Populasi farmakokinetik Artemether

Populasi farmakokinetik Artemether

dan dihydroartemisinin pada wanita hamil

dengan Plasmodium falciparum tanpa komplikasi

malaria di Uganda

Joel Tarning1, 2 *, Frank Kloprogge1, 2, Patrice Piola3, 4, Mehul Dhorda4, 5, Sulaiman

Muwanga4, Eleanor Turyakira4, 6,

Nitra Nuengchamnong2, François Nosten1, 2,7, Nicholas PJ Day1, 2, Nicholas J White1, 2,

Philippe J Guerin1, 3

dan Niklas Lindegardh1, 2

Abstrak

Latar Belakang: Malaria dalam kehamilan meningkatkan risiko anemia ibu, aborsi dan

berat lahir rendah.

Sekitar 85,3 juta kehamilan terjadi setiap tahun di daerah dengan transmisi Plasmodium

falciparum.

Kehamilan telah dilaporkan untuk mengubah sifat farmakokinetik dari banyak obat anti

malaria. Mengurangi narkoba eksposur meningkatkan risiko kegagalan pengobatan. Tujuan

dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi penduduk farmakokinetik sifat artemether dan

dihydroartemisinin metabolit aktif pada wanita hamil dengan P. falciparum malaria tidak

rumit di Uganda.

Metode: Dua puluh satu wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi P. pada

trimester kedua dan ketiga kehamilan menerima oral kombinasi tetap 80 mg artemeter dan

480 mg lumefantrine dua kali sehari selama tiga hari. Konsentrasi plasma artemeter dan

dihydroartemisinin setelah pemberian dosis terakhir yang dihitung menggunakan

kromatografi cair digabungkan ke massa tandem-spektroskopi. Sebuah populasi obat-

metabolit simultan.

Model farmakokinetik untuk artemether dan dihydroartemisinin telah dikembangkan dengan

mempertimbangkan berbagai disposisi, penyerapan, kesalahan dan model kovariat.

Pendekatan terpisah pemodelan dan non-compartmental

Analisis (NCA) juga dilakukan untuk memungkinkan perbandingan dengan nilai-nilai sastra

dan strategi pemodelan yang berbeda.

Hasil: Perlakuan ditahan dengan baik dan tidak ada kasus malaria berulang. Sebuah

penyerapan fleksibel

Model dengan penyerapan orde nol dan transit-kompartemen berurutan diikuti oleh simultan

satu-kompartemen disposisi model untuk artemether baik dan dihydroartemisinin

memberikan paling cocok untuk data.

Artemeter dan paparan dihydroartemisinin lebih rendah dibandingkan yang dilaporkan dalam

populasi yang tidak hamil. Sebuah sekitar empat kali lipat volume yang jelas lebih tinggi dari

distribusi untuk dihydroartemisinin diperoleh oleh non-compartmental analisis dan

pemodelan terpisah dibandingkan dengan yang dari pemodelan simultan obat dan metabolit.

Ini menyoroti perangkap potensial ketika menganalisis data obat / metabolit dengan

pendekatan tradisional.

Kesimpulan: Populasi farmakokinetik sifat artemether dan dihydroartemisinin, pada wanita

hamil dengan malaria falciparum tanpa komplikasi P. di Uganda, yang digambarkan

memuaskan oleh simultan obat-metabolit model tanpa kovariat. Konsentrasi artemeter dan

metabolitnya dihydroartemisinin relatif rendah pada kehamilan dibandingkan dengan data

literatur. Namun, ini harus ditafsirkan dengan hati-hati dianggap literatur terbatas. Penelitian

lebih lanjut dalam seri yang lebih besar sangat dibutuhkan untuk ini rentan kelompok.

Kata kunci: Non-linear campuran efek pemodelan, Farmakokinetik, Artemether,

Dihydroartemisinin, Kehamilan,

Latar belakang

Malaria merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas dikehamilan [1]. Sebuah 85,3

juta diperkirakan kehamilanterjadi pada tahun 2007 di daerah dengan Plasmodium falciparum

transmisi [2]. Kerentanan terhadap malaria meningkat selama kehamilan akibat imunologi

dan perubahan hormonal [3,4]. P. falciparum malaria di kehamilan dikaitkan dengan anemia

meningkat dan risiko lebih tinggi malaria berat dan kematian dibandingkan dengan non-hamil

populasi orang dewasa [5]. Terparasit eritrosit terakumulasi dalam plasenta [3,6,7]. Malaria

mengurangi berat lahir melalui hambatan pertumbuhan dalam kandungan dan kelahiran

prematur [8].

Kehamilan telah dilaporkan untuk mengubah farmakokinetik Sifat dari banyak obat anti

malaria. Rendah obat paparan pada wanita hamil sebelumnya telah dilaporkan untuk

artemether / dihydroartemisinin [9] artesunat, / dihydroartemisinin [10], dihydroartemisinin

[11],lumefantrine [12], atovakuon [13], proguanil [13], sulphadoxine[14] dan pirimetamin

[15]. Ini dapat meningkatkan risiko kegagalan pengobatan, terutama ketika respon imun

terhadap malaria yang ditekan selama kehamilan. Sebaliknya beberapa studi menunjukkan

mirip (e g, pirimetamin, amodiaquine dan desethylamodiaquine) atau lebih tinggi (misalnya,

pirimetamin, sulphadoxine dan mefloquine) anti-malaria obat paparan pada wanita hamil

dibandingkan dengan populasi pasien non-hamil dewasa [14-20]. Berbeda analitis metodologi

farmakokinetik, seperti non-compartmental analisis (NCA), yang terpisah farmakokinetik dan

simultan populasi analisis, telah digunakan yang semakin merumitkan penafsiran.

Perbandingan estimasi parameter diperoleh dengan metodologi yang berbeda harus dilakukan

dengan hati-hati. Berbasis artemisinin terapi kombinasi (ACT) adalah direkomendasikan

sebagai pengobatan lini pertama oleh World Health Organization (WHO) untuk P. falciparum

tanpa komplikasi malaria [1]. Kombinasi lisan tetap artemether dan lumefantrine merupakan

salah satu yang paling banyak digunakan Bertindak dan memberikan tingkat kesembuhan

yang tinggi (> 95%) dan tolerabilitas yang baik pada anak-anak dan orang dewasa dengan P.

falciparum tanpa komplikasi malaria [21-23]. Namun, tidak dapat diterima rendah tingkat

kesembuhan dilaporkan untuk ibu hamil (n = 124) di perbatasan utara-barat Thailand (PCR-

dikoreksi angka kesembuhan dari 82,0% (95% CI. 74,8-89,3) saat melahirkan atau hari 42

jika kemudian) dengan kombinasi tetap standar menjelaskan oleh konsentrasi obat yang

rendah pada akhir kehamilan [12,24].

