Pp anticoagulantes parenterales

ANTICOAGULANTES PARENTERALES

Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Residente Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana


• Heparina no fraccionada (HNF)• Heparinas de bajo peso

molecular (HBPM)• Fondaparinux• Hirudinas recombinantes

(desirudina, lepirudina)• Bivalirudina (Hirudinas)• Argatrobán

INDIRECTOS

DIRECTOS


• Heparina no fraccionada (HNF)• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

• Fondaparinux

FONDAPARINUX• Lindahl y asociados aislaron fragmento de heparina con alta afinidad

por Antitrombina III.

• Choay y col. y Thunberg et al.= mínimo fragmento necesario de heparina para la unión de alta afinidad a AT

PENTASACÁRIDO

• Complejo equimolar con AT - inhibición del factor Xa mediada por AT

• En 1987 , Atha y as. Residuos sulfatados 3 - O - y 6 - O – residuos sulfatados dentro de la secuencia de pentasacárido = actvidad.

• Análogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT, especificidad y vida media = FONDAPARINUX

CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES

FONDAPARINUX

PENTASACÁRIDO

1728 d.

FONDAPARINUX

CHEST 2012 + OFFARM VOL 23 NÚM 7 JULIO-AGOSTO 2004

Unión es rápida, covalente y reversible.

F0NDAPARINUX

• Fc Xa + Fc Va + calcio + fosfolípido: protrombinasa: activa la conversión del Fc II en Fc IIa (trombina) = bfibrinógeno a fibrina.

• F-AT = Cambio estructural en la antitrombina III y expone un asa que contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa.

• La exposición de esta asa aumenta la afinidad de la antitrombina III por el factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural de AT.

• Libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión.

OFFARM VOL 23 NÚM 7 JULIO-AGOSTO 2004

FONDAPARINUX• Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la

de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg ).

• Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa.• Biodisponibilidad absoluta del 100%. • Cp max 2 h.• Cmax media 25min.• Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de

lenta disminución• Vida media 17 h (HBPM 4 h)

CHEST /+ C. Maínez Saiz, et al. NUEVAS POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

FONDAPARINUX• Estado estacionario: tercera o cuarta dosis. • Concentración plasmática pico es de 0,39- 0,50

mg/L.• Se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas

concentraciones, en líquidos extravasculares• Unión insignificante a factor plaquetario o a los

eritrocitos.• Farmacocinética lineal.• Excreción renal sin cambios • La vida media terminal es de 17 h a 21 horas.• Fc VIIa - Sangrado

CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES

FUNDAPARINUX

INDICACIONES • Trombosis y síndromes coronarios agudos:

dosis fija de 2,5 mg al día. • Trombosis venosa profunda o embolia

pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg)

• No se recomienda la monitorización de la coagulación.

• IR (30-50) 50% de la dosis.

CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

FUNDAPARINUX

INDICACIONES • Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis

fija de 2,5 mg al día. • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar:

7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg)

• No se recomienda la monitorización de la coagulación.

• IR (30-50) 50% de la dosis.• Pacientes con TIH y otros

CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

FUNDAPARINUX

Estudios

CHEST 2012

FUNDAPARINUXEstudio PENTUA• Aleatorizado, fase II con búsqueda de dosis• Comparó diferentes regímenes de fondaparinux con enoxaparina en

pacientes con SCASEST.• Resultados: Fondaparinux en dosis entre 2,5 y 12 mg/día - tan efectivo

como la enoxaparina en la recurrencia de eventos isquémicos en pacientes con SCASEST.

Estudio ASPIRE• Aaleatorizado, fase II• Comparó en 350 pacientes con ICP electiva o urgente la seguridad y la

efectividad de la enoxaparina y el fondaparinux en dosis de 2,5 y 5 mg. • Resultados: Fondaparinux comparable, a la enoxaparina en el objetivo

combinado de muerte, reinfarto, revascularización urgente o uso de GP IIb/IIIa de rescate, y con una tasa similar de sangrados

Comparison of Fondaparinux andEnoxaparin in Acute Coronary Syndromes

• 20.078 pacientes con síndrome coronario agudo • Fondaparinux (2,5 mg al día) o enoxaparina (1 mg /kg) dos

veces día.• Infarto de miocardio, o isquemia refractaria a los nueve días

(el resultado primario), sangrado importante, y sus• combinación.• Muerte • Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de seis

meses.

n engl j med 354;14 www.nejm.org april 6, 2006

Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation

Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial

• Aleatroizado doble ciego • 12.092 en 447 Hx.• Fondaparinux 2,5mg día comparado con placebo• Reducción en el objetivo combinado de muerte y reinfarto en

el grupo de fondaparinux (el 11,2 frente al 9,7%; p = 0,008) a los 30 días.

