15.9.2015 1 LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE Poznámky ke cvičením z Farmakologie II MUDr. Alena Máchalová, Ph.D. PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Mgr. Gabriela Dovrtělová Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU. Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení. Látky ovlivňující srážení krve Antikoagulancia Fibrinolytika Antiagregancia Látky zlepšující deformabilitu Ery Antifibrinolytika Hemostatika Krevní produkty - +
15
Embed
Poruchy srazlivosti studenti [režim kompatibility] · 15.9.2015 1 LÉKY POUŽÍVANÉ P ŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE Poznámky ke cvi čením z Farmakologie II MUDr. Alena Máchalová,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičenípředmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU.Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu prozáznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje aprohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.
Látky ovliv ňující srážení krve
Antikoagulancia
Fibrinolytika
Antiagregancia
Látky zlepšující deformabilitu Ery
Antifibrinolytika
Hemostatika
Krevní produkty
- +
15.9.2015
2
Antikoagulancia
• látky zabraňující hemokoagulaci• neúčinné vůči chronickým trombům
chlopní, fibrilaci síní a akutním infarktu myokardu
Přímá- heparin a jeho deriváty
Nepřímá- perorální antikoagulancia
Přímá antikoagulanciaHEPARIN
• parenterálně podávané antikoagulans (iv, sc nebo topicky), používá se také in vitro k potažení stěn zkumavek, na dialýze apod.
• produkován žírnými bkami a basofily a vyplavován z nich hlavně v játrech (hepar), plicích a střevě
• komerčně se získává z hovězích plic nebo vepřových střev
15.9.2015
3
Přímá antikoagulanciaHEPARIN a jeho antikoagula ční deriváty
MECHANISMUS ÚČINKU HEPARINU
• antikoagulační aktivita heparinu je závislá na přítomnosti antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje aktivitu trombinu a některých dalších koagulačních faktorů (např. faktoru Xa)
• heparin asi 1000x zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III. (obnažuje aktivní místo pro rychlou reakci s proteázami)
• in vitro prodloužení aPTT – norma 25-39s, → kontrola terapie (chceme mít 1-2x delší)
• množství se udává v jednotkách aktivity místo objemu (pro představu – bolus 5000j, infuze 500 -1000j/kg/den)
MU: více proti faktoru Xa než heparin (časná fáze srážení), ale stále závislý na AT
• dvojnásobný poločas (200 min) než nefrakciovaný heparin, mnohem vyšší biologická dostupnost
• neovlivňují APTT, ale monitoring není tak nutný, protože se chovají dle kinetiky 1. řádu, eliminace játry, sledujeme trombocyty
15.9.2015
5
Přímá antikoagulancia Středněmolekulární heparin
sulodexid (Vessel due)
• glykosaminoglykan, směs středněmolekulárního heparinu (80 %) + dermatan • mírný fibrinolytický účinek• aktivita anti Xa• lipolytický účinek – kontrola dávkování• reparační účinky na endotel
Přímá antikoagulanciaHeparinoidy (danaparoid)