Di sisi lain, keberhasilan tinggi (PCR-dikoreksi obat

tingkat 98,2% (95% CI. 93,5-99,7) saat melahirkan atau hari 42 jika

kemudian) dilaporkan pada wanita hamil di Uganda

(N = 152) ketika diobati dengan rejimen standar artemether

dan lumefantrine [25]. Transmisi, dan karena itu

kekebalan, jauh lebih tinggi daripada di di Uganda

Thailand, namun perbedaan farmakokinetik juga dapat berkontribusi

dengan temuan ini.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi

Populasi farmakokinetik sifat artemether

dan metabolitnya dihydroartemisinin pada ibu hamil

wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi di P.

Uganda.

Metode

Studi desain

Penelitian farmakokinetik telah bersarang ke dalam keberhasilan yang lebih besar

studi yang dilakukan di National Referral Mbarara

Rumah Sakit (MNRH) antenatal klinik (ANC) di Uganda.

Rincian klinis penuh yang dilaporkan di tempat lain [25]. Etis

persetujuan diperoleh dari Mbarara Universitas Fakultas

Kedokteran Penelitian dan Komite Etika, yang

Mbarara Universitas Kelembagaan Komite Etika, yang

Uganda Dewan Nasional untuk Sains dan Teknologi

(Etika komite) dan Perlindungan de des Personnes

de St Germain en Laye, lle de France XI. Sidang ini

terdaftar di ClinicalTrials.gov (NCT00495508). Itu

pasien direkrut dari bulan Maret sampai September 2008.

Kriteria inklusi adalah P. falciparum dicampur-atau monoinfeksi

(Dideteksi dengan mikroskop), tinggal di

Mbarara kota (radius 15 km dari MNRH) dan

diperkirakan berusia kehamilan (EGA) minimal 13 minggu.

Kriteria eksklusi adalah P. falciparum parasitemia atas

250.000 parasit / uL anemia, berat (Hb <7 g / dL), tanda-tanda

atau gejala malaria berat yang memerlukan perawatan orang tua,

dikenal alergi terhadap turunan artemisinin, lumefantrine

atau kina, partisipasi sebelumnya dalam kemanjuran

studi atau ketidakmampuan untuk mematuhi ditentukan tindak lanjut

jadwal. Pasien yang terdaftar jika mereka memenuhi semua

kriteria inklusi, tidak ada kriteria eksklusi, dan jika

informed consent tertulis diperoleh. Yang disajikan

Populasi analisis farmakokinetik dilakukan

menggunakan artemeter padat / dihydroartemisinin sampel.

Dosis rejimen dan sampel darah

Empat tablet dari oral kombinasi tetap artemether

dan lumefantrine (CoartemW Novartis Pharma AG, Basel,

Swiss; tablet masing-masing berisi 20 mg artemeter dan

120 mg lumefantrine) diberikan dua kali sehari untuk

tiga hari (0, 8, 24, 36, 48 dan 60 jam) dengan 200 mL

susu teh di setiap dosis untuk mengoptimalkan lisan bio-ketersediaan

dari lumefantrine [26]. Dosis penggantian penuh diberikan jika

Dosis itu muntah dalam waktu 30 menit dan pengganti setengah

Dosis diberikan jika dosis itu muntah antara

30 menit dan satu jam. Pasien ditarik dari

penelitian dan diobati dengan pengobatan penyelamatan jika penggantian

dosis muntah-muntah dalam waktu 30 menit. Vena

sampel darah (2 mL) diambil dari kanula ke dalam

heparinized tabung pada 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2,

2,5, 3, 4, 6, 8, dan 10 jam setelah dosis terakhir.

Obat analisis

Sampel darah disentrifugasi pada 1.400 g selama 5 menit dan

plasma disimpan pada -70 ° C sampai analisis. Plasma sampel

yang dikirimkan pada es kering untuk Farmakologi Klinik Moru

Laboratorium, Bangkok, Thailand untuk obat

kuantifikasi. Kuantifikasi artemether dan dihydroartemisinin

dilakukan oleh diterbitkan sebelumnya

Metode [27]. Artemeter dan dihydroartemisinin dan

isotop stabil mereka berlabel standar internal yang

diekstraksi dari plasma menggunakan ekstraksi fase padat

(HLB u-elusi SPE 96 piring-yah, Waters, USA) dipisahkan

dan diukur dengan kromatografi cair (Agilent

1.200 sistem, Agilent Technologies, USA) digabungkan dengan

positif elektro semprot tandem spektroskopi massa (API

5000 triple quadrupole, Terapan Bios batang / MDS SCIEX,

USA). Untuk memastikan presisi dan akurasi selama kuantifikasi,

triplicates sampel kontrol kualitas di tiga

konsentrasi, 3.46 ng / ml, 36,0 ng / ml dan 375 ng / ml

untuk kedua artemeter dan dihydroartemisinin dianalisis

dengan setiap batch. Keakuratan keseluruhan (i e, relatif

standar deviasi) adalah kurang dari 5,4%. Batas deteksi

(LOD) ditetapkan menjadi 0,5 ng / mL dan batas bawah

kuantifikasi (LLOQ) ditetapkan untuk 1,43 ng / mL untuk kedua

senyawa. Laboratorium Moru adalah peserta dalam

QC / QA terprogram didukung oleh Seluruh Dunia

Resistensi antimalaria Jaringan (WWARN).

Compartmental analisis

Artemeter dan dosis dihydroartemisinin dan konsentrasi plasma

dikonversi menjadi unit molar dan dimodelkan

sebagai logaritma natural dari konsentrasi plasma molar.

Pemodelan dan simulasi dilakukan pada Windows

XP sistem operasi (Microsoft Corporation,

Seattle, WA, USA) dengan g95 Fortran compiler (Gratis

Software Foundation, Boston, MA, USA) menggunakan NONMEM

v.7.1 (ICON Pembangunan Solutions, Ellicott City,

MD, USA). ADVAN5, TRANS1 dan urutan pertama kondisional

estimasi metode dengan interaksi yang digunakan selama

Model bangunan [28]. Pasca-pengolahan dan otomasi adalah

dilakukan dengan menggunakan Pearl-Berbicara-NONMEM (PSN) v 3.2.12

[29,30], Sensus v 1.2b2 [31], Xpose v 4 [32] dan R v

2.10.1 (Yayasan R untuk Komputasi Statistik).

Nilai fungsi tujuan (OFV) dihitung sebagai

dikurangi dua kali kemungkinan log dari data, fisiologis

masuk akal dan kebaikan-of-fit diagnostik digunakan untuk

mengevaluasi model bersaing selama model bangunan

proses. Penurunan OFV sebesar 3,84 atau lebih dianggap

perbaikan (p = 0,05) signifikan setelah

pengenalan satu parameter baru (satu derajat

kebebasan).

Farmakokinetik sifat artemether dan dihydroartemisinin

dimodelkan baik secara terpisah dan bersamaan

menggunakan model disposisi satu kompartemen

dengan orde pertama penyerapan dan eliminasi untuk artemether baik

dan dihydroartemisinin. Lengkap konversi

artemeter ke dihydroartemisinin diasumsikan untuk semua

pendekatan pemodelan [33,34]. Populasi farmakokinetik

model yang menggunakan parameter urutan pertama-

penyerapan tingkat konstan (ka), eliminasi artemeter

clearance (CLARM / F), volume artemeter jelas

distribusi (varm / F), dihydroartemisinin eliminasi

clearance (CLDHA / F), dan jelas dihydroartemisinin

volume distribusi (VDHA / F). Antar-individu variabilitas

(IIV) dilaksanakan secara eksponensial untuk semua

parameter.