• En los pacientes con STEMI, en particular los no sometidos percutánea primaria intervención coronaria, fondaparinux reduce significativamente la mortalidad y el reinfarto

JAMA, April 5, 2006—Vol 295, No. 13

Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the organization to

assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5 • Aleatorizado• 48 pacientes fondaparinux 2,5mg /día • 42 pacientes Enoxaparina 1mg/kg cada 12 horas. • A los 9 días fondaparinux en comparación con enoxaparina produce

menos efecto anticoagulante variable • Reducción del riesgo de sangrado visto con fondaparinux frente a

enoxaparina (el 3,4 frente al 4,4%)• Ambos tratamientos eran similares para los objetivos: Anticoagulacion

durante el intervencionismo coronario, de muerte e isquemia.• A los 6 meses, el 12,3% de los pacientes con enoxaparina murieron o

presentaron infarto o accidente cerebrovascular, en comparación con el 11,1% en los pacientes con fondaparinux.

Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 243–249 - 2010; 8: 243–9.

Fondaparinux for the Treatmentof Superficial-Vein Thrombosis in the Legs

• Aleatorizado, doble ciego• 3.002 pacientes fondaparinux, SC 2,5 mg una vez al día, o

placebo durante• 45 días.• Eficacia: combinación de muerte por cualquier causa o

embolia sintomática pulmonar sintomática trombosis venosa profunda, o sintomáticos ampliación de la unión safeno-femoral o recurrencia sintomática de TVS en el día 47.

• Seguridad: Hemorragia mayor.• Los pacientes fueron seguidos hasta el día 77.

n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010

Fondaparinux for the Treatmentof Superficial-Vein Thrombosis in the Legs

• Reducción del riesgo relativo del 85%, intervalo de confianza del 95% [IC], 74 a 92, P <0,001).

• La tasa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda fue 85% menor en el grupo de fondaparinux que en el placebo grupo (0,2% vs 1,3%, IC del 95%, 50 a 95, P <0,001).

• Reducciones del riesgo fueron similares al día 77. • Necesitaría un total de 88 pacientes a tratar para prevenir un• instancia de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.• Incidencia de eventos adversos graves fue de 0,7% con

fondaparinux y 1,1% con placebo.


Fondaparinux and the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia

Fondaparinux en el tratamiento de HIT es una controversia - Estudio de etiqueta abierta , prospectivo piloto estudio de 7

pacientes con HIT aguda compatible con fondaparinux como alternativa anticoagulante .

- Estudio de cohorte: 12 pacientes con HIT fueron tratados con éxito con fondaparinux .

Gran parte de la datos de apoyo existe en la forma de informes de casos, cada uno demostrando normalización de los recuentos de plaquetas sin ninguna evidencia de nueva trombosis . El Colegio Americano reconocen fondaparinux como una alternativa.


Effect of low molecular weight heparin (dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on

human osteoblasts in vitro.- Cultivos celulares de osteoblastos humanos primarios se incubaron

con la de bajo peso molecular dalteparina heparina a concentraciones de 30, 300 y 900 microgramos / ml o con fondaparinux a concentraciones de 25, 50, 100, 150, 200 y 250 microgramos / ml. Se midieron la tasa de proliferación celular y la síntesis de proteínas.

- Dalteparina condujo a una significativa inhibición, dependiente de la dosis de la proliferación de osteoblastos, la inhibición de la síntesis de proteínas, e inhibió la expresión de marcadores de fenotipo (genes de osteocalcina y fosfatasa alcalina) después de 3 y 7 días. No se observaron efectos inhibitorios en las células tratadas con fondaparinux.

- Fondaparinux no inhibió la proliferación de osteoblastos in vitro y puede reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina asociada con la administración de heparina a largo plazo..

Br J Surg. 2005 Feb;92(2):177-83

Effects of fondaparinux compared with dalteparin, enoxaparin and unfractionated

heparin on human osteoblasts.- La heparina no fraccionada (HNF), dalteparina, enoxaparina y

fondaparinux se añadieron a cultivos de osteoblastos.- Los resultados mostraron que la actividad mitocondrial y la síntesis de

la proteína de los osteoblastos tratados con fondaparinux fueron significativamente más altos que en los otros grupos.

- Efectos similares se pudo demostrar el contenido de colágeno de tipo II de la matriz y la calcificación.