• polysírové estery sacharidů např. heparansulfát, dermatansulfán, nebo směs - danaparoid• ze střevní sliznice živočichů• nejčastěji se používají lokálně na kůži (kde mají i mírný protizánětlivý účinek) – tromboflebitidy, bércový vřed, distorze, hematomy• dají se použít jako substituce za heparin při rozvoji HIT
hirudin• polypeptid obsažený ve slinách pijavice lékařské• reaguje s trombinem přímo bez účasti antitrombinu• využití u HIT, metabolizace ledvinamilepirudin, desirudin, bivalirudin
ximelagatran (pro-drug) → melagatran, dabigatran (Pradaxa)• vyvinuté pro perorální antikoagulační léčbu bez nutnosti monitoringu, ximelagatran stažen pro hepatopatie
argatroban – u HIT nebo jeho rizika, metabolizace játry
15.9.2015
6
Přímá antikoagulanciaInhibitory Xa
xabany• přímé inhibitory Xa (ob ě cesty aktivace)• některé pro orální podání• žádný efekt na desti čky nebo trombin• není nutný monitoring• KI – onemocn ění jater
rivaroxaban (Xarelto)apixaban (Eliquis)betrixaban
Nepřímá antikoagulancia
Nepřímá antikoagulancia
• liposolubilní deriváty 4-hydroxykumarinu • strukturou podobné vitaminu K (naftochinonu)• MU: - kompetitivní antagonisti vitamínu K
- vit K je nutný pro karboxylaci n ěkterých prekurzor ů koagula čních faktor ů (protrombin - II, VII, IX, X, protein C a S)- indukce tvorby strukturáln ě nekompletních srážecích faktor ů
• účinné pouze in vivo• postupný nástup ú činku
15.9.2015
7
• výrazná vazba na plazm. bílkoviny (až 99%)• metabolizace v játrech p řes CYP450• kontrola terapie pomocí INR – Quick time (f II, V, V II, X)• u zdravých lidí INR 0,8 – 1.2, • u warfarinizovaného pacienta se snažíme docílit INR 2 -3
• NU: - krvácení (7%) – předávkování, mutace CYP, f IX- zřídka nekróza tenkého st řeva nebo k ůže – defekt proteinu C- teratogenita
• Dávkování se m ůže u různých pacient ů výrazn ě lišit • dle některých studií 0,5 – 50 mg/den!!!
• genetické vlivy• aktivita CYP 2C9 (je potřeby snížit dávku až o 40 %) – v kavkazské populaci 10 – 20 % lidí
• mutace C1 subjednotky enzymu epoxid-reduktázy (přímo ovlivňovaná warfarinem) – opět potřeba snížit dávku- v kavkazské populaci až 14 – 37 % lidí
• často je potřeba terapii upravovat dle diety, souběžných onemocnění apod., existují pomocné tabulky
Nepřímá antikoagulancia
15.9.2015
8
warfarin – četné interakce, p řevážně ↑ riziko krvácení (ale i indukce biotransforma čních proces ů – třezalka te čkovaná, fenobarbital, rifampicin)
- alkohol !!!, alopurinol, anabolické steroidy, některá ATB a chemoterapeutika, disulfiram, hormony štítné žlázy
- léky užívané v kardiologii – ASA, heparin, chinidin, amiodaron…
Nepřímá antikoagulancia
Fibrinolytika (trombolytika)
Fibrinolytika (trombolytika) jsou aktivátory plazminogenu (PA).
Ideální trombolytikum by m ělo být podáváno i.v. a mělo by p ůsobit selektivní trombolýzu na krevní sraženin ě bez aktivace plazminogenu na plazmin v plazm ě.
FibrinolytikaI. generace
II. generace
II. generace
Nejsou selektivní →systémová aktivace plazminu.
• streptokinasa
• urokinasa
Vážou se na fibrin a působí selektivní fibrinolýzu na sraženin ě bez systémového ovlivn ění.