The basis populasi simultan farmakokinetik

Model ini dioptimalkan lebih lanjut dalam rangka untuk menggambarkan secara akurat

yang farmakokinetik sifat artemether dan

dihydroartemisinin. Pelaksanaan bioavailabilitas relatif

diselidiki diikuti oleh penambahan satu

dan dua kompartemen perifer distribusi untuk kedua

artemeter dan dihydroartemisinin. Enterohepatic resirkulasi

dari artemether dievaluasi dengan menerapkan model

event kali (MPAST) ke laju konstan dari perifer

kompartemen ke kompartemen pusat. Ini dihasilkan

terus menerus mengalir dari pusat ke kompartemen

kompartemen bilier hipotetis dan tergantung waktu

arus balik ke kompartemen usus meniru enterohepatic tersebut

sirkulasi. Sebuah semi-mekanistik hati model struktur

dijelaskan oleh Gordi dkk juga diterapkan pada data

dalam rangka untuk menggambarkan parsial pra-sistemik konversi

artemeter ke dihydroartemisinin [35].

Model penyerapan Beberapa dievaluasi dalam kombinasi

dengan struktur tubuh yang paling tepat, pertama-

order, paralel orde pertama, orde nol, paralel pertama dan

penyerapan rangka orde nol dan nol diikuti oleh firstorder

penyerapan dengan dan tanpa lag-waktu. Alternatif

cara untuk menggambarkan parsial pra-sistemik konversi

dari artemether ke dihydroartemisinin juga dianggap

oleh rasio perkiraan penyerapan urutan pertama ganda

dari artemether dan dihydroartemisinin. Transitcompartment A

penyerapan model dengan individual

Perkiraan jumlah kompartemen transit yang diadili

dan dibandingkan dengan kompartemen transit kurang fleksibel

penyerapan model mana jumlah transitcompartments

(1-10) dievaluasi dan diperbaiki untuk

populasi. Sebuah semi-mekanistik transit-kompartemen

Model penyerapan juga dievaluasi menggabungkan zeroorder

pembubaran obat sebelum penyerapan obat

melalui sejumlah tetap kompartemen transit. Korelasi

matriks lebih dari 50% antara variabilitas

komponen dianggap sebagai kontribusi yang signifikan.

Aditif, kesalahan proporsional dan mencegat-lereng

model dievaluasi untuk menjelaskan variabilitas acak residual

dari artemether dan dihydroartemisinin. Terpisah

dan gabungan kesalahan model untuk artemether dan dihydroartemisinin

dievaluasi.

Berbeda metodologi untuk menghindari bias dalam estimasi parameter

disebabkan oleh beberapa sampel berada di bawah batas

kuantifikasi (BLOQ) dievaluasi [36-38]. BLOQ Data

yang diperhitungkan oleh konsentrasi tetap di LLOQ / 2 atau

dimodelkan sebagai data disensor menggunakan metode M3 [36-38] di

kombinasi dengan estimasi Laplacian.

Semua kovariat (Tabel 1) disaring dengan menambahkan

mereka secara individu pada masing-masing farmakokinetik

parameter dalam model dengan menggunakan linear dan eksponensial

hubungan. Signifikan kovariat (p <0,05,

ΔOFV> 3,84) yang dianggap fisiologis

masuk akal dievaluasi melalui penambahan maju dan

mundur pemilihan eliminasi kovariat (SCM,

[29,39]). Sebuah p-value sebesar 0,05 digunakan dalam langkah maju

dan p-nilai 0,01 (ΔOFV> 6.63) dianggap

signifikan untuk mempertahankan kovariat dalam model selama

penghapusan mundur. Berat badan juga dievaluasi

sebagai fungsi alometrik pada semua izin dan volume

parameter. Sebuah model dengan usia diperkirakan

kehamilan sebagai kovariat pada CLARM, varm, CLDHA,

VDHA, dan MTT dalam hubungan linier dievaluasi

untuk pendekatan model penuh-kovariat.

Eta dan penyusutan epsilon dihitung untuk menilai

keandalan estimasi parameter individu dan kebaikan-

of-fit diagnostik [40]. Sebuah bootstrap non-parametrik

dari 1.000 dataset dilakukan untuk menghitung

non-parametrik keyakinan interval. The prediktif

kekuatan model diuji dengan visual dan numerik

prediktif cek, menggunakan 2.000 simulasi masing-masing

plasma seri konsentrasi individu [41]. 95%

keyakinan interval dari 5th simulasi, 50 dan 95

persentil yang dilapis dengan persentil, 5 50 dan ke-95

dari data yang diamati.

Non-compartmental analisis

Individu konsentrasi-time data dianalisis dengan

NCA menggunakan WinNonlin v 5.3 (Pharsight Corporation,

California, USA). Lengkap dalam konversi vivo artemether

ke dihydroartemisinin diasumsikan [42]. itu

dosis dihydroartemisinin dihitung dengan menggunakan relatif

Perbedaan berat molekul artemether dan

dihydroartemisinin [dosedihydroartemisinin = doseartemether ×

(MWdihydroartemisinin: 284,3 g / mol) / (MWartemether: 298,4 g /

mol)]. Jumlah paparan hingga konsentrasi yang diukur terakhir

(AUC0-TERAKHIR) dihitung dengan menggunakan trapezoidal linier

metode untuk konsentrasi naik dan

logaritmik trapesium metode untuk turun konsentrasi.

Ekstrapolasi dari konsentrasi diamati terakhir

dilakukan dengan menggunakan CLAST / λZ untuk masing-masing individu.

Sebuah regresi log-linear digunakan untuk memperkirakan terminal

eliminasi paruh menggunakan konsentrasi diamati pada

fase terminal eliminasi. Konsentrasi

(Cmax) dan waktu untuk Cmax (tmax) diambil secara langsung

dari data yang diamati. Standar prosedur WinNonlin

digunakan untuk menghitung nilai-nilai individu untuk jelas

volume distribusi (VZ / F) dan penghapusan lisan

clearance (CL / F).

Parameter farmakokinetik memperkirakan dari NCA

dan pemodelan terpisah dibandingkan dengan yang dihasilkan

oleh strategi pemodelan simultan. Kecil tapi sistematik

perbedaan dalam perkiraan parameter individu mungkin

menghasilkan perbedaan yang signifikan antara metodologi,

bila menggunakan tes berpasangan, namun akan tidak ada relevansi klinis.

Seorang mahasiswa t-test karena itu digunakan untuk membandingkan

logaritmis mengubah parameter estimasi antara

dua metodologi. ANOVA dengan analisis regresi adalah

dilakukan untuk membandingkan parameter logaritmis berubah

perkiraan antara lebih dari dua metodologi.