- En contraste enoxaparina, dalteparina y HNF conducen a una disminución significativa de la matriz de contenido de colágeno de tipo II y la calcificación en concentraciones iguales o superiores a la terapéutica.

- Fondaparinux se puede utilizar para evitar la influencia negativa heparina relacionada con la curación de la fractura de osteoblastos-dependiente y la integración del implante endoprotésico

Calcif Tissue Int. 2003 Oct;73(4):370-9. Epub 2003 Jul 24.


• Heparina no fraccionada (HNF)• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)• Fondaparinux

• Hirudinas recombinantes (desirudina, lepirudina)• Bivalirudina – Hirudinas• Argatroban

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

• Lepirudina, Desidurina.• Bivalidurina• Argatroban

- Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina que requieren tratamiento anticoagulante

- Alternativa de la heparina en sujetos sometidos a intervenciones coronarias percutáneas.

- Administración vía intravenosa

Drugs 64(Supl. 1):1-5, 2004.

HIRUDINAS

• Hirudina: 65 polipéptidos • Biotecnología recombinante –

levadura• r-Hirudinas• Hirudina nativa ≠ r-Hirudina:

Ausencia del grupo sulfato en residuo Tyr en posición 63.

• Polipéptidos de 64 a 66 aminoácidos inhibidores específicos con gran afinidad por la trombina.

The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

HIRUDINAS RECOMBINANTES

• Lepirudina: primer inhibidor directo de trombina (DTI).

• Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA ) en 1997

• EE.UU. Food and Drug Administration ( FDA) en 1998• Para tratamiento de la trombocitopenia inducida por

heparina ( HIT ) complicada por trombosis.• Posteriormente Desirudina, fue aprobado para la

profilaxis de la trombosis después de una cirugía ortopédica mayor (artroplastia de cadera)



The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST 2009

- Dominios aminoterminales globulares - interactúan con el sitio activo de la trombina- Dominios aniónicos colas carboxi -terminales se unen a exositio 1 de la trombina , el sitio de unión al sustrato . - Alta afinidad 1:1 complejos estequiométricos con trombina, no covalentes - irreversibles.


Actividad de la hirudina : TIUDosis: - Lepirudina (HIT)

- 0,15 mg/kg/h - bolo inicial de 0,4 mg / kg - Control con PPTa - objetivo de 1.5 a 2.5 veces el control - TCE

- Desidurina (trombosis después de la cirugía de reemplazo de cadera)- 15mg sc dos v/día- No control

The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST - 2009

HIRUDINAS RECOMBINANTES - PK- Biodisponibilidad 100%- 20 % en el plasma - 80 % en compartimento

extravascular- Vida media plasmática:

- IV bolo: 0,8 hasta 1,7h - Subcutánea 120 minutos

- Concentración en la sangre- 0,3-0,5 mg/ml – lepirudina sc 0,5 mg/kg- 0,7 mg/ml – dosis sc 0,75 mg/Kg .

- Insuficiencia renal??The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009


USO CLÍNICO- Aprobadas sólo dos indicaciones:

- HIT complicado por trombosis (lepirudina)

- Profilaxis de la trombosis después de la cirugía ortopédica mayor (desirudina)

The direct thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009



Investigaciones EEC

- Síndrome coronario agudo - infarto de y angina inestable

- Estudios piloto para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa profunda

- Anticoagulación hemodiálisis y cirugía cardíaca



Inconvenientes de las HIRUDINAS

• Farmacocinética depenciente de la función renal

Dosis apropiada en pacientes ancianos o en pacientes con enfermedades concomitantes graves.Pacientes críticos alteración renalSe acumula rápidamente en los pacientes con insuficiencia renal.Dosis de hirudina debe reducirse si TFG 60 ml/min, Contraindicado en insuficiencia renal.



• Sangrado– En los estudios prospectivos en pacientes con SCA - reacción

adversa más importante.– Estudios HAT no diferencias importantes en las tasas de

hemorragia entre jóvenes(< 65 años ) y mayores ( ≥ 65 años ) – Deterioro renal se asoció con una mayor tasa de hemorragias– Estudios, Tardy et al. estudios retrospectivos mostraron riesgo

de hemorragia grave similar a la observada en los estudios de HAT ( 20,4 % en la cohorte francesa y el 17,6 % HAT ),

– Deterioro grave de la función renal , tratamiento prolongado con lepirudina - dosis media superior a 0,07 mg /kg /



La falta de un antídoto• Hemorragia leve y función renal normal - detener el

medicamentos

• Sangrado potencialmente mortal o paciente con insuficiencia renal: hemodiálisis o hemofiltración puede reducir los niveles plasmáticos de lepirudina



Inmunogenicidad- Formación de anticuerpos- Anticuerpos inducidos por la lepirudina muestran

100 % de reactividad cruzada a la desirudina y viceversa

- Hasta el 40 % de pacientes desarrollan AC. Eczema, erupción cutánea, prurito, sofocos , fiebre, escalofríos , urticaria , broncoespasmo , tos, estridor.Anafilaxia puede ocurrir si los pacientes con anticuerpos son re-expuestos a hirudina


BIVALIRUDINA

Grupo Amino terminal (D-Phe-Pro-Arg-Pro) - se une al sitio activo de la trombina, Carboxi-terminal - interactúa con exositio 1 de la trombina.

