N-carboximetila substituído
Mimetiza a cadeia lateralda fenilalanina
N
O
O O
NH
CH3
OO
Zn2+
H3N
ECA
ECA
XH
+
O
NH
O
NH
OHPeptídeo
NH
O O
Zn2+
NH3
ECA
ECA
XH
R1
R2 +
Mimetiza o estado-de-transição da hidrólise da angiotensina-I
ENALAPRILATO(Ki= 0,2 nM)
Propriedades PK insuficientes(BAIXA BIODISPONIBILIDADE P.O.)
SOLUÇÃO PARA OTIMIZAR A BIODISPONIBILIDADE POR VIA ORAL:
PRÓ-FÁRMACO
N
O
O OH
NH
CH3
OO
Esterases N
O
O OH
NH
CH3
OHO
ENALAPRIL
~1000 vezes menos ativoque o ENALAPRILATO
ENALAPRILATO
pKa = 8,02pKa = 5,49
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA: DESENHO DO ENALAPRIL
CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X: MODO DE LIGAÇÃO DO ENALAPRILATO COM O SÍTIO RECEPTOR
The Protein Data Bank (PDB, Código: 1UZE), http://www.rcsb.org/pdb
ENALAPRILLYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
VAL518
TYR523
GLU384
TYR520
Figura de Nelilma C Romeiro
CO2H
NH
CH3
O
N
CO2H
Binding do captopril X enalapril
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
GLN281
TYR520
GLU384
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
VAL518
TYR523
GLU384
TYR520
(CH2)n grupo quelante
de Zn2+
X
N-anel
O
�� ANEL NITROGENADO: GRUPO CARBOXILATOANEL NITROGENADO: GRUPO CARBOXILATO
�� ANANÉÉIS HETEROCIS HETEROCÍÍCLICOS HIDROFCLICOS HIDROFÓÓBICOS >> POTÊNCIABICOS >> POTÊNCIA
�� SSÍÍTIOS QUELANTES DE ZnTIOS QUELANTES DE Zn2+2+: :
P
OH
O
tiol carboxila
�� CC--ESTEREOGÊNICO COM ESTEREOGÊNICO COM CONFIGURACONFIGURAÇÇÃO ~ ÃO ~ LL--aminoamino áácidoscidos
SAR DOS INIBIDORES DA ECA
**
O
NN
OH
O
O
O
H
CH3
H3C
ramipril
*
**
**
quinapril
O
NN
O
O
H
CH3
H3C
O OH
***
benzapril
N
O
O
H
H3C
NO
O
HO
O
NN
OH
O
O
O
H
H3C
NH2
lisinopril
t1/2= 12h----dose únicaBiodisponibilidade po ~30%
Biodisponibilidade po ~60%
Biodisponibilidade po ~65% t1/2= 2h----doses fracionadasCaptopril
H3CO O
P O
N
HO2C
O
CH3H3CO
fosinopril
N
SS
O
CH3
NH
O O
CH3
CO2H
espirapril
N
HH
CO2HO
CH3
NH
O O
CH3
trandolapril
N
O
CH3
NH
O O
CH3
OCH3
OCH3
CO2H
moexepril
Renormax
AntiAnti--hipertensivoshipertensivos inibidoresinibidores dada enzimaenzima conversoraconversora
valsartana
Gringauz, A (1997) Introduction to medicinal chemistry: how drugs act and why,Wiley-VCH, New York, pp.417-499Foye, WO; Lemke, TL; Williams, DA (1995) Principles of medicinal chemistry, Williams &
Wilkins, USA, p. 388-404
Siegel, D; Lopez, J; Meier, J; cunningham, F (2001) Changes in the pharmacologic treatment of hypertension in the department of veterans affairs 1997-1999: decreased use
of calcium antagonists and increased use of ββββ.blockers and thiazide diuretics pain Am. J.
Hypertens. 14: 957-962Tabibiazar, R; Jamali, AH; Rockson, SG (2001) Formulating clinical strategies for
angiotensin antagonism: a review of preclinical and clinical studies Am. J. Med.. 110:
471-480
LeituraLeituraLeituraLeitura SuplementarSuplementarSuplementarSuplementar
BibliografiaBibliografiaBibliografiaBibliografia
Eliezer J. Barreiro, outubro de 2009
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