Hasil

Informasi demografis

Dua puluh satu (21) ibu hamil di kedua mereka dan

trimester ketiga dari Uganda yang terdaftar dalam penelitian

(Tabel 1). Perlakuan ditahan dengan baik dan tidak ada kasus

muntah-muntah atau infeksi malaria berulang dicatat.

Farmakokinetik analisis

Compartmental analisis artemether dan

dihydroartemisinin

Sebuah penyerapan orde nol diikuti dengan kompartemen angkutan

penyerapan menggambarkan artemeter dan dihydroartemisinin

lebih baik dari semua model lainnya penyerapan penyerapan

(ΔOFV> -71). Obat diberikan hancur dalam

usus, sehingga pasokan obat terus menerus, dijelaskan oleh

orde nol diikuti dengan proses penyerapan transit narkoba

ke dalam sirkulasi sistemik. Enam angkutan kompartemen

sudah cukup untuk menggambarkan data. Lain penyerapan

model tidak lebih baik dan / atau parameter diandalkan diproduksi

perkiraan (RSE> 50%). Pelaksanaan

pra-sistemik artemeter eliminasi jalur dalam model

(ΔOFV = -12.5) hanya mungkin dalam kombinasi dengan

dua-kompartemen disposisi dari artemether dan M3

metode, tapi ini mengakibatkan artemeter realistis

eliminasi paruh 48,8 h [46,7-53,1] sehingga model ini

struktur tidak dianggap sebagai superior.

Sebuah satu-kompartemen simultan obat-metabolit

Model terbaik menggambarkan farmakokinetik disposisi

dari artemether dan dihydroartemisinin. Goodness-of-fit

diagnosa dari model akhir menunjukkan memadai

deskripsi data yang diamati (Gambar 1). Underprediction The

artemether rendah dan dihydroartemisinin

konsentrasi merupakan konsekuensi langsung dari proporsi yang tinggi

data di bawah LLOQ. Kebaikan-of-fit

diagnostik dalam penelitian ini (Gambar 1) menyatakan bahwa

dua-kompartemen disposisi model untuk dihydroartemisinin

mungkin penjelasan yang lebih baik dari data tetapi

penambahan kompartemen perifer untuk dihydroartemisinin

tidak meningkatkan model fit (ΔOFV = 0,003). Lain

Penelitian pada anak-anak (satu sampai 10 tahun) dengan

rumit P. malaria falciparum di Tanzania adalah yang terbaik

dijelaskan oleh simultan artemeter-dihydroartemisinin

Model yang terdiri dari dua-dan satu-disposisi kompartemen

untuk artemether dan dihydroartemisinin, masing-masing

[33]. Penambahan kompartemen perifer untuk artemether

meningkatkan model fit (ΔOFV = -14,8) tapi bisa

tidak dipertahankan karena kombinasi presisi miskin

(RSE> 30%) dalam parameter tambahan dan misspecification

dari data tersensor. Pelaksanaan metode M3 dipecahkan

yang misspecification data disensor tapi parameter miskin

presisi (RSE> 30%) tetap. Pendirian interindividual

variabilitas dalam bioavailabilitas relatif signifikan

meningkatkan model fit (ΔOFV = -133) karena variabel

penyerapan artemether.

Sebuah aditif gabungan model kesalahan untuk kedua obat

dan metabolit sudah cukup untuk menggambarkan acak

sisa variabilitas dalam data. Hal ini tidak terduga

sejak artemether dan dihydroartemisinin sampel plasma

diperoleh dari sampel darah yang sama dan konsentrasi

yang dihitung dengan menggunakan bioanalytical simultan

Metode.

Dalam model akhir, konstanta tingkat penyerapan adalah

diatur menjadi identik dengan laju konstan antara angkutan

kompartemen karena presisi miskin penyerapan

laju konstan (RSE> 50%). IIV untuk distribusi

volume artemether dan dihydroartemisinin adalah

tetap nol karena presisi miskin (RSE> 50%). Penggabungan

dari bioavailabilitas relatif secara teoritis seharusnya

decorrelate parameter farmakokinetik (yaitu, izin

dan volume parameter) dalam pasien. Seperti yang diharapkan,

variabilitas komponen antara parameter itu

tidak berkorelasi (<50% korelasi) dalam model akhir.

The relatif singkat paruh artemether dan dihydroartemisinin

dapat menyebabkan bias dalam estimasi parameter karena

sebagian besar pengukuran konsentrasi

bawah LLOQ (yaitu 14,9% dan 47,6% dari artemether dan

13,7% dan 33,3% dari sampel yang dihydroartemisinin

bawah LLOQ secara total dan pada 10 jam setelah dosis, masing-masing).

Coding Data BLOQ sebagai data hilang dilakukan

baik tanpa kecenderungan BLOQ over-atau di bawah-memperkirakan

Data (Gambar 2). Pendirian metode M3 atau imputing

Data BLOQ dengan LLOQ / 2 hanya menyebabkan minor

perbaikan di diagnosa visual. M3 dan

LLOQ / 2 pendekatan yang mengakibatkan dalam kondisi yang jauh lebih tinggi

nomor dibandingkan dengan metode konvensional coding

BLOQ data sebagai data yang hilang, yang berarti bahwa

Model kurang kuat. Data BLOQ karena itu kode

sebagai data yang hilang dalam model akhir.

Tidak ada kovariat yang signifikan secara statistik dalam hal ini

penelitian. Artemeter ini terutama dimetabolisme oleh

sitokrom 3A4 [43] dan dihydroartemisinin oleh UGT

1A9 dan UGT 2B7 [44]. Baik hati dan usus

CYP 3A4 kegiatan telah dilaporkan diinduksi

selama kehamilan dibandingkan dengan pasca-partum wanita

[45,46]. Antara trimester kedua dan ketiga kehamilan

ada perbedaan dalam kegiatan 3A4 CYP telah

diamati [45]. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa tidak ada efek kovariat

usia diperkirakan usia kehamilan dapat ditemukan di

artemeter penghapusan izin dalam penelitian ini. DHA adalah

dieliminasi melalui glucuronidation dan bukti yang terbatas menunjukkan

lebih tinggi UGT 1A9 dan UGT2B7 kegiatan di

waktu penyerahan dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil

[47,48]. Namun, tidak ada efek kovariat usia diperkirakan

kehamilan ditemukan di eliminasi dihydroartemisinin

izin baik. Hal ini mungkin menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan

di UGT 1A9 dan UGT2B7 kegiatan antara

trimester kedua dan ketiga. Karena tidak ada yang tidak hamil

kelompok kontrol, kehamilan tidak dapat dievaluasi sebagai kategoris

kovariat dalam penelitian ini. Pendekatan kovariat penuh

diaplikasikan untuk memungkinkan inspeksi visual dari perkiraan

usia kehamilan berpengaruh pada CLARM / F, varm / F, CLDHA / F,

VDHA / F dan MTT (Gambar 3). Efek kovariat didistribusikan

dengan kepastian 95% antara -7.0% dan 5,5%

perubahan estimasi parameter per diperkirakan berusia gestasi

dalam beberapa minggu, membenarkan adanya signifikan

kovariat efek dari usia kehamilan diperkirakan dalam

mempelajari populasi.