• t-PA
• anistreplasa
• saruplasa
I. generace
15.9.2015
9
Fibrinolytika (trombolytika)
Klinické využití:Závažná plicní embolizace
Trombóza hlubokých žil
Arteriální okluze
Terapie infarktu myokardu
Fibrinolytika (trombolytika)
Nežádoucí ú činky:Krvácení
KontraindikaceAbsolutní kontraindikace
Aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního
• aprotinin – inhibitor proteáz – u krvácení při poruchách fibrinolýzy (předávkování fibrinolytiky), kardiochirurgie, pankreatitida, 2008 stažen z trhu
Antiagrega ční (protidesti čkové) látky
• inhibují agregaci destiček, mohou být podávány pro specifickou profylaxi arteriální trombózy a mají své místo především v sekundární prevenci infarktu myokardu
• antiagregační terapie po infarktu musí být zahájena co nejdříve (ideálně do 1 hodiny)
• tyto látky se používají obvykle současně s heparinem k udržení potřebné perfúze a omezení velikosti infarktu
3. inhibice tvorby fibrinogenových m ůstků mezi trombocyty
• inhibice receptoru pro ADP v membrán ě trombocytu -ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor
• inhibice receptoru pro fibrinogen v membrán ě trombocytu (IIb/IIIa) – tirofiban, lamifiban, monokl onální protilátky – abciximab
15.9.2015
12
Antiagrega ční (protidesti čkové) látky
Indikace:
• ischemické cerebrovaskulární onemocn ění
• ICHS
• onemocn ění periferních tepen
• omezení trombogenních vlastností um ělých materiál ů
Antiagregancia kys. acetylsalicylová
• v organismu se deacetyluje a ireverzibiln ě inhibuje COX
• v trombocytech COX → TXA2 (agregace) • v endotelu → PGI2 (antiagregace a vasodilatace)
=> chceme blokovat jen TXA2
• trombocyty narozdíl od endotelu nejsou schopny syntézy COX = selektivní inhibice COX trombocyt ů (životnost 7-10dní)
• na dávce závislý ú činek (malé dávky postihují pouze trombocyty protože ASA je rychle z krve odstra ňována degradací v játrech, vysoké dávky blokují i endoteliální PGI2)
Antiagregancia kys. acetylsalicylová
• nízké dávky AcSal až 50 % snížení vzniku IM a náhlé smrti u pacient ů s anginou pectoris
• AIM - v rámci první pomoci podat ihned 500mg ASA
15.9.2015
13
Antiagregancia kys. acetylsalicylová
• Indikace: • AIM, nestabilní AP• Prevence AIM u rizikových osob (i v
kombinaci s warfarinem)• Ischemická CMP• Po PTCA, by-passech
• Těhotné ženy s preeklampsií, trombofilní, s antifosfolipidovými protilátkami, abrupcí placenty, habituální potraty – zlepšení mikrocirkulace
Antiagregancia kys. acetylsalicylová
• D: 50 – 100 mg/den
• Problémy:• NU – celkem asi 20 % pacient ů
• rezistence k ASA 10-20 % pacient ů
• není laboratorní test na ov ěření efektivity, řídíme se klinikou)
• antidotum neexistuje, lze podávat hemostyptika, antifibrinolytika nebo trombocytární koncentrát
Antiagrega ční (protidesti čkové) látky -NSAIDs
• Také NSAIDs mají antiagrega ční vlastnosti, ale inhibují COX reverzibiln ě
sulfinpyrazon• kompetetivní inhibitor COX• inhibuje adhezi trombocyt ů a vyplavovací reakci• prodlužuje životnost desti ček v ob ěhu
Další použitelné NSAIDsindobufen• účinek na trombocyty cca 12h a odeznívá do 24h
3. abciximab – fragment monoklonální protilátky proti IIb/IIIa receptoru, pro vysoce rizikové pacienty, imunogenní
15.9.2015
15
Antagonisté IIb/IIIa Rc
V klinické praxi jsou v současné době tři i.v. látky –abciximab (ReoPro), tirofiban (Aggrastat) a eptifibatid (Integrilin)
Jejich nevýhodou je vysoká cena
V našich podmínkách považujeme IIb/IIIa blokátory za indikované u všech nemocných při:
- perkutánní koronární intervenci s angiograficky patrným trombem ve věnčité tepně
- vysoce rizikových nemocných (s pozitivním troponinem, diabetiků)
- při výkonech na degenerativně změněných aortokoronárních bypassech
Hemostatika
Používají se pro zmírn ění nebo zastavení krvácení p ři poran ěních nebo po chirurgickém zákroku nebo p ři onemocn ěních, která se projevují nadm ěrným krvácením.
etamsylát (Dicynon):antihemoragický a angioprotektivní účinekneovlivňuje koag. faktory ani fibrinolýzustimuluje trombopoezuzvyšuje produkci PGI2vasokonstrikce není tak výrazná
deriváty vasopresinu: terlipresin, ornipresin, lypresinvýrazná vasokonstrikce, pokles průtoku ve splanchnické oblasti (pokles portálního tlaku)
pozn. desmopresin se používá při diabetes insipidus (delší t1/2 než než vasopresin) a nykturii u dětí i dospělých