BIVALIRUDINA- Forma un complejo estequiométrico con la trombina

01:01. - Una vez unido, Trombina rompe el enlace Pro-Arg en

el amino terminal de la bivalirudina = recuperación de la actividad de la trombina.

- Vida media de 25 min después de la inyección IV, - 20% se excreta por vía renal. - Biodisponibilidad del 100%.

BIVALIRUDINAINDICACIONES- Alternativa a la heparina en pacientes sometidos a

intervenciones percutáneas para la angina inestable o sin elevación del segmento ST o elevación del ST infarto de miocardi

- Pacientes con HIT que requieren de intervenciones coronarias percutáneas

DOSIS - Bolo 0,75 mg /kg, seguido de infusión de 1,75 mg/kg/h para la

duración del procedimiento. - Insuficiencia renal moderada a severa??

No es inmunogénico.

Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention

- Estudio aleatorizado, doble ciego , multicéntrico- 218 candidatos a ICP electiva en cinco centros- Bivalirudina 110 - Heparina no fraccionada 108- Eficacia:

- Comparación del tiempo de coagulación activado (TCA )- Tasa de éxito del procedimiento (estenosis residual < 20 %

24 horas después de PCI)- Tasa de supervivencia libre de eventos cardiacos adversos a

los 30 días después de la ICP entre la dos grupos - Seguridad:

Tasa de hemorragia mayor / menor .

Chin Med J 2013;126 (16)

Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention

- Tasas de éxito de la intervención 100,0 % y 98,2 %- Tasas de supervivencia a los 30 días después de la ICP

100,0 % y el 98,2 % ( P> 0,05 )- Sangrado leve: 0,9 % y 6,9 % a las 24 horas y 1,9 % y

8,8 % a los 30 días ( P < 0,05 ).Bivalirudina es un anticoagulante eficaz y seguro durante los procedimientos de ICP electiva; La eficacia no es inferior a la heparina, pero la seguridad es superior a la heparina

Chin Med J 2013;126 (16)


• Heparina no fraccionada (HNF)• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)• Fondaparinux• Hirudinas recombinantes (desirudina,

lepirudina)• Bivalirudina (Hirudinas)

• Argatrobán

ARGATROBAN

ARGATROBAN

- Péptido sintético derivado de la L-arginina.

- Tiene 4 carbonos asimétricos, uno tiene una configuración R (estereoisómero Tipo I) y una configuración S (estereoisómero Tipo II).

- Mezcla de estereoisómeros R y S en una relación de aproximadamente 65:35.

Unión no covalente con el sitio activo de la trombina – forma un complejo reversible. Inhibidor directo de la trombina + Inhibición de la agregación plaquetaria y la generación de tromboxano

ARGATROBAN - PK

- Vida media plasmática de 45 min. - Distribución:

Líquido extracelular: 174 ml/kg 54 % unido a las proteínas séricas (albúmina y la glicoproteína α1)

- Metabolismo: - En el hígado por hidroxilación y aromatización del anillo 3 –

metiltretrahidroxicloroquina- La formación de cada uno de los 4 metabolitos es catalizada

por las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450 CYP3A4 / 5 .

- M1 - 3 a 5 veces más débiles que los efectos anticoagulantes argatroban

ARGATROBAN - PK

- Aclaramiento: 5,1 ml/kg/min

- Excreción: Principalmente en las heces,presumiblemente a través de la secreción biliarOrina

- 2- 3 horas post infusión niveles pretratamiento.

ARGATROBAN - PK

• Usos:– Tratamiento y la prevención de trombosis asociada a HIT

asociada– Anticoagulación durante las intervenciones

coronarias percutáneas cuando la heparina está contraindicada debido a una historia reciente de HIT.

• Dosis – Infusión IV continua - dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / min y

la dosis se ajusta para mantener la relación de TTPa en el rango de 1,5 a 2,5.

GRACIAS

Pp anticoagulantes parenterales

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