Pemeriksaan prediksi numerik dari model akhir

dihitung 1,11% (95% CI 0,74-11,11%.) dan 2,96%

(95% CI, 0,74-11,85%) dari konsentrasi artemeter diamati

bawah dan di atas interval prediksi 90%,

masing. Untuk dihydroartemisinin 0% dan 0,37%

(95% CI 0,37-12,45%.) Dari pengamatan dihitung

bawah dan di atas interval prediksi 90%, masing-masing.

Ini mengindikasikan adanya prediksi over-variabilitas

dari kedua obat dan metabolit. Ini adalah

hasil masalah dengan pas penyerapan menentu

fase dan populasi penelitian yang relatif kecil (Gambar 2).

Tidak ada kasus muntah yang dilaporkan juga tidak ada

lainnya kemungkinan penjelasan untuk penyerapan diamati

karakteristik seperti terapi bersamaan. Serupa menentu

profil penyerapan telah dilaporkan sebelumnya

pada sukarelawan sehat [49] dan yang sejenis atas prediksi

dilaporkan pada anak dengan malaria tanpa komplikasi

di Tanzania [33].

The central kecenderungan konsentrasi-waktu profil

diperkirakan secara memadai dan parameter populasi

perkiraan yang kuat namun menunjukkan besar antar-individu

variabilitas seperti yang ditunjukkan oleh pemeriksaan prediktif (Tabel 2

dan Gambar 2). Semua perkiraan penyusutan berada di bawah 20%

menunjukkan keandalan parameter individu

perkiraan.

Dampak metodologi analisis

Karena tidak adanya kelompok kontrol non-hamil

Hasil harus dibandingkan dengan literatur. Mayoritas

yang farmakokinetik evaluasi artemether dan dihydroartemisinin

telah dilakukan dengan menggunakan NCA

[9,10,42]. Prosedur standar menganalisis metabolit

adalah untuk menyesuaikan dosis masukan untuk metabolit oleh

relatif perbedaan berat molekul antara orang tua

obat dan metabolit. Metabolit ini kemudian

diasumsikan diserap dari usus ke sistemik

sirkulasi. Ini tidak akurat karena obat di sebagian

kasus diserap sebagai obat induk dan kemudian dikonversi ke

metabolit in vivo. Asumsi yang sama dibuat ketika

menganalisis data menggunakan farmakokinetik terpisah

narkoba dan model metabolit. Pendekatan ini mungkin mengakibatkan

non-fisiologis perkiraan parameter untuk

metabolit ketika menganalisis data baik dengan NCA atau

terpisah modeling. Sebuah simultan farmakokinetik

obat-metabolit Model sehingga akan menghasilkan lebih akurat

dan estimasi parameter fisiologis masuk akal

untuk kedua obat dan metabolit.

Data yang diamati dievaluasi menggunakan NCA dan

orde pertama penyerapan model yang diikuti oleh onecompartment terpisah

disposisi model untuk artemether dan

dihydroartemisinin. Parameter estimasi dari teknik tersebut

pendekatan dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dengan menggunakan

a artemeter-dihydroartemisinin simultan satu-kompartemen

disposisi model dengan orde pertama penyerapan

untuk menilai dampak farmakokinetik yang berbeda

analisis metodologi. Semua metodologi diuji dijelaskan

data cukup baik (Tabel 3). perbedaan signifikan

volume jelas distribusi dan tingkat penyerapan

konstan yang nyata ketika membandingkan NCA / terpisah

pemodelan untuk pemodelan simultan (Tabel 3). artemeter The

penyerapan laju konstan adalah sekitar dua

kali lebih tinggi menggunakan pemodelan simultan dibandingkan dengan

terpisah modeling. Volume jelas artemeter dari

distribusi diperoleh dengan pemodelan terpisah adalah sekitar

25% dan 50% lebih rendah dibandingkan dengan perkiraan

diperoleh dengan NCA dan pemodelan simultan, masing-masing.

Efek pada metabolit bahkan lebih besar dengan

kira-kira empat kali volume yang lebih rendah jelas diperkirakan

distribusi untuk dihydroartemisinin menggunakan simultan

pemodelan dibandingkan dengan dua metodologi lainnya.

Hal ini menunjukkan dengan jelas bahwa volume perkiraan distribusi

dipengaruhi oleh model penyerapan sebenarnya untuk dihydroartemisinin.

Oleh karena itu, pendekatan pemodelan yang berbeda akan mengarah

perbedaan dalam karakterisasi dari kedua penyerapan

dan fase distribusi untuk obat dan metabolit.

Meskipun pendekatan menyebabkan perbedaan yang signifikan dalam

estimasi parameter farmakokinetik, ini mungkin memiliki sedikit

klinis relevansi. Jumlah paparan dari kedua artemeter dan

dihydroartemisinin tidak berbeda nyata untuk berbeda

pendekatan. Sebuah tren paparan dihydroartemisinin rendah

setelah pemodelan terpisah dan simultan dibandingkan

untuk setelah NCA diamati. Fenomena ini disebabkan

kesulitan dengan pas fase penyerapan menentu.

Perbandingan literatur

Data yang dikumpulkan dalam penelitian ini tidak memungkinkan penyelidikan

auto-induksi karena pasien sampel hanya setelah

dosis terakhir. Namun, kenaikan 57% di eliminasi

clearance artemether dengan dosis masing-masing (auto-induksi)

telah diusulkan dalam publikasi sebelumnya [33] dan

eksposur artemeter lebih rendah ditemukan setelah beberapa

dosis [50-53]. Clearance eliminasi dalam penelitian ini

adalah 4,9 kali lipat lebih tinggi dibanding pada sukarelawan sehat Pakistan

ketika sampel setelah pemberian dosis tunggal

(15,1 L / jam / kg vs 3,11 L / h / kg). Ini bisa menjadi hasil

auto-induksi. Namun, efek dari sampling yang berbeda

skema, kehamilan, perbedaan etnis dan / atau penyakit

juga harus dipertimbangkan [42].

Cmax, AUC, tmax, T1 / 2 dan hasil CL diperoleh

NCA dan obat populasi simultan farmakokinetik

pemodelan metabolit dibandingkan dengan literatur NCA

Hasil pada Tabel 4 dan 5. Penghapusan paruh artemether

(1,96 h) yang lebih lama dibandingkan dengan eliminasi

paruh dihydroartemisinin (1,39 h), yang menunjukkan pembentukan

Tingkat terbatas penghapusan dihydroartemisinin.

Oleh karena itu, penghapusan paruh dihydroartemisinin

diperoleh dengan pemodelan kompartemen tidak mencerminkan nya

fisiologis nilai sebagai akibat dari flip-flop kinetika. Akibatnya,

NCA paruh eliminasi untuk dihydroartemisinin

dianggap sebagai nilai sebenarnya.

Perkiraan artemeter dan paparan dihydroartemisinin

pada populasi wanita Afrika hamil mirip dengan

yang dilaporkan pada pasien Thailand hamil [9]. Kedua

hadir studi dan studi sebelumnya diterbitkan di Thailand

wanita hamil [9] menunjukkan eksposur artemeter lebih rendah

tetapi dalam kisaran yang sama dibandingkan dengan satu orang dewasa tidak hamil Thailand

populasi pasien [52]. Sebaliknya, eksposur

yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan orang dewasa lain, Thailand,

non-hamil populasi pasien [54]. Dihydroartemisinin

eksposur pada ibu hamil baik Afrika dan Thailand adalah

lebih rendah dibandingkan dengan pasien dua Thailand dewasa tidak hamil

populasi [52,54]. Ini mungkin menyarankan artemeter lebih rendah

dan dihydroartemisinin paparan dalam hamil

populasi dibandingkan dengan populasi pasien yang tidak hamil.

Namun, perbandingan ini didasarkan pada dua

tersedia referensi populasi dengan etnis yang berbeda

[52,54]. Oleh karena itu, penelitian dalam seri yang lebih besar dengan tidak hamil

kelompok kontrol sangat dibutuhkan untuk lebih menilai

farmakokinetik artemether dan dihydroartemisinin

pada wanita hamil.

Kesimpulan

Dalam kesimpulan, populasi farmakokinetik properti

dari artemether dan dihydroartemisinin metabolitnya

baik dijelaskan oleh simultan obat-metabolit

model dalam 21 wanita hamil dengan P. falciparum tanpa komplikasi

malaria di Uganda. Jumlah paparan artemether

dan dihydroartemisinin agak lebih rendah di

para wanita hamil dibandingkan dengan pasien sastra dewasa

populasi. Namun, hasil ini harus

diinterpretasikan dengan hati-hati karena etnis mungkin memiliki

berdampak pada sifat farmakokinetik ini

obat. Penelitian lebih lanjut dalam seri yang lebih besar dengan kedua hamil

dan non-hamil pasien sangat dibutuhkan untuk belajar

farmakokinetik dalam kelompok rentan.

Bersaing kepentingan

The Wellcome Trust adalah amal penelitian Inggris yang berbasis medis dan

independen dari semua perusahaan obat. Ini tidak memiliki hubungan keuangan dengan

produsen baik tes diagnostik atau obat yang digunakan dalam penelitian ini.

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Penulis 'kontribusi

FN, MD, PG, SM, PP dan ET merencanakan dan melaksanakan studi klinis. NN, NL

melakukan analisis obat dan FK, JT melakukan farmakokinetik

analisis. FK, JT menyusun naskah. Semua penulis naskah terakhir

kritis untuk konten intelektual penting dan menyetujui versi final.

Ucapan Terima Kasih

Kami dengan tulus berterima kasih kepada wanita untuk kerjasama mereka dalam

menyelesaikan hal ini

penelitian. Kami berterima kasih kepada staf rajin dari Rumah Sakit Rujukan Nasional

Mbarara

(MNRH), Mbarara, Uganda. Penelitian ini merupakan inisiatif "Bantuan untuk kemiskinan

penyakit terkait di negara-negara berkembang "dan co-dibiayai oleh Médecins

Sans Frontières dan Komisi Eropa. Penelitian ini merupakan bagian dari

Wellcome Trust-Mahidol University-Oxford Kedokteran Tropis Penelitian

Terprogram, dan kolaborasi PKPDia, baik didukung oleh

Wellcome Trust of Great Britain. Alat tes narkotika didukung oleh

Malaria dalam Kehamilan (MIP) konsorsium, yang didanai melalui hibah

dari Bill dan Melinda Gates Foundation untuk Sekolah Liverpool

Kedokteran Tropis.

Penulis rincian

1Centre untuk Tropical Medicine, Nuffield Departemen Kedokteran Klinis,

Universitas Oxford, Oxford, Inggris. 2Mahidol-Oxford Tropical Medicine Penelitian

Unit, Fakultas Kedokteran Tropis, Universitas Mahidol, Bangkok, Thailand.

3Epicentre, Paris, Perancis. 4Epicentre, Mbarara, Uganda. 5Center untuk Vaksin

Pembangunan, Universitas Maryland School of Medicine, Baltimore, MD,

USA. 6Mbarara, Universitas Sains & Teknologi, Mbarara, Uganda.

7Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot, Thailand.

Referensi

1. Organisasi Kesehatan Dunia: Dunia Laporan malaria. 2011.

2. Dellicour S, Tatem AJ, Guerra CA, Salju RW, ter Kuile FO: Mengukur

jumlah kehamilan yang berisiko malaria pada tahun 2007: sebuah studi demografi.

PLoS Med 2010, 7: e1000221.

3. Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RF, Taylor DW: Malaria dalam kehamilan:

patogenesis dan imunitas. Lancet Infect Dis 2007, 7:105-117.

4. Douglas NM, NM Anstey, Angus BJ, Nosten F, Harga RN: Artemisinin

Kombinasi terapi untuk malaria vivax. Lancet Infect Dis 2010, 10:405-416.

5. Organisasi Kesehatan Dunia: Pedoman untuk pengobatan malaria. 2010.

Tarning et al. Malaria Journal 2012, 11:293 Halaman 10 dari 12

http://www.malariajournal.com/content/11/1/293

6. El Tahir KE, Al-Kharji AM, Ageel AM: Pengaruh diethylcarbamazine dan

mefloquine pada sintesis PGI2 oleh aorta tikus dada dan miometrium

jaringan. Gen Pharmacol 1991, 22:837-846.

7. Looareesuwan S, Putih NJ, Warrell DA, melupakan aku, UG Dubach, Ranalder UB,

Schwartz DE: Studi bioavailabilitas mefloquine dan kinetika menggunakan

Teknik isotop stabil: perbandingan pasien Thailand dengan falciparum

malaria dan relawan Kaukasia sehat. Br J Clin Pharmacol 1987,

24:37-42.

8. Vyas N, Avery BA, MA Avery, Wyandt CM: Carrier-dimediasi pemisahan

artemisinin ke Plasmodium falciparum yang terinfeksi eritrosit. Antimicrob

Agen Chemother 2002, 46:105-109.

9. McGready R, Stepniewska K, N Lindegardh, Ashley EA, La Y, Singhasivanon

P, Putih NJ, Nosten F: The farmakokinetik dan artemether

lumefantrine pada wanita hamil dengan falciparum tanpa komplikasi

malaria. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:1021-1031.

10. McGready R, Stepniewska K, Ward SA, Cho T, G Gilveray, Looareesuwan S,

NJ putih, Nosten F: Farmakokinetik dari dihydroartemisinin mengikuti

lisan artesunat pengobatan ibu hamil dengan akut

rumit falciparum malaria. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:367-371.

11. Tarning J, Rijken MJ, McGready R, Phyo AP, Hanpithakpong W, Hari NP,

NJ putih, Nosten F, Lindegardh N: Populasi farmakokinetik

dihydroartemisinin dan piperaquine di hamil dan tidak hamil

wanita dengan malaria tanpa komplikasi. Antimicrob Agen Chemother 2012,

56:1997-2007.

12. Tarning J, McGready R, N Lindegardh, Ashley EA, Pimanpanarak M,

Kamanikom B, Annerberg A, NP Day, Stepniewska K, Singhasivanon P, Putih

NJ, Nosten F: Populasi farmakokinetik lumefantrine pada ibu hamil

wanita yang diobati dengan artemeter-lumefantrine untuk uncomplicated

Plasmodium falciparum malaria. Antimicrob Agen Chemother 2009,

53:3837-3846.

13. McGready R, Stepniewska K, Edstein MD, Cho T, G Gilveray, Looareesuwan S,

NJ putih, Nosten F: The farmakokinetik dan atovakuon proguanil

pada ibu hamil dengan malaria falciparum akut. Eur J Clin Pharmacol

2003, 59:545-552.

14. Nyunt MM, Adam I, Kayentao K, J van Dijk, Thuma P, K Mauff, F kecil,

Cassam Y, Guirou E, B Traore, Doumbo O, Sullivan D, P Smith, Barnes KI:

Farmakokinetik sulfadoksin dan pirimetamin di intermiten

pencegahan pengobatan malaria dalam kehamilan. Clin Pharmacol Ther 2010,

87:226-234.

15. Karunajeewa HA, Salman S, Mueller I, Baiwog F, Gomorrai S, Hukum I, Page-

Tajam M, S Rogerson, Siba P, Ilett KF, Davis TM: sifat farmakokinetik

sulfadoksin-pirimetamin pada wanita hamil. Antimicrob Agen

Chemother 2009, 53:4368-4376.

16. Hijau MD, van Eijk AM, van Ter Kuile FO, Ayisi JG, Parise ME, Kager PA,

Nahlen BL, Steketee R, Nettey H: Farmakokinetik dari sulfadoxinepyrimethamine

pada ibu hamil yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi di

Kenya barat. J Infect Dis2007, 196:1403-1408.

17. Na Bangchang K, Davis TM, Looareesuwan S, Putih NJ, Bunnag D,

Karbwang J: Mefloquine farmakokinetik pada wanita hamil dengan

akut falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg1994, 88:321-323.

18. van Luin M, Van der Ende ME, Richter C, Visser M, Faraj D, Van der Ven A,

Gelinck L, F Kroon, Wit FW, Van Schaik RH, Kuks PF, Burger DM: Lower

atovaquone / proguanil konsentrasi pada pasien yang memakai efavirenz,

lopinavir / ritonavir atau atazanavir / ritonavir. AIDS 2010, 24:1223-1226.

19. Rijken MJ, McGready R, Phyo AP, Lindegardh N, Tarning J, Laochan N, Than

HH, Mu O, Win AK, Singhasivanon P, et al: Farmakokinetik

dihydroartemisinin dan piperaquine di hamil dan tidak hamil

wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi. Antimicrob Agen

Chemother 2011, 55:5505-5506.

20. Tarning J, Chotsiri P, Jullien V, Rijken MJ, Bergstrand M, Cammas M,

McGready R, Singhasivanon P, Day NPJ, Putih NJ, et al: Populasi

farmakokinetik dan farmakodinamik pemodelan dan amodiaquine

desethylamodiaquine pada wanita dengan malaria vivax Plasmodium selama

dan setelah kehamilan. Antimicrob Agen Chemother 2012, Dalam pers.

21. Sagara I, Rulisa S, W Mbacham, Adam I, Sissoko K, H Maiga, Traore OB, Dara

N, Dicko YT, Dicko A, Djimdé A, Jansen FH, Doumbo OK: Efektifitas dan

keamanan dosis tetap artesunat-sulphamethoxypyrazine-pirimetamin

dibandingkan dengan artemeter-lumefantrine untuk pengobatan

falciparum tanpa komplikasi malaria di Afrika: a multisenter acak

persidangan. Malar J 2009, 8:63.

22. Abdulla S, Sagara I, Borrmann S, D'Alessandro U, Gonzalez R, M Hamel,

Ogutu B, Mårtensson A, Lyimo J, H Maiga, Sasi P, Nahum A, Bassat Q, Juma

E, L Otieno, Björkman A, Beck HP, Andriano K, Sepupu M, G Lefevre, Ubben

D, Premji Z: Efektifitas dan keamanan artemeter-lumefantrine dispersible

tablet dibandingkan dengan tablet komersial hancur pada bayi Afrika dan

anak-anak dengan malaria tanpa komplikasi: acak, satu-buta,

multisenter sidang. Lancet 2008, 372:1819-1827.

23. Hatz C, Soto J, Nothdurft HD, Zoller T, T Weitzel, Loutan L, Bricaire F, F Gay,

Burchard GD, Andriano K, G Lefevre, De Palacios PI, Genton B: Pengobatan

akut malaria falciparum tanpa komplikasi dengan artemeter-lumefantrine

pada populasi nonimmune: keselamatan, kemanjuran, dan farmakokinetik

penelitian. Am J Trop Med HYG 2008, 78:241-247.

24. McGready R, Tan SO, Ashley EA, Pimanpanarak M, Viladpai-Nguen J,

Phaiphun L, Wustefeld K, M Barends, Laochan N, Keereecharoen L,

Lindegardh N, P Singhasivanon, Putih NJ, Nosten F: Sebuah acak

dikontrol percobaan artemeter-lumefantrine dibandingkan artesunat untuk

plasmodium falciparum tanpa komplikasi pengobatan pada kehamilan. PLoS

Med 2008, 5: e253.

25. Piola P, Nabasumba C, E Turyakira, Dhorda M, N Lindegardh, Nyehangane D,

Snounou G, Ashley EA, McGready R, Nosten F, Guerin PJ: Efektifitas dan

keamanan artemeter-lumefantrine dibandingkan dengan kina pada ibu hamil

wanita dengan tidak rumit malaria Plasmodium falciparum: an openlabel,

acak, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2010, 10:762-769.

26. Ashley EA, Stepniewska K, N Lindegardh, Annerberg A, A Kham, Brockman

A, Singhasivanon P, Putih NJ, Nosten F: Berapa banyak lemak yang diperlukan untuk

mengoptimalkan bioavailabilitas lumefantrine lisan? Trop Med Int Kesehatan 2007,

12:195-200.

27. Hanpithakpong H, Kamanikom B, Singhasivanon P, NJ Putih, Hari NPJ,

Lindegardh N: Sebuah massa kromatografi cair-spektrometri tandem

metode untuk penentuan artemeter dan metabolitnya

dihydroartemisinin dalam plasma manusia. Bioanalysis 2009, 1:37-46.

28. Beal SL, Boeckman AJ, Sheiner LB: Guides NONMEM pengguna. Universitas

California di San Francisco: NONMEM Project Group; 1992.

29. Lindbom L, Pihlgren P, Jonsson EN: PSN-Toolkit-koleksi komputer

intensif metode statistik untuk non-linear pemodelan efek campuran menggunakan

NONMEM. Metode Comput Program Biomed 2005, 79:241-257.

30. Lindbom L, ejekan J, Jonsson EN: Perl-bepergian?-NONMEM (PSN)-a Perl

modul untuk pemrograman NONMEM terkait. Comput Metode Program

Biomed 2004, 75:85-94.

31. Wilkins JJ: NONMEMory: alat manajemen untuk menjalankan NONMEM. Comput

Metode Program Biomed 2005, 78:259-267.

32. Jonsson EN, Karlsson MO: Xpose-populasi S-PLUS berbasis

farmakokinetik / farmakodinamik model bangunan bantuan untuk NONMEM.

Metode Comput Program Biomed 1999, 58:51-64.

33. Hietala SF, Mårtensson A, B Ngasala, Dahlstrom S, Lindegardh N, Annerberg

A, Premji Z, Farnert A, Gil P, A Bjorkman, Ashton M: Populasi

farmakokinetik dan farmakodinamik dari artemether dan

lumefantrine selama pengobatan kombinasi pada anak dengan

falciparum tanpa komplikasi malaria di Tanzania. Antimicrob Agen

Chemother 2010, 54:4780-4788.

34. Salman S, Page-Sharp M, S Griffin, Kose K, Siba PM, Ilett KF, Mueller I, Davis

TM: Populasi farmakokinetik artemether, lumefantrine, dan mereka

masing metabolit di Papua Guinea Baru dengan anak

rumit malaria. Antimicrob Agen Chemother 2011, 55:5306-5313.

35. Gordi T, Xie R, Huong NV, Huong DX, Karlsson MO, Ashton M: A

Model farmakokinetik semiphysiological untuk artemisinin yang sehat

subyek menggabungkan autoinduction metabolisme dan firstpass saturable

hati ekstraksi. Br J Clin Pharmacol 2005, 59:189-198.

36. Ahn JE, Karlsson MO, Dunne A, Ludden TM: Kemungkinan pendekatan berbasis

untuk menangani data di bawah batas kuantifikasi menggunakan NONMEM VI. J

Pharmacokinet Pharmacodyn 2008, 35:401-421.

37. Beal SL: Cara agar sesuai model PK dengan beberapa data di bawah kuantifikasi

membatasi. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001, 28:481-504.

38. Bergstrand M, Karlsson MO: Penanganan data di bawah batas

kuantifikasi dalam model efek campuran. AAPS J 2009, 11:371-380.

39. Jonsson EN, Karlsson MO: Otomatis model bangunan kovariat dalam

NONMEM. Pharm Res 1998, 15:1463-1468.

40. Savic RM, Karlsson MO: Pentingnya penyusutan empiris bayes

perkiraan untuk diagnostik: masalah dan solusi. AAPS J 2009,

11:558-569.

Tarning et al. Malaria Journal 2012, 11:293 Halaman 11 dari 12

http://www.malariajournal.com/content/11/1/293

41. Bergstrand M, Hooker AC, Wallin JE, Karlsson MO: Prediksi-dikoreksi

visual yang prediktif pemeriksaan untuk mendiagnosa nonlinear dicampur-efek model.

AAPS J 2011, 13:143-151.

42. Ali S, Najmi MH, Tarning J, Lindegardh N: Farmakokinetik dari artemether

dan dihydroartemisinin yang sehat relawan pria Pakistan diobati dengan

artemeter-lumefantrine. Malar J 2010, 9:275.

43. van Agtmael MA, Gupta V, van der Wösten TH, Rutten JP, van Boxtel CJ:

Jus Grapefruit meningkatkan bioavailabilitas artemether. Eur J Clin

Pharmacol 1999, 55:405-410.

44. Ilett KF, Ethell BT, Maggs JL, Davis TM, Batty KT, Burchell B, Binh TQ, le Thu

TA, Hung NC, Pirmohamed M, Taman BK, Edwards G: glucuronidation dari

dihydroartemisinin in vivo dan dengan mikrosom hati manusia dan

diungkapkan UDP-glucuronosyltransferases. Obat Metab dispos 2002,

30:1005-1012.

45. Tracy TS, Venkataramanan R, Glover DD, Caritis SN: perubahan temporal dalam

metabolisme obat (CYP1A2, CYP2D6 dan Kegiatan CYP3A) selama

kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2005, 192:633-639.

46. Pavek P, Ceckova M, Staud F: Variasi kinetika obat dalam kehamilan. Curr

Obat Metab 2009, 10:520-529.

47. Anderson GD: Menggunakan farmakokinetik untuk memprediksi dampak dari

kehamilan dan ibu-bayi transfer obat selama menyusui. Ahli

Pendapatnya Obat Metab Toxicol 2006, 2:947-960.

48. Anderson GD: Kehamilan-induced perubahan farmakokinetik: a

mekanistik pendekatan berbasis. Clin Pharmacokinet 2005, 44:989-1008.

49. van Agtmael MA, Van Der Graaf CA, Dien TK, Koopmans RP, van Boxtel CJ:

Kontribusi dari CYP2D6 enzim dan CYP2C19 dalam

demethylation dari artemether pada subyek sehat. Eur J Obat Metab

Pharmacokinet 1998, 23:429-436.

50. van Agtmael MA, Gupta V, van der Graaf CA, van Boxtel CJ: Pengaruh

jus jeruk pada penurunan tergantung waktu artemether plasma

tingkat pada subyek sehat. Clin Pharmacol Ther 1999, 66:408-414.

51. van Agtmael MA, Cheng-Qi S, Qing JX, Mull R, van Boxtel CJ: dosis Beberapa

farmakokinetik artemether pada pasien Cina dengan tidak rumit

falciparum malaria. Int J Antimicrob Agen 1999, 12:151-158.

52. Lefevre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S, Krudsood S, Silachamroon U,

Gathmann I, R Mull, Bakshi R: Sebuah uji klinis dan farmakokinetik dari enam

dosis artemeter-lumefantrine untuk multidrug-resistant Plasmodium

falciparum malaria di Thailand. Am J Trop Med HYG 2001, 64:247-256.

53. Lefevre G, Bindschedler M, Ezzet F, Schaeffer N, Meyer I, Thomsen MS:

Interaksi farmakokinetik sidang antara co-artemeter dan

mefloquine. Eur J Pharm Sci 2000, 10:141-151.

54. Karbwang J, Na-K Bangchang, Congpuong K, Thanavibul A, Wattanakoon Y,

Molunto P: Farmakokinetik dari artemether oral pada pasien dengan Thailand

rumit falciparum malaria. Fundam Clin Pharmacol 1998,

12:242-244.

doi: 10.1186/1475-2875-11-293

Mengutip artikel ini sebagai: Tarning et al:. Populasi farmakokinetik

Artemeter dan dihydroartemisinin pada wanita hamil dengan

Plasmodium falciparum malaria tidak rumit di Uganda. Malaria

Jurnal 2.012 